本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一类新的依替米贝衍生物及其制备方法。
背景技术：
依替米贝是一种胆固醇吸收抑制剂/npc1l1抑制剂，可作为纯合子家族饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与hmg-coa还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(tc)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)、载脂蛋白；与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如ldl-c血浆分离置换法)，或在其他降脂治疗无效时用于降低hofh患者的tc和ldl-c水平；作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。
依替米贝亲脂性强，油水分配系数logp＝4.5,因此在水中的溶解度极低(23℃，0.012mg/ml)，这些因素影响了药物剂型的设计且现有剂型生物利用度较低(35-65％)。较差的溶解度与溶出度导致治疗效果下降，对药物的临床推广造成很大的障碍。因此，通过结构修饰提高依替米贝水溶性具有很高的研究价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于公开一类新的依替米贝衍生物，提高了依替米贝的水溶性，便于药物的临床推广。
为实现上述目的，本发明提供了一类新的依替米贝衍生物，其结构式如式i所示：
其中，r选自下表：
本发明还提供了一类新的依替米贝衍生物(式i结构化合物)的制备方法，该方法以(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮为起始物，醚化，tbdmscl保护后，与苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚偶联、环合、酸化、氢化，最后经重结晶得到目标产物。
进一步地，按照上述方法制得化合物a10，其结构式如下所示：
进一步地，制备所述化合物a10的第一步：将(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮溶于dmf，依次加入碳酸钾和n-羟乙基吗啉，加料完毕后室温搅拌2h，tlc判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体a10-1。
进一步地，制备所述化合物a10的第二步：将苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚溶于dmf，依次加入碳酸钾和氯苄，加料完毕后室温搅拌2h，tlc判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体a10-2。
进一步地，制备所述化合物a10的第三步：先将ticl4溶于二氯甲烷，0℃滴加ti(o-i-pr)4，保温反应30min，制得ticl4+ti(o-i-pr)4混合溶液；
中间体a10-1和中间体a10-2溶于二氯甲烷，-15℃依次滴加dipea和ticl4+ti(o-i-pr)4混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液建业浓缩，甲醇打浆，得白色固体，即中间体a10-3。
进一步地，制备所述化合物a10的第四步：将中间体a10-3溶于二氯甲烷，依次加入bsa和tbaf，室温搅拌2h，tlc判断反应结束用乙酸调节ph至7，减压浓缩，乙酸乙酯萃取后，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品，即中间体a10-4。
进一步地，制备所述化合物a10的第五步：将中间体a10-4溶于乙酸乙酯，加入10％pd/c，室温常压加氢反应过夜，tlc判断反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，残渣乙腈重结晶，得白色晶体，即化合物a10。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：提高了依替米贝的水溶性，更有利于药物的临床使用。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明提供了一类新的依替米贝衍生物，其结构式如式i所示：
其中，r选自下表：
本发明还提供了一类新的依替米贝衍生物(式i结构化合物)的制备方法，该方法以(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮为起始物，醚化，tbdmscl保护后，与苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚偶联、环合、酸化、氢化，最后经重结晶得到目标产物。
实施例一：
本实施例公开了一类按照上述方法制得的化合物a1，其结构式如下所示：
化合物a1的制备方法：
1.1)中间体a1-1的合成
式ez-1是(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的结构式。
(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(35.7g,0.1mol)溶于20mldmf，依次加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)和乙二醇(60g，1mol)，加料完毕后室温搅拌2h，tlc判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体36.3g。
1.2)中间体a1-2的合成
将中间体a1-1(41.7g，0.1mol)，咪唑(10.2g，0.15mol)溶于50mldmf，分批加入tbdmscl(18.1g，0.12mol)，加料完毕室温搅拌反应1h，乙酸乙酯稀释，冰水萃灭，分液，水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得油状物45.0g。
1.3)中间体a1-3的合成
式ez-2是4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚的结构式。
4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚(21.5g,0.1mol)溶于20mldmf，依次加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)和氯苄(12.6g，0.1mol)，加料完毕后室温搅拌2h，tlc判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体20.3g。
1.4)中间体a1-4的合成
ticl4+ti(o-i-pr)4混合溶液的制备：将ticl4(21.3g，0.112mol)溶于100ml二氯甲烷，0℃滴加ti(o-i-pr)4(10.6g，0037mol)，保温反应30min。中间体a1-2(53.4g，0.1mol)和中间体a1-3(61.4g，0.2mol)溶于250ml二氯甲烷，-15℃依次滴加dipea(25.8g，0.2mol)和ticl4+ti(o-i-pr)4混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸(30g，0.5mol)，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液100ml，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液建业浓缩，50ml甲醇打浆，的白色固体62.1g。
1.5)中间体a1-5的合成
将中间体a1-4(8.4g，10mmol)溶于80ml二氯甲烷，依次加入bsa(4.1g，20mmol)和tbaf(261mg，1mmol)，室温搅拌2h，tlc判断反应结束用乙酸调节ph至7，减压浓缩，乙酸乙酯萃取后，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品5.9g。
1.6)中间体a1-6的合成
将中间体a1-5(6.6g，10mmol)溶于10ml异丙醇，加入2n浓硫酸2ml，室温搅拌2h，反应液倒入80ml冰水，抽滤，滤饼烘干的白色固体4.9g。
1.7)化合物a1的合成
将中间体a1-6(5.43g，10mmol)溶于20ml乙酸乙酯，加入10％pd/c250mg，室温常压加氢反应过夜，tlc判断反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，残渣乙腈重结晶，得白色晶体4.1g。
实施例二
本实施例公开了一类按照上述方法制得的化合物a10，其结构式如下所示：
2.1)中间体a10-1的合成
式ez-1是(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的结构式。
(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(35.7g，0.1mol)溶于20mldmf，依次加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)和n-羟乙基吗啉(114g，1mol)，加料完毕后室温搅拌2h，tlc判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体37.5g。
2.2)中间体a10-2的合成
式ez-2是4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚的结构式。
4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚(21.5g，0.1mol)溶于20mldmf，依次加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)和氯苄(12.6g，0.1mol)，加料完毕后室温搅拌2h，tlc判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体20.3g。
2.3)中间体a10-3的合成
ticl4+ti(o-i-pr)4混合溶液的制备：将ticl4(21.3g，0.112mol)溶于100ml二氯甲烷，0℃滴加ti(o-i-pr)4(10.6g，0037mol)，保温反应30min。
中间体a10-1(47.1g，0.1mol)和中间体a10-2(61.4g，0.2mol)溶于250ml二氯甲烷，-15℃依次滴加dipea(25.8g，0.2mol)和ticl4+ti(o-i-pr)4混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸(30g，0.5mol)，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液100ml，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，50ml甲醇打浆，的白色固体60.2g。
2.4)中间体a10-4的合成
将中间体a10-3(7.7g，10mmol)溶于80ml二氯甲烷，依次加入bsa(4.1g，20mmol)和tbaf(261mg，1mmol)，室温搅拌2h，tlc判断反应结束用乙酸调节ph至7，减压浓缩，乙酸乙酯萃取后，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品5.3g。
2.5)化合物a10的合成
将中间体a10-4(4.99g，10mmol)溶于20ml乙酸乙酯，加入10％pd/c250mg，室温常压加氢反应过夜，tlc判断反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，残渣乙腈重结晶，得白色晶体3.89g。
依替米贝和依替米贝衍生物a1至a10的溶解度检测表如下所示：
由上表可知，按照本发明所述制备方法合成的依替米贝衍生物，其溶解度比依替米贝要高很多，其中以a7和a8的依替米贝衍生物的水溶性更好。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。