本发明涉及具有抗癌活性化合物的关键中间体的合成方法，具体地指一种天然产物γ-lycorane的合成方法。
背景技术：
γ-lycorane类属于lycorine生物碱。lycorine生物碱是一种在被子植物门单子页植物纲amarillidaceae中发现的生物碱，lycorine型生物碱已被证明具有抗病毒、抗肿瘤或抗肿瘤活性以及其他药理作用。morishima从lycorisradiataherb中首先分离出了这种生物碱。p.de.leo等人报道过该类生物碱可以抑制高等植物及酵母的生长，在lycorine生物碱处理过的植物中，其抗坏血酸酸/脱氢抗坏血酸比降低。γ-lycorane是一种典型的石蒜类生物碱，它的两个对映异构体都是由kotera小组在石蒜碱lycorine降解研究中得到的。γ-lycorane的化学结构如下：
不同于其他类型的石蒜生物碱，它并没有表现出显著的药理学活性，但由于其独特的五元环结构可以用于验证新的合成方法和策略，因而成为一个很受欢迎的目标化合物，引起了广泛的合成研究目前文献报道的合成该天然产物的化学方法主要有：①hideoiido等人于1978年发表在jacs上的题为anintramolecularcyclizationofenaminonesinvolvingbenzyneintermediatesandapplicationtothesynthesisofγ-lycoraneandrelatedcompounds的研究论文；②hirokiyoshizaki等人于1995年发表在j.org.chem上的题为palladium-mediatedasymmetricsynthesisofcis-3,6-disubstitutedcyclohexenes.ashorttotalsynthesisofopticallyactive(+)-γ-lycorane的研究论文；③shuanhugao等人2005年发表在j.org.chem上的题为ageneralandefficientstrategyfor7-aryloctahydroindoleandcis-3a-aryloctahydroindolealkaloids:totalsynthesesof(±)-lycoraneand(±)-crinane的研究论文；④wail.yu等人2018年发表在org.lett上的题short,gram-scalesynthesesofβ-andγ-lycoraneusingtwodistinctphotochemicalapproaches的研究论文；⑤ronanrocaboy等人2018年发表在org.lett上的题为afour-stepsynthesisof(±)-γ-lycoraneviapd0-catalyzeddoublec(sp2)-h/c(sp3)-harylation的研究论文。
纵观这些已知的合成路线，我们发现国内外许多科研工作者们利用了各种各样的的方法去合成目标分子，而仔细分析已有的全合成的路线设计和方法，具有合成步骤较长，要么合成策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大的缺点。所以，寻找一条通用的、高效的、低成本的的合成路线即成为了我们的迫切需求。
技术实现要素：
本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长，合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的天然产物γ-lycorane的合成方法。
本发明旨在提供一条全新的合成路线：以已知式1化合物为起始原料，通过johnson-claisen重排反应，i2催化的n杂环的构建反应，以及钯催化的偶联关环等反应来合成目标分子。整个路线的设计独特新颖，其反应过程反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，且路线中利用的是常规的化学试剂，原料廉价易得，可大大降低合成成本。
天然产物γ-lycorane的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以2-环己烯-1-醇为初始原料，利用式2化合物发生johnson-claisen重排反应，以二甲苯作为溶剂，150℃的条件下加热回流，得到高效控制的化合物3；
2)然后化合物3溶解于二氯甲烷中，之后dibal-h还原，得到醛化合物4；
3)醛化合物4在与胺化合物5发生醛胺缩合，硼氢化钠还原化反应，得到式化合物6。
4)式化合物6在碱性条件下，依据碘催化，进行n杂环的构建，最终合成化合物7。
5)化合物7以碳酸铯为碱源，在钯试剂的催化下偶联关环，完成对天然产物γ-lycorane的形式化合成。
反应式如下
本发明步骤1)中，以2-环己烯-1-醇为初始原料，利用利用式2化合物发生johnson-claisen重排反应的条件为：在常温氮气的保护下，将化合物1溶于二甲苯中，然后加入化合物2和邻硝基苯酚，溶液变成淡黄色，150℃的条件下加热回流7-9个小时，减压浓缩，经过分离提纯得到化合物3。
本发明步骤2)中，室温氮气保护的条件下，式3化合物溶于干燥的二氯甲烷中，转入-78℃，将二异丁基氢化铝溶液缓慢的加入反应体系中，反应0.5个小时，加入甲醇，酒石酸钾钠淬灭，室温下搅拌1-2个小时分层后，用二氯甲烷萃取后，减压浓缩，分离提纯可得化合物4。
本发明步骤3)中，式4化合物发生醛胺缩合还原反应的反应条件为：室温下，在氮气的保护下，化合物4溶于甲醇中，将化合物5缓慢加入反应体系中，在此温度下搅拌4个小时。再降温至0℃，加入硼氢化钠，在冰浴的条件下继续搅拌4个小时，然后加入2.5m氢氧化钠溶液碱化，将该混合体系升至室温，加入二氯甲烷萃取，减压浓缩，分离纯化可得化合物6。
本发明步骤4)中，式6进行i2催化的n杂环反应条件为：室温条件氮气保护下，先将无水碳酸钾溶于干燥二氯甲烷里，加入碘单质直至液体变成紫色，之后加入化合物6的二氯甲烷溶液，继续搅拌30分钟，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，减压浓缩，分离纯化即可得到式7化合物。
本发明步骤5)中，式7化合物的钯催化的偶联关环的反应条件为：在室温氮气的保护下，化合物7溶于1.4-二氧六环中，常温下超声除气，再加入四(三苯基膦)钯和碳酸铯，100℃加热回流，反应一个小时，即可得到式8化合物。
本发明的有益效果在于：
1、整个合成路线的设计独特新颖，实现理论得到γ-lycorane单一选择性合成，速率快，副反应相对少，产品收率高；
2、路线中利用的是常规的化学试剂，原料和试剂廉价易得，能够大幅降低生产成本；
3、合成路线设计简单合理，操作工艺简便，其反应过程反应条件温和，线性步骤少，适用于工业制备。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1、化合物3的合成：在常温氮气的保护下，将化合物1(1.50g，15.2842mmol，1.0eq)溶于二甲苯(100.22ml)，再加入原乙酸三乙酯(22.97ml，8.2eq)和邻硝基苯酚(0.106g，0.05eq)。在150℃下加热回流7-9h，待tlc检测反应完成后降温至室温后，体系用二氯甲烷dcm(1×30ml)洗涤，加入无水naso4干燥，过滤除去固体杂质，减压蒸馏后用柱层析分离提纯产物(乙酸乙酯：石油醚1:150)，最后洗脱液浓缩得黄色油状液体3(2.1493g)。收率：83.5％。
2、化合物4的合成：在室温氮气保护的条件下，化合物3(1.1139g，6.621mmol，1.0eq)溶于40ml干燥的二氯甲烷中，之后将该溶液降温至-78℃，待温度稳定后，之后逐滴加入二异丁基氢化铝dibal-h(6.6mmol，1.5eq)，滴加结束后，让反应体系继续在-78℃温度中反应30分钟，tlc监测反应完毕后加入10ml甲醇淬灭，再加入30ml饱和酒石酸钾钠溶液，将该混合体系升至室温，搅拌1-2个小时，当体系明显有分层现象时，用硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(3×15ml)萃取，合并所得有机相，然后用饱和nacl溶液洗涤一次，加入无水naso4干燥，过滤除去固体杂质，减压蒸馏后用柱层析分离提纯产物(乙酸乙酯：石油醚1:100)，最后洗脱液浓缩得化合物4(0.7017g)。收率：85％。
3、化合物6的合成：在室温氮气的保护下，化合物4(0.6477g，5.2156mmol，1eq)溶于5.2ml甲醇中，然后将化合物5(0.65ml，1eq)缓慢滴加到反应液中，在此温度下搅拌4个小时。再把该体系置于冰水浴中降温至0℃，加入硼氢化钠nabh4(0.6g，3eq)，在此温度下搅拌4个小时，然后加入2.6ml2.5m的氢氧化钠溶液，升温至室温，加入二氯甲烷(3×15ml)萃取，合并所有有机相，通过减压浓缩除去部分溶剂，合并有机相，加入无水mgso4干燥，过滤除去固体杂质，减压蒸馏后经过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)分离和提纯，得到化合物6(1.0125g)。收率：75％。
4、化合物7的合成：在氮气室温的条件下，将无水碳酸钾(2.25g，16.273mmol，5eq)溶于163ml的干燥二氯甲烷中，之后加入碘i2(0.83g，3.2546mmol，1eq)到反应体系内直至溶液变成紫色此过程要求避光。然后将化合物6(0.8441g，3.2546mmol，1eq)溶于65ml的干燥二氯甲烷中，然后缓慢滴加到含碘的反应液中，室温下搅拌30分钟，tlc监测反应完毕后，加入32ml饱和氯化铵溶液淬灭，向混合体系里加入二氯甲烷(3×15ml)萃取，合并所得有机相，加入无水naso4干燥，过滤除去固体杂质，减压蒸馏后用柱层析分离提纯产物(乙酸乙酯：石油醚1:50)，最后洗脱液浓缩得深黄色浓稠状液体7(1.0305g)收率：82％。
5、化合物8的合成：在室温氮气的保护的条件下，化合物7(0.15g，0.3893mmol，1eq)溶于0.8ml的1.4-二氧六环中，然后超声除气，之后加入四(三苯基膦)钯(0.04g，0.1eq)和碳酸铯(0.25g，2eq)，100℃加热回流，反应一个小时，tlc监测反应完毕后降到室温，用1n的盐酸溶液淬灭，向混合体系里加入二氯甲烷(3×15ml)萃取，合并所得有机相，加入无水mgso4干燥，过滤除去固体杂质，减压蒸馏后用柱层析分离提纯产物(乙酸乙酯：石油醚1:5)，最后洗脱液浓缩得到式8化合物(0.059g)，收率：50％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。