一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。

背景技术：

加兰他敏是一个明确的具有选择性、竞争性及可逆性的乙酰胆碱脂酶抑制剂。另外还可提高体内乙酰胆碱对烟碱能受体的作用，其机制可能在于对烟碱型胆碱能受体进行变构调节，以上作用机制增强了阿尔海默型老年痴呆患者胆碱能系统的活性，同时改善患者的认知功能。

加兰他敏作为抗阿尔茨海默氏症(ad)药物于2000年7月被欧盟批准后首次在英国、爱尔兰上市。氢溴酸加兰他敏片于2001年2月28日通过fda批准上市，商品名为razadyne，在美国主要用于治疗轻度或中度的阿尔茨海默氏病。在我国，加兰他敏口服常释剂型和注射剂已列入国家医保目录乙类。本品目前已在许多国家被推荐为治疗ad的首选药物，具有广泛的市场应用前景。

现有的制备方法：

1)us2006/0009640a1和us6369238b1先制备外消旋体加兰他敏，然后用d-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸((+)para-toluoyltartaricacidmonohydrate)进行手性转化，产率低，手性试剂成本高，不适合大规模生产。

2)organicprocessreserch&development，1999，3，425由(-)-那维定合成(-)-加兰他敏时，使用立体选择性还原剂l-selectride，l-selectride国内无生产厂家，需要进口，价格昂贵且不易得到。

3)阎家麒：cn1554658a和刘涛等：浙江大学学报，2006，40:520制备外消旋体加兰他敏，外消旋体加兰他敏并非是天然产物，无选择性胆碱酶抑制作用，而且合成得到的也并非是外消旋体加兰他敏一种产物，还有一种加兰他敏产物存在，二者分离极为困难。

4)cn200810020491中用6-溴异香醛和酪胺为起始原料，两者先缩合还原，然后甲酰化、氧化、环合制得那维定衍生物，经还原得到消旋那维定，消旋那维定用少量(-)-那维定进行手性诱导，生成(-)-

那维定，再用手性试剂(-)-n-甲基麻黄素还原不饱和酮，可以以较高的ee值获得光学活性的醇，从而很容易地得到(-)-加兰他敏。

现有的制备方法存在的问题在于：

1)us2006/0009640a1和us6369238b1提供的合成方法，产率低，手性试剂成本高，不适合大规模生产。

2)organicprocessreserch&development，1999，3，425由(-)-那维定合成(-)-加兰他敏时，使用立体选择性还原剂l-selectride，l-selectride国内无生产厂家，需要进口，价格昂贵且不易得到。

3)阎家麒：cn1554658a和刘涛等：浙江大学学报，2006，40:520制备外消旋体加兰他敏，分离极为困难。

4)cn200810020491中提供的合成方法，路线长，操作复杂，收率低。

本发明主要改进的地方在于：本发明提供一种氢溴酸加兰他敏的制备方法，合成路线短，操作简单，原料易得。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)以消旋体那维定为原料，加入拆分溶剂得到左旋那维定；

(2)将左旋那维定经三仲丁基硼氢化锂还原得加兰他敏游离碱，进一步与氢溴酸反应得氢溴酸加兰他敏。

其中，拆分溶剂为乙醇与三乙胺的混合液，乙醇和三乙胺的体积比为5-10：1；拆分溶剂的用量为消旋体那维定质量的5-10倍。

其中，拆分反应温度为30-50℃。

其中，三仲丁基硼氢化锂的用量，为左旋体那维定质量的0.5-1.0倍，反应温度为15-25℃。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

(1)左旋那维定：

在反应瓶中加入体积比为5-10：1的乙醇-三乙胺混合液，随后加入那维定，加热至回流，再加入左旋那维定，降温，搅拌得到悬浊液，将悬浊液浓缩，减压过滤，并用冰乙醇洗涤，干燥，得到左旋那维定；

(2)氢溴酸加兰他敏的合成：

在氩气保护下，向反应瓶内加入1m三仲丁基硼氢化锂-四氢呋喃，和无水四氢呋喃的混合溶液，分批加入左旋那维定，搅拌，滴加乙醇，抽滤，将所有得到的溶液合并，加入乙醇，开始滴加氢溴酸溶液，加入左旋氢溴酸加兰他敏晶种，抽滤，乙醇洗涤，抽干后，得到滤饼，将滤饼干燥得到氢溴酸加兰他敏。

进一步优选，本发明的制备方法，包括以下步骤：

(1)左旋那维定：

在反应瓶中加入体积比为9：1的乙醇-三乙胺混合液1200ml，随后加入100g那维定，加热至回流，然后体系降温至65-68℃，加入1g左旋那维定，降温至40℃，搅拌3小时，悬浊液在40℃左右浓缩至原体积的三分之一，浓缩液体系降温至5-10℃，减压过滤，并用0-5℃的冰乙醇洗涤，60℃减压干燥，得到左旋那维定80.3g；

(2)氢溴酸加兰他敏的合成：

在氩气保护下，向反应瓶内加入1m三仲丁基硼氢化锂-四氢呋喃345ml和75ml无水四氢呋喃的混合溶液，降温至-20℃，保持-15℃左右，分批加入80g左旋那维定，体系在-15℃下保温搅拌30min，然后体系升温至20℃，搅拌1小时得到琥珀色溶液，滴加29ml乙醇，控温30℃，保持30min，抽滤，滤饼用95ml四氢呋喃洗涤，将所有得到的溶液合并，加入95ml乙醇，降温到0℃，开始滴加氢溴酸溶液，控温在20℃以下，调节ph小于1，加入左旋氢溴酸加兰他敏晶种，0-5℃保温结晶1小时，抽滤，乙醇洗涤，抽干后，得到滤饼，将滤饼60℃干燥得到氢溴酸加兰他敏101.3g。

本发明相对于现有制备方法而言，具有哪些有益效果：

本发明克服现有工艺中存在的，成本高，原料不易得到，合成路线长收率低等缺陷，提供一种有效的制备氢溴酸加兰他敏的方法，本发明提供的方法原料易得，步骤短，反应条件温和。

附图说明

图1是氢溴酸加兰他敏的hnmr图谱

图2是氢溴酸加兰他敏的cnmr图谱

图3是氢溴酸加兰他敏的高分辨质谱图

具体实施方式

下面结合实施具体实例，进一步说明本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例中用到的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

实施例1化合物左旋那维定的制备

反应瓶中加入的乙醇-三乙胺混合液(9：1)，那维定，加热至回流，然后体系降温至65-68℃，加入1g左旋那维定，降温至40℃，搅拌3小时。悬浊液在40℃左右浓缩至原体积的三分之一，浓缩液体系降温至5-10℃，减压过滤，并用0-5℃的冰乙醇洗涤。60℃减压干燥，得到产品。

实施例2氢溴酸加兰他敏制备的合成

氩气保护下向反应瓶内加入1m三仲丁基硼氢化锂-四氢呋喃，无水四氢呋喃，混合物降温至-20℃，保持-15℃左右，分批加入左旋那维定(约2h)，体系在-15℃下保温搅拌30min。然后体系升温至20℃，搅拌1小时得到琥珀色溶液，滴加乙醇，控温30℃，保持30min。抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，将所有得到的溶液合并，加入乙醇，降温到0℃，开始滴加氢溴酸溶液，控温在20℃以下，调节ph小于1，加入左旋氢溴酸加兰他敏晶种，0-5℃保温结晶1小时，抽滤，乙醇洗涤，抽干后，得到滤饼，将滤饼60℃干燥得到氢溴酸加兰他敏。