本发明属于有机化学合成技术领域，涉及雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的制备方法。
背景技术：
雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，分子式c20h32o2，分子量304.47，其结构式为：
雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮是生产康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。
雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的传统生产方法是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解、催化氢化等反应得到表雄酮，然后经格氏、加成、氧化反应制备得到目标产物。传统方法步骤长，工艺路线中多步铬酐氧化反应会产生含大量的cr6+和cr3+的难以处理的工业废水，给生产企业生产带来很大的环保压力。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工种植、后续提取等成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的生产成本与市场价格大幅增长，已对包括康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等在内的激素药物的全球市场产生了重大影响。
与皂素、双烯同为甾体化合物关键原料的4-雄烯二酮（4ad）是利用价廉易得的大豆油副产物进行微生物转化制备。该原料由于生产企业众多，供应十分充足，价格仅为双烯的一半左右，并且避免了铬污染。价廉易购的4ad作为甾体激素药物关键原料的应用越来越受到重视。近年来，以4ad作为替代原料的新工艺路线先后成功应用于17α-羟基黄体酮、去氢表雄酮、甲睾酮、表雄酮等多个甾体化合物的制备。目前甲睾酮行业普遍采用4ad作为替代原料，先对4-雄烯二酮的3-位酮基醚化保护，再进行17-位酮基格氏加成、水解反应制得甲睾酮。甲睾酮行业采用新工艺后，其生产成本大幅降低，并避免产生大量难以处理的工业废水，更有利于环境保护。
甲睾酮合成路线如下所示：
在关键中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成工艺方面，技术人员采用4ad作为替代原料进行了不懈改进，并取得以下进展：
cn107417753a采用4ad作为替代原料，经丙酮氰醇或氰化钠选择性保护17位酮基得关键中间体氰醇物、再经乙二醇缩酮、碱水解、催化氢化、格氏加成、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：
上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但在关键中间体氰醇物的合成中会产生大量含氰化物废水，该工业废水中的氰根离子浓度约500-800ppm。由于含氰化合物具有剧毒特性，形成的含氰化物工业废水必须严格处理，达标后才能排放。按照国家排放标准，排放的废水中氰离子浓度必须不超过5ppm，处理难度很大，企业环保处理的巨大压力制约着该工艺路线在工业化生产中的应用。
cn107312051a同样是采用4ad作为替代原料，但改变了工艺路线经3-位酮基醚化保护、格氏加成、催化氢化、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：
上述工艺路以4ad原料经过3位酮基烯醚化保护，17位酮基格氏加成，5位烯键催化加氢，酸解四步反应进行制备，合成路线不经过17位酮基的氰基保护，避免了含氰根离子剧毒废水排放与处理的困难。但含3位酮基烯醚化结构的化合物都不稳定，对潮气、酸敏感，容易水解成烯酮。3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮在干燥过程中，在空气中放置就很快部分转化为4ad。尤其是该工艺路线的17位酮基格氏加成后处理过程中需要加入盐酸进行17位酸解反应得到17羟基，而含3位酮基烯醚化保护化合物在酸性条件下很不稳定，在该酸性条件下很难控制只进行17位酸解反应，而不进行3位酮基烯醚化的脱保护反应。在同时出现17位酸解和3位酮基烯醚化去保护的情况下，继续进行下步催化氢化反应容易在目标产物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮中引入具有5βh结构的同分异构杂质，该杂质与产物极性极其相近、难以去除，从而最终影响产品的纯度。
技术实现要素：
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的制备方法，本发明方法具有工艺简洁、生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。
本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：
本发明具体包括如下的步骤：
步骤⑴：甲睾酮和乙二醇在有机溶剂、脱水剂原甲酸三乙酯、缩酮催化剂存在下进行缩酮反应，制备得到化合物5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮（缩酮物）；
步骤⑵：将5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮在混合溶剂中滴加碱的甲醇溶液调节体系ph值，然后在钯炭催化剂的作用下催化加氢反应得到化合物5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮（氢化物）；
步骤⑶：将化合物5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮与酸进行水解反应制备得到雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮。
本发明所述步骤⑴的反应温度为20～35℃，优选30～35℃；甲睾酮：乙二醇：有机溶剂：原甲酸三乙酯：缩酮催化剂的配比为1w：2v～3v：4v～6v：1.5v～3v：0.05v～0.1v。所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。所述的缩酮催化剂为三氟化硼乙醚。
本发明所述步骤⑵的反应温度为20～40℃，优选25～35℃；所用混合溶剂为甲醇-二氯甲烷，混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为1:0.25～0.5；所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，加碱调节的ph值范围为7.5～9.0，优选8.0～8.5；5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮：混合溶剂：钯炭催化剂的配比为1w：15v～20v：0.1w～0.3w。
本发明所述步骤⑶的反应温度为5～40℃，优选35～40℃；5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮：酸的配比为1w：0.5w～0.8w。所述的酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10%的硫酸水溶液。
本发明步骤⑵催化加氢反应结束，过滤去掉钯炭催化剂后得到5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮的溶液不经过出料工序直接与质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10%的硫酸水溶液进行步骤⑶水解反应得到雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明以甲睾酮为原料，工艺路线既避免了出现含氰根离子剧毒废水排放与处理的困难，又避免了因工艺过程中中间化合物3位酮基烯醚化物不稳定造成的后续反应极难控制的矛盾情况；
2.在进行催化氢化反应和缩酮去保护反应时，采用一勺烩工艺。在溶剂中，先在弱碱性条件下进行催化氢化反应；催化氢化反应完全后，过滤去掉钯炭催化剂后得到的5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮溶液不经过出料分离直接与酸进行缩酮去保护的水解反应。这样有效地保证了本发明工艺路线的收率水平；
3.本发明工艺路线简短，原料甲睾酮价廉易得，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。钯炭催化剂根据其有效含量常见规格有1%～5%，本发明实施例中采用的钯炭催化剂的规格为2%，若选用其他规格可按有效含量折算用量。
实施例一
1、制备化合物5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g甲睾酮、100ml二氯甲烷、30ml原甲酸三乙酯、40ml乙二醇和1ml三氟化硼乙醚，搅拌均匀并于30℃～35℃保温10小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调ph值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到22.1g5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮；
2、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮、320ml甲醇和80ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的甲醇溶液调节ph值至8.0～8.5，加入4g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应6小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮的溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮的溶液中加入10g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于35～40℃反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节ph值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗至中性，得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到16.1g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，hplc纯度99.3%。
实施例二
1、制备化合物5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g甲睾酮、80ml三氯甲烷、40ml原甲酸三乙酯、60ml乙二醇和2ml三氟化硼乙醚，搅拌均匀并于30℃～35℃保温9小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调ph值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到22.3g5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮；
2、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮、270ml甲醇和90ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的甲醇溶液调节ph值至8.0～8.5，加入2g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应9小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮的溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮的溶液中加入16g质量百分比浓度≥10%的硫酸水溶液，于35～40℃反应5小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节ph值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗至中性，得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到15.9g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，hplc纯度99.6%。
实施例三
1、制备化合物5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g甲睾酮、120ml二氯甲烷、60ml原甲酸三乙酯、60ml乙二醇和1ml三氟化硼乙醚，搅拌均匀并于30℃～35℃保温9小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调ph值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到22.0g5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮；
2、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮、200ml甲醇和100ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的甲醇溶液调节ph值至8.0～8.5，加入6g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于30℃～35℃通入氢气反应5小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮的溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-17α-甲基-17β-羟基-3-乙二醇缩酮的溶液中加入12g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于35～40℃反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节ph值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗至中性，得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到16.2g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，hplc纯度99.2%。