本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别是涉及一种呋咱甲氢龙中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法。
背景技术：
呋咱甲氢龙（17α-甲基-17β-羟基-5α-雄甾烷骈（2,3-c）呋咱），又名去脂舒、夫拉杂勃（furazabol），其结构式为：
呋咱甲氢龙为蛋白同化激素类药物，能促进体内蛋白质的合成和抑制其分解代谢，同时具有降血脂作用，适用于高脂血症及动脉粥样硬化症。呋咱甲氢龙中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮传统的合成工艺是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解、催化氢化等反应得到表雄酮，然后经格氏、加成、氧化反应制备得到目标产物。传统方法步骤长，工艺路线中多步铬酐氧化反应会产生含大量的cr6+和cr3+的难以处理的工业废水，给生产企业生产带来很大的环保压力。由于药源植物（黄姜）种植面积的减少和国家环保政策、行业限制等因素影响皂素和双烯的价格不断飙升，原料价格居高不下、供应紧张的现状致使雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的生产成本与市场价格大幅增长，已对包括呋咱甲氢龙、康复龙、美睾酮、司坦唑醇等在内的激素药物的全球市场产生了重大影响。
与皂素、双烯同为甾体化合物关键原料的4-雄烯二酮（简称4ad）是利用价廉易得的大豆油副产物进行微生物转化制备。该原料由于生产企业众多，供应十分充足，价格仅为双烯的一半左右，并且避免了铬污染。价廉易购的4ad作为甾体激素药物关键原料的应用越来越受到重视。
cn107417753a采用4ad作为替代原料，经丙酮氰醇或氰化钠选择性保护17位酮基得关键中间体氰醇物、再经乙二醇缩酮、碱水解、催化氢化、格氏加成、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：
上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但在关键中间体氰醇物的合成中会产生大量含氰化物废水，该工业废水中的氰根离子浓度约500-800ppm。由于含氰化合物具有剧毒特性，形成的含氰化物工业废水必须严格处理，达标后才能排放。按照国家排放标准，排放的废水中氰离子浓度必须不超过5ppm，处理难度很大，企业环保处理的巨大压力制约着该工艺路线在工业化生产中的应用。
cn107312051a同样是采用4ad作为替代原料，但改变了工艺路线经3-位酮基醚化保护、格氏加成、催化氢化、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：
上述工艺路以4ad原料经过3位酮基烯醚化保护，17位酮基格氏加成，5位烯键催化加氢，酸解四步反应进行制备，合成路线不经过17位酮基的氰基保护，避免了含氰根离子剧毒废水排放与处理的困难。但含3位酮基烯醚化结构的化合物都不稳定，对潮气、酸敏感，容易水解成烯酮。3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮在干燥过程中，在空气中放置就很快部分转化为4ad。尤其是该工艺路线的17位酮基格氏加成后处理过程中需要加入盐酸进行17位酸解反应得到17羟基，而含3位酮基烯醚化保护化合物在酸性条件下很不稳定，在该酸性条件下很难控制只进行17位酸解反应，而不进行3位酮基烯醚化的脱保护反应。在同时出现17位酸解和3位酮基烯醚化去保护的情况下，继续进行下步催化氢化反应容易在目标产物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮中引入具有5βh结构的同分异构杂质，该杂质与产物极性极其相近、难以去除，从而最终影响产品的纯度。
技术实现要素：
本发明提供一种呋咱甲氢龙中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明的合成路线如下所示：
本发明的技术方案是：以4-雄烯二酮（简称4ad）为原料，通过3位酮基烯醚化，17位酮基格氏加成；然后在格氏加成后不进行酸水解而先进行5位烯键的催化加氢反应，最后再进行3位烯醚与17位双水解制备得到化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮。
本发明的方法具体包括以下步骤：
步骤⑴：将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯、无水乙醇在醚化催化剂存在下进行醚化反应，制备得到化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；
步骤⑵：将镁屑投入四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃中升温，然后慢慢加入甲基卤代烷，直至镁屑完全反应消失，制得格氏试剂，降温备用；将3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮溶解于有机溶剂中，再将该溶液滴加至前述格氏试剂中使其发生格氏加成反应，滴加完后，进行保温加成反应，去除大部分溶剂，滴加水，过滤、水洗、干燥得到格氏物；
步骤⑶：将格氏物在混合溶剂中滴加碱的甲醇溶液调节体系ph值，然后在钯炭催化剂的作用下进行催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，所得滤液为氢化物的溶液。不经过出料工序，向氢化物的溶液中滴加质量百分比浓度≥35%的精制盐酸再进行保温水解反应，水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥、精制得到雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，hplc纯度99.0%以上。
一种呋咱甲氢龙中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征是：
步骤⑴中所述的醚化催化剂为盐酸吡啶或溴氢酸吡啶，醚化反应温度为30～50℃；4-雄烯二酮：原甲酸三乙酯：无水乙醇：醚化催化剂的配比为1w：0.5v～1.0v：0.9v～1.2v：0.015w～0.020w，其中w代表g、v代表ml；
步骤⑵中所述的甲基卤代烷选用氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，溶解化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的有机溶剂选用四氢呋喃、甲苯或2-甲基四氢呋喃，3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮：镁屑的配比为1w：0.4w～0.6w；
步骤⑶中所述的混合溶剂为甲醇-二氯甲烷，混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为1v：0.2～0.3v，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，加碱调节的ph值范围为7.5～9.0；催化加氢反应温度为25～40℃；水解反应保温温度为30～40℃；格氏物：混合溶剂：钯炭催化剂:酸的配比为1w：25v～30v：0.1w～0.3w：0.5w～1.0w,其中w代表g、v代表ml。
进一步地，本发明较好的技术方案是：
步骤⑴中醚化反应温度为35～45℃；4-雄烯二酮：原甲酸三乙酯：无水乙醇：醚化催化剂的配比为1w：0.6v：1.0v：0.020w，其中w代表g、v代表ml；
步骤⑵中甲基卤代烷为氯甲烷，溶解化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的有机溶剂为四氢呋喃，3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮：镁屑的配比为1w：0.45w；
步骤⑶中混合溶剂甲醇-二氯甲烷中甲醇与二氯甲烷的体积比为1v：0.2v，加碱调节的ph值范围为8.0～8.5，催化加氢反应温度为30～35℃；水解反应保温温度为35～40℃；格氏物：混合溶剂：钯炭催化剂:酸的配比为1w：30v：0.2w：0.8w,其中w代表g、v代表ml。
本发明的有益效果是：采用价廉易得的4-雄烯二酮为原料，在工艺路线中既避免了大量含氰根离子剧毒废水排放与处理不易达标的难题，又避免了原本在酸性条件下很不稳定的含3位酮基烯醚化结构化合物应当在酸性条件下不进行反应的这种极难控制的工艺路线缺陷。本发明方法路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。钯炭催化剂根据其有效含量常见规格有1%～5%，本发明实施例中采用的钯炭催化剂的规格为2%，若选用其他规格可按有效含量折算用量。
实施例一
1、制备化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮
向反应瓶内加入100g4-雄烯二酮、60ml原甲酸三乙酯、100ml无水乙醇，加毕搅拌30分钟，然后加入2.0g溴氢酸吡啶，升温于35℃～45℃保温6小时进行醚化反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调ph值至7.0～7.5，加毕搅拌1小时；降温至0℃以下，过滤、干燥得到104.9g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮。
2、制备格氏物
向反应瓶中加入600ml四氢呋喃、47.2g镁屑、0.2g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃慢慢通入氯甲烷直至镁屑完全反应消失，继续于40℃～45℃保温反应1小时，制得格氏试剂，冷却至10℃以下备用；
将上步反应得到的104.9g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮加入300ml四氢呋喃中，搅拌5分钟溶解，将3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的四氢呋喃溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。滴加完后，继续于40℃～45℃进行加成保温反应12小时，反应完毕，常压浓缩，浓缩得到的残留糊状物进行降温，向浓缩残留糊状物中加入预先冷至0℃～5℃的水，加毕继续搅拌2小时，静置2小时以上，过滤、水洗、干燥得到120.0g格氏物。
3、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶内加入25g格氏物、625ml甲醇、125ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的甲醇溶液调节ph值至8.0～8.5，加入5g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于30℃～35℃通入氢气反应10小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到氢化物的溶液；
于室温搅拌下向氢化物的溶液中加入20g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于35℃～40℃进行保温水解反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钾水溶液调节ph值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入800ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到17.2g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，hplc纯度99.6%。
实施例二
1、制备化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮
向反应瓶内加入100g4-雄烯二酮、50ml原甲酸三乙酯、120ml无水乙醇，加毕搅拌30分钟，然后加入1.5g溴氢酸吡啶，升温于40℃～50℃保温7小时进行醚化反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调ph值至7.0～7.5，加毕搅拌1小时；降温至0℃以下，过滤、干燥得到103.5g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮。
2、制备格氏物
向反应瓶中加入560ml2-甲基四氢呋喃、62.1g镁屑、0.2g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃慢慢通入溴甲烷直至镁屑完全反应消失，继续于40℃～45℃保温反应1小时，制得格氏试剂，冷却至10℃以下备用；
将上步反应得到的103.5g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮加入300ml2-甲基四氢呋喃中，搅拌5分钟溶解，将3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的2-甲基四氢呋喃溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。滴加完后，继续于40℃～45℃进行加成保温反应10小时，反应完毕，常压浓缩，浓缩得到的残留糊状物进行降温，向浓缩残留糊状物中加入预先冷至0℃～5℃的水，加毕继续搅拌2小时，静置2小时以上，过滤、水洗、干燥得到117.6g格氏物。
3、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶内加入30g格氏物、600ml甲醇、150ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钠的甲醇溶液调节ph值至8.5～9.0，加入9g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应9小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到氢化物的溶液；
于室温搅拌下向氢化物的溶液中加入15g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于35℃～40℃进行保温水解反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节ph值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入800ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到20.6g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，hplc纯度99.3%。
实施例三
1、制备化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮
向反应瓶内加入100g4-雄烯二酮、100ml原甲酸三乙酯、90ml无水乙醇，加毕搅拌30分钟，然后加入2g盐酸吡啶，升温于30℃～40℃保温9小时进行醚化反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调ph值至7.0～7.5，加毕搅拌1小时；降温至0℃以下，过滤、干燥得到102.0g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮。
2、制备格氏物
向反应瓶中加入600ml乙醚、40.8g镁屑，搅拌升温至30℃，开始于30℃～32℃慢慢滴加碘甲烷直至镁屑完全反应消失，继续回流反应1小时，制得格氏试剂，冷却至10℃以下备用；
将上步反应得到的102.0g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮加入400ml甲苯中，搅拌5分钟溶解，将3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的甲苯溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。滴加完后，继续于30℃～35℃进行加成保温反应24小时，反应完毕，常压浓缩，浓缩得到的残留糊状物进行降温，向浓缩残留糊状物中加入预先冷至0℃～5℃的水，加毕继续搅拌2小时，静置2小时以上，过滤、水洗、干燥得到116.5g格氏物。
3、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶内加入25g格氏物、625ml甲醇、125ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的甲醇溶液调节ph值至7.5～8.0，加入2.5g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于35℃～45℃通入氢气反应12小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到氢化物的溶液；
于室温搅拌下向氢化物的溶液中加入25g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于30℃～35℃进行保温水解反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节ph值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入800ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到17.0g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，hplc纯度99.5%。