本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种用于防治类风湿关节炎的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
：类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,ra)，是一种以累及周围关节为主的慢性、多系统性、炎症性自身免疫病。其临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降。病理为慢性滑膜炎，侵蚀软骨、骨，破坏关节。患者的肌肉、髓鞘、滑囊亦可受侵，皮肤、呼吸、血液、神经、肾脏、心脏、眼等多器官、系统也可受累。治疗的常用药物传统上分为非甾体类抗炎药、改善病情的抗风湿药、糖皮质激素、免疫调节剂。类风湿关节炎是一个与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经状态等因素密切相关的疾病，按中医理论属于中医“痹证”的范畴。“痹症”是由于风寒湿热之邪“痹阻”经络，血气运行不畅，久而成“痹”，治疗困难，容易复发，给人们的生活造成极大的不便和伤害。目前临床上防治ra多采用的西药，如非甾体类抗炎药和糖皮质激素虽然对控制症状疗效较好，但无法抑制病情进展及关节结构的破坏，同时掩盖了病情进展的临床表现；即使联用改善病情的抗风湿药，仍有相当比例的患者无法达到预期治疗目的。近年来，生物治疗及干细胞移植为ra治疗开辟了新途径，但由于价格昂贵、不能口服、不能选择性到达靶组织等局限，这些方法仅适合少数特定患者。同时，西药长期治疗会产生消化道溃疡、骨髓抑制、皮疹、肝肾损害、白细胞减低等多种不良反应，甚至造成药源性疾病，导致治疗效果欠佳或治疗失败。中医药对“痹证”的病因、病机及辨证论治等方面探讨已有两千多年，形成了较完整的理论系统，临床治疗上有着自己独特的优势。中医药治疗ra擅长从整体出发，辨证论治，根据ra患者的证候及病情特点，控制症状同时延缓疾病进展，毒副作用小，适于长期应用，尤其适用于西药治疗效果不佳及不良反应难以耐受的患者。但是，目前治疗ra的中药外用制剂多为膏剂和贴剂，治疗时间长，效果缓慢，而且会产生过敏和皮疹的副作用。因此，研制一种用于防治类风湿关节炎的中药组合物及其制备方法是目前亟待解决的问题。技术实现要素：本发明的目的是在于提供一种用于防治类风湿关节炎的中药组合物及其制备方法，该中药组合物可用于治疗和预防类风湿关节炎，治疗时间短，治愈率高，毒副作用小，适合工业化生产。本发明的目的是这样实现的：一种用于防治类风湿关节炎的中药组合物，其特征在于：该中药组合物由以下质量份数的组分组成：杜仲5-7份、桑寄生5-7份、威灵仙6-8份、丹参5-7份、地龙4-6份、生地7-9份、木瓜5-7份、乌梢蛇5-7份、三七4-6份、独活4-6份、红花4-6份、白芍5-7份、鸡血藤5-7份、当归6-8份、蜈蚣2.5-3.5份。优选的，该中药组合物由以下质量份数的组分组成：杜仲6份、桑寄生6份、威灵仙7份、丹参6份、地龙5份、生地8份、木瓜8份、乌梢蛇6份、三七5份、独活5份、红花5份、白芍6份、鸡血藤6份、当归7份、蜈蚣3份。优选的，该中药组合物由以下质量份数的组分组成：杜仲5份、桑寄生5份、威灵仙6份、丹参5份、地龙6份、生地9份、木瓜7份、乌梢蛇7份、三七4份、独活4份、红花4份、白芍5份、鸡血藤5份、当归8份、蜈蚣2.5份。优选的，该中药组合物由以下质量份数的组分组成：杜仲7份、桑寄生7份、威灵仙8份、丹参7份、地龙4份、生地7份、木瓜5份、乌梢蛇5份、三七6份、独活6份、红花6份、白芍7份、鸡血藤7份、当归6份、蜈蚣3.5份。该中药组合物可制成各种药学治疗学上可接受的外用制剂。该中药组合物可制成凝胶剂。一种用于防治类风湿关节炎的中药组合物凝胶剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤。步骤1、称量药品。按照下列质量份数分别称取杜仲5-7份、桑寄生5-7份、威灵仙6-8份、丹参5-7份、地龙4-6份、生地7-9份、木瓜5-7份、乌梢蛇5-7份、三七4-6份、独活4-6份、红花4-6份、白芍5-7份、鸡血藤5-7份、当归6-8份、蜈蚣2.5-3.5份。步骤2、醇提取物制备。将称量好的白芍、杜仲、威灵仙、桑寄生、丹参、三七、独活、红花加入75%乙醇浸泡后，90℃回流提取3次，得到醇提取液。步骤3、水提取物的制备。将称量好的生地、地龙、鸡血藤、当归、蜈蚣、乌梢蛇、木瓜加入水浸泡后，75℃回流提取3次，得到水提取液。步骤4、浓缩。将步骤2与步骤3的提取液混合，置于旋蒸仪中，在75℃条件下，浓缩为80-100质量份的浓缩液。步骤5、将浓缩液与已经配制好的中药凝胶剂基质混合，搅拌均匀，即得。所述步骤2中三次回流75%乙醇的加入量分别为：第1次为所称量白芍、杜仲、威灵仙、桑寄生、丹参、三七、独活、红花质量总和的8倍，第2次为上述质量总和的8倍，第3次为上述质量总和的6倍；所述步骤3中三次回流水的加入量分别为：第1次为所称量生地、地龙、鸡血藤、当归、蜈蚣、乌梢蛇、木瓜质量总和的8倍，第2次为上述质量总和的8倍，第3次为上述质量总和的6倍。所述中药凝胶剂基质按照以下步骤配制：称取2-4份卡波姆加蒸馏水溶胀放置1夜；第2日将溶胀后的卡波姆溶液搅拌均匀，称取三乙胺3-5份及甘油9-11份加入卡波姆溶液中，并搅拌均匀；0.5份对羟基苯甲酸乙酯加入10%乙醇中并搅拌均匀；配制好的对羟基苯甲酸乙酯的醇溶液加入到已配制好的卡波姆溶液中，加入蒸馏水使总质量为200份；充分搅拌使其成为均匀的粘稠状，即得。所述中药组合物凝胶制剂的质量浓度为30%。本发明各中药组分的性质及功能主治。杜仲：味甘性温，具有补肝肾，强筋骨等功效。独活：辛散苦燥、气香性温，功散祛风湿、止痹痛。威灵仙：辛散温通，性猛善走，既能祛风湿，又能通经络而止痛，为治风湿痹痛要药。乌梢蛇：性走窜，能搜风邪，透关节，通经络。木瓜：善舒筋活络，和胃化湿。桑寄生：可祛风湿，补肝肾，强筋骨。丹参：性善通行，能活血化瘀，凉血消痈。地龙：性善走窜，长于通行经络，适于多种原因所致经络阻滞、血脉不畅，关节痹痛，肢体麻木。生地：清热凉血，养阴生津。三七：散瘀止血，消肿定痛。红花：活血祛瘀，通经止痛。白芍：柔肝止痛，平抑肝阳。鸡血藤：能活血通络止痛，养血荣筋，用于经脉不畅、络脉不和病证，可治疗风湿痹痛，肢体麻木。当归：善补血、活血、行滞、止痛。蜈蚣：息风镇痉，通络止痛，攻毒散结。其中，独活为君药；威灵仙、木瓜、鸡血藤、乌梢蛇俱为臣药；地龙、蜈蚣、丹参、红花、三七、当归、杜仲、桑寄生、生地、白芍共为佐药。与现有技术相比，本发明的优点在于。1)本发明可有效治疗类风湿关节炎，临床治愈率可达到45%左右，总有效率可达到96%左右，治疗时间缩短，仅为4-6周左右。2)将本发明的中药组合物制成凝胶剂型，其治疗效果明显优于常规的膏剂和贴剂。3)本发明可作用于皮肤、黏膜及腔道，避免口服给药存在的首过消除，减轻传统膏剂使用中吸收慢而不规则等缺陷，以及应用过程中产生的过敏、皮疹等不良反应。4)本发明具有使用方便、舒适、生物相容性好、工艺条件不苛刻等多种优点，适合中药复方制剂的生产现状，便于推广应用，可作为中药传统外用制剂改进的优选。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明。本发明保护范围不仅局限于以下内容的表述。实施例1分别称取杜仲6克、桑寄生6克、威灵仙7克、丹参6克、地龙5克、生地8克、木瓜6克、乌梢蛇6克、三七5克、独活5克、红花5克、白芍6克、鸡血藤6克、当归7克、蜈蚣3克。步骤2、醇提取物制备将称量好的白芍、杜仲、威灵仙、桑寄生、丹参、三七、独活、红花加入75%乙醇浸泡后，90℃回流提取3次，得到醇提取液，三次回流75%乙醇的加入量分别为：第1次为所称量白芍、杜仲、威灵仙、桑寄生、丹参、三七、独活、红花质量总和的8倍，第2次为上述质量总和的8倍，第3次为上述质量总和的6倍。步骤3、水提取物的制备将称量好的生地、地龙、鸡血藤、当归、蜈蚣、乌梢蛇、木瓜加入水浸泡后，75℃回流提取3次，得到水提取液，三次回流水的加入量分别为：第1次为所称量生地、地龙、鸡血藤、当归、蜈蚣、乌梢蛇、木瓜质量总和的8倍，第2次为上述质量总和的8倍，第3次为上述质量总和的6倍。步骤4、浓缩将步骤2与步骤3的提取液混合，置于旋蒸仪中，在75℃条件下，浓缩为90克的浓缩液；步骤5、将90克浓缩液与200克已经配制好的中药凝胶剂基质混合，搅拌均匀，即得。中药凝胶剂基质按照以下步骤配制：称取3克卡波姆加蒸馏水溶胀放置1夜；第2日将溶胀后的卡波姆溶液搅拌均匀，称取三乙胺4克及甘油10克加入卡波姆溶液中，并搅拌均匀；0.5克对羟基苯甲酸乙酯加入10%乙醇中并搅拌均匀；配制好的对羟基苯甲酸乙酯的醇溶液加入到已配制好的卡波姆溶液中，加入蒸馏水使总质量为200克；充分搅拌使其成为均匀的粘稠状，即得。实施例2。1、本发明中药组合物治疗活性考察。1)动物分组及佐剂性关节炎大鼠模型建造。sd大鼠适应性饲养2周后，随机选出10只作为正常对照组，其余大鼠均用于造模。禁食12h后，除正常对照组外，其余大鼠置于4℃-8℃冷水中，水面高度2cm，30min后取出，电风扇吹干大鼠身体，然后大鼠右后足垫皮内注射弗氏完全佐剂0.1ml/只，正常组大鼠注射等体积生理盐水，连续2d。致炎后9d大鼠左后足相继出现继发性关节炎症状(非致炎及双前肢的关节红肿)，精神萎靡、毛发松散，表明佐剂性关节炎大鼠模型建造成功。选出造模成功大鼠40只，按体质量分层随机分为4组，每组10只，分别为正常对照组，模型对照组，高、中、低剂量组(1.2、0.6、0.3g/kg)。给药组大鼠四肢涂抹实施例1所制的凝胶剂，正常组及模型对照组大鼠四肢涂抹凝胶基质，每日1次，连续28日。2)佐剂性关节炎大鼠继发病变的抗炎作用及关节炎指数(ai)的测定。在致炎后第9d各组大鼠给药。分别在给药后第3d(造模后第12d)，第7d(造模后第16d)，第14d(造模后第23d)，第21d(造模后第30d)，第28d(造模后第37d)用游标卡尺测定大鼠左后足足掌厚度，考察中药凝胶剂对佐剂性关节炎大鼠继发性的左后足肿胀的影响。肿胀率(%)=(给药后足掌厚度-给药前足掌厚度)/给药前足掌厚度×100%。关节炎指数(ai)：大鼠给药后3d(佐剂致炎后12d)开始观察记录大鼠四肢关节病变程度，根据下列标准记录临床评分。0分，无红肿；1分，单个趾关节明显红肿；2分，数个趾关节明显红肿；3分，整个足及跖关节明显红肿；4分，严重的关节肿胀或变形。3)对佐剂性关节炎大鼠血清tnf-α含量的影响末次给药2h后，各组大鼠眼眶后静脉丛采血，离心、取血清，按tnf-αelisa检测试剂盒说明书(南京建成生物工程研究所，批号：20170103)测定血清中tnf-α含量。4)由表1结果可见，与正常对照组比较，模型组大鼠右后足用弗氏完全佐剂致炎12d后，继发侧左后足掌肿胀明显(p<0.01)，给药14d后，高剂量组与中剂量组大鼠足掌肿胀明显减轻(p<0.01)，且随着给药时间延长，凝胶剂对佐剂性关节炎大鼠继发性足肿胀的抑制作用逐渐增强。表2结果可见，致炎12d后，各组大鼠关节炎指数明显升高(p<0.01)，给药2周以后，高剂量与中剂量凝胶剂可明显缓解各组大鼠关节炎指数升高(p<0.05，p<0.01)。由表3结果可见，与模型组比较，正常对照组、高剂量组与中剂量组大鼠血清中tnf-α含量均明显降低(p<0.01)。表1对佐剂性关节炎大鼠继发性足趾肿胀的影响(±s,n=10)。##p<0.01，与正常对照组比较；*p<0.05，**p<0.01，与模型对照组比较。表2对佐剂性关节炎大鼠关节炎指数的影响(±s,n=10)。#p<0.01，与正常对照组比较；*p<0.05，**p<0.01，与模型对照组比较。表3对佐剂性关节炎大鼠血清tnf-α含量的影响(±s,n=10)。**p<0.01，与模型对照组比较。实施例3。不同剂型对佐剂性关节炎大鼠棉球肉芽肿治疗效果的比较。发明人对本发明的中药组合物凝胶剂与膏剂对佐剂性关节炎大鼠棉球肉芽肿治疗效果进行了比较研究。将实施例1中各组分粉碎，120目过筛，细粉混合后加入黄酒，搅拌为糊状，得膏状混合物，其中每100g膏状混合物中含有30g中药组合物。将所得混合物均匀滩涂在膏药贴上，即得本发明的膏剂。40只大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、中药凝胶剂组及传统膏药组。佐剂性关节炎大鼠模型建造方法及给药方法同上。给药后第18d，各组大鼠乙醚麻醉，背部正中线一侧切约1cm长小口，将20mg高压灭菌棉球从切口处植入皮下，缝合，青霉素浸润伤口。第28d处死大鼠，打开切口取出棉球联同周围结缔组织，剔除脂肪组织，70℃烘干，分析天平称重。实验结果可见，佐剂性关节炎模型对照组大鼠棉球肉芽肿质量显著高于正常对照组大鼠(p<0.01)，佐剂性关节炎大鼠分别给予本发明中药凝胶剂与膏药制剂后，棉球肉芽肿质量显著减少(p<0.01)。但是给予中药凝胶剂大鼠的棉球肉芽肿质量明显低于传统膏药组(p<0.05)，表明本发明中药凝胶剂对于佐剂性关节炎的慢性炎症反应的抑制作用明显强于传统膏药制剂，结果见表4。表4对佐剂性关节炎大鼠棉球肉芽肿形成的影响(±s,n=10)。**p<0.01，与模型对照组比较；$p<0.05，与传统膏药组比较。实施例4本发明凝胶剂与消炎镇痛贴剂对大鼠耳廓皮肤迟发型变态反应的影响。为比较本发明中药凝胶剂与市售消炎镇痛贴剂对于免疫炎症的抑制作用，发明人考察了对佐剂性关节炎大鼠耳廓迟发型变态反应的影响。40只大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、中药凝胶剂组及消炎镇痛贴组。佐剂性关节炎大鼠模型建造方法及给药方法同上。给药后第22d，各组大鼠腹部脱毛，0.5%二硝基氟苯丙酮溶液50μl涂抹于腹部致敏，第27d用0.5%二硝基氟苯丙酮溶液20μl涂抹于大鼠右耳激发。24h后处死动物，左右耳相同部位用8mm打孔器取耳片，称重，计算耳肿胀百分率。肿胀率(%)=(右耳片重-左耳片重)/左耳片重×100%。表5结果可见，模型组大鼠耳肿胀率显著高于正常对照组(p<0.01)，中药凝胶剂组和消炎镇痛贴组大鼠耳肿胀率均明显降低(p<0.01)，但中药凝胶剂与消炎镇痛贴相比，对佐剂性关节炎大鼠迟发型变态反应的抑制作用更强(p<0.01)。表5对佐剂性关节炎大鼠耳肿胀的影响(±s,n=10)。**p<0.01，与模型对照组比较；$$p<0.01，与消炎镇痛贴组比较。实施例5。发明人对本发明中药凝胶剂的治疗类风湿关节炎临床效果进行了考察，选择自愿参加的22例类风湿关节炎患者，男性10例，女性12例，年龄45-65岁，患病时间3-10年。将患者分为2组，分别为本发明中药凝胶剂组和市售消炎镇痛贴剂组，每组11例。凝胶剂组患者每日2次涂抹实施例1所制的凝胶剂于患处，每次约5g；消炎镇痛贴组按其说明书每日2次贴敷，每次1片；连续30d。结果显示：本发明中药凝胶剂对类风湿关节炎患者的治疗作用明显优于市售消炎镇痛贴组(p<0.05)。患者连续使用本发明凝胶剂后，骨关节疼痛明显缓解，晨僵程度有所改善，持续时间缩短。表6临床疗效比较。组别例数临床治愈有效无效总有效率(%)中药凝胶剂组1146190.9*消炎镇痛贴组1125463.6*p<0.05，与消炎镇痛贴组比较。实施例6。一种用于治疗类风湿关节炎的中药组合物，包括：杜仲5克、桑寄生5克、威灵仙6克、丹参5克、地龙6克、生地9克、木瓜7克、乌梢蛇7克、三七4克、独活4克、红花4克、白芍5克、鸡血藤5克、当归8克、蜈蚣2.5克。实施例7。一种用于治疗类风湿关节炎的中药组合物，包括：杜仲6克、桑寄生6克、威灵仙7克、丹参6克、地龙5克、生地8克、木瓜8克、乌梢蛇6克、三七5克、独活5克、红花5克、白芍6克、鸡血藤6克、当归7克、蜈蚣3克。实施例8。一种用于治疗类风湿关节炎的中药组合物，包括：杜仲7克、桑寄生7克、威灵仙8克、丹参7克、地龙4克、生地7克、木瓜5克、乌梢蛇5克、三七6克、独活6克、红花6克、白芍7克、鸡血藤7克、当归6克、蜈蚣3.5克。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。当前第1页12