本发明涉及有机合成领域，尤其涉及去乙酰头孢噻肟的制备工艺方法。
背景技术：
头孢噻肟钠（[6r-[6α,7β(z)]]-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸钠）是第三广谱头孢菌素类抗生素，对格兰阴性菌和阳性菌均有强大的杀菌活性，对大肠杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属的抗菌作用较头孢哌酮强；通常用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、胆道、消化道、五官、生殖器等部位的感染；对烧伤、外伤引起的感染以及败血症、中枢感染也有效。
头孢噻肟钠在储存过程中会降解生成去乙酰头孢噻肟。含有去乙酰头孢噻肟的头孢噻肟钠会降低药物的稳定性、疗效,；影响产品的质量和纯度；所以，去乙酰头孢噻肟的生成，一直是头孢噻肟钠工业化生产和产品质量控制的重要研究领域，同时，去乙酰头孢噻肟也是第三代半合成头孢菌素药物的主要杂质，是头孢类药物杂质研究的重点之一。去乙酰头孢噻肟结构式为：
目前，国内还未发现通过化学合成与纯化的手段来制备该杂质的文献报道，同时，国外也没有查到相关合成的资料，但制备去乙酰头孢噻肟杂质对头孢噻肟钠药品质量控制，尤其对头孢噻肟钠仿制药一致性评价的杂质谱研究工作必不可少。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种填补现有技术的空白，提供一种通过化学合成的手段来制备去乙酰头孢噻肟的工艺方法，以便能够高收率、高纯度、便捷的获取去乙酰头孢噻肟标准品，进而提高头孢噻肟钠的生产品质。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下：
一种去乙酰头孢噻肟的制备方法，该方法以d-7-aca和ae-活性酯为反应原料，通过对原料配比、反应温度、体系酸碱度进行匹配控制，制得去乙酰头孢噻肟成品；该方法包含如下步骤：
a、d-7-aca溶液的配制：
在不高于20℃的温度条件下，取化合物ⅰ即d-7-aca原料10～20重量份，溶解到100～300体积份的复配有机溶剂中，搅拌均匀，得到d-7-aca溶液，备用；所述复配有机溶剂中包含10～50体积份的异丙醇和/或甲醇和/或乙醇；
b、去乙酰头孢噻肟粗品的制备：
在-10～10℃温度条件下，边搅拌边向步骤a所得溶液中加入化合物ⅱ即ae-活性酯15～25重量份，继续搅拌并加入偏重亚硫酸钠1.5～2.5重量份，然后缓慢滴加三乙胺10～20体积份，滴加速度不大于1ml/min，滴加完毕继续搅拌反应2～5h，得到含有去乙酰头孢噻肟粗品的反应液；
c、去乙酰头孢噻肟的精制：
c-1、控温5～35℃，步骤b所得反应液用纯化水萃取2次以上，每次30～50体积份，然后分液并收集、合并水相，再用40～60体积份的二氯甲烷对所得水相进行洗涤以去除杂质，然后弃去二氯甲烷；
c-2、上步所得水相继续用活性炭进行脱色处理，过滤取滤液，然后控温0～5℃，向所得滤液中加入50～70体积份的异丙醇，然后将体系ph调节至1.0～4.0，搅拌15min以上，析晶、过滤、洗涤、干燥，即得化合物ⅲ去乙酰头孢噻肟晶体。
作为本发明的一种优选技术方案，所述重量份的单位为g或kg，所述体积份的单位对应为ml或l。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a中，所述复配有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、二氯乙烷或其组合物，同时复配添加异丙醇、甲醇、乙醇或其组合物。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤b中，分至少3个批次向步骤a所得溶液中加入化合物ⅱ即ae-活性酯。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c-2中，调节体系ph采用的酸为稀盐酸、稀硫酸等无机酸中的一种或几种组合。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c-2中，抽滤后滤饼用烘箱35～45℃减压干燥3～5h。
作为本发明的一种优选技术方案，该方法包含如下步骤：
a、d-7-aca溶液的配制：在10℃的温度条件下，取化合物ⅰ即d-7-aca原料15重量份，溶解到180体积份的复配有机溶剂中，搅拌均匀，得到d-7-aca溶液，备用；所述复配有机溶剂中包含30体积份的异丙醇和/或甲醇和/或乙醇；
b、去乙酰头孢噻肟粗品的制备：在0℃温度条件下，边搅拌边向步骤a所得溶液中加入化合物ⅱ即ae-活性酯20重量份，继续搅拌并加入偏重亚硫酸钠2重量份，然后缓慢滴加三乙胺15体积份，滴加速度为0.8ml/min，滴加完毕继续搅拌反应3h，得到含有去乙酰头孢噻肟粗品的反应液；
c、去乙酰头孢噻肟的精制：
c-1、控温15℃，步骤b所得反应液用纯化水萃取3次，每次40体积份，然后分液并收集、合并水相，再用50体积份的二氯甲烷对所得水相进行洗涤以去除杂质，然后弃去二氯甲烷；
c-2、上步所得水相继续用活性炭进行脱色处理，过滤取滤液，然后控温0～5℃，向所得滤液中加入60体积份的异丙醇，然后将体系ph调节至2.0～3.0，搅拌30min析晶，抽滤，抽滤后滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，即得化合物ⅲ去乙酰头孢噻肟晶体。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明的合成操作简单快捷，主要产物为固体，易分离纯化，不需要层析分离等操作。这也是本发明技术方案的一个明显和突出的有益效果。
本发明中包含有对反应体系温度进行控制的技术方案，根据我们的研发认知，低温环境的控制对于产品的合成具有实质影响，在本发明摸索得到的温控工艺下，目标产物的收率始终保持在50％以上，最高可达52.36%。
本发明的酸碱度精准控制，以及各物料的用量配比，对于产物的获得及其纯度表现具有显著影响，在本发明研发确定的物料配比及特定环节的特定酸碱控制条件下，所得产物的纯度（hplc）不低于99.2％，最高可达99.66％。
鉴于目前国内外还未有通过化学合成的手段来制备该杂质的文献报道，鉴于本发明提供的去乙酰头孢噻肟制备方法能够快速、简便、高效的得到去乙酰头孢噻肟杂质对照品，从而，本发明的技术方案对于提高头孢噻肟钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。
在应用价值上，本发明能够高收率、高纯度、便捷的获取去乙酰头孢噻肟标准品，进而提高头孢噻肟钠的生产品质。
具体实施方式
下式给出了本发明合成工艺的化学过程：
以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。
实施例1
250ml的四口瓶中加入15.14gd-7-aca，150ml二氯甲烷，30ml异丙醇，控温5～10℃条件下，搅拌，加入20.10gae-活性酯，继续搅拌均匀，加入2g偏重亚硫酸钠，缓慢滴加三乙胺15ml，约20min滴加完毕，搅拌反应3h，控温5～10℃的条件下，反应液用纯化水萃取3次，每次40ml，分液，收集合并水相，再用50ml二氯甲烷洗涤水相1次；弃去二氯甲烷，水相用适量的活性炭进行脱色，过滤，控温0～5℃，滤液加入60ml异丙醇，搅拌，再缓慢滴加10%盐酸溶液，将体系ph调节至1.0～2.0，搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品18.45g(收率52.36%)。该实施例中制得的目标产物的纯度（hplc）为99.63%。
实施例2
250ml的四口瓶中加入15.02gd-7-aca，150ml二氯乙烷，30ml异丙醇，控温0～5℃条件下，搅拌，加入20.08gae-活性酯，继续搅拌均匀，加入2g偏重亚硫酸钠，缓慢滴加三乙胺15ml，约20min滴加完毕，搅拌反应3h，控温10～15℃的条件下，反应液用纯化水萃取3次，每次40ml，分液，收集合并水相，再用50ml二氯乙烷洗涤水相1次；弃去二氯乙烷，水相用适量的活性炭进行脱色，过滤，控温0～5℃，滤液加入60ml异丙醇，搅拌，再缓慢滴加10%盐酸溶液，将体系ph调节至2.0～3.0，搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品18.36g(收率52.31%)。该实施例中制得的目标产物的纯度（hplc）为99.49%。
实施例3
250ml的四口瓶中加入15.08gd-7-aca，150ml二氯甲烷，30ml甲醇，控温-5～0℃条件下，搅拌，加入20.01gae-活性酯，继续搅拌均匀，加入2g偏重亚硫酸钠，缓慢滴加三乙胺15ml，约20min滴加完毕，搅拌反应3h，控温10～15℃的条件下，反应液用纯化水萃取3次，每次40ml，分液，收集合并水相，再用50ml二氯甲烷洗涤水相1次；弃去二氯甲烷，水相用适量的活性炭进行脱色，过滤，控温0～5℃，滤液加入60ml甲醇，搅拌，再缓慢滴加10%盐酸溶液，将体系ph调节至3.0～4.0，搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品18.02g(收率51.35%)。该实施例中制得的目标产物的纯度（hplc）为99.38%。
实施例4
250ml的四口瓶中加入7.58gd-7-aca，75ml二氯甲烷，15ml异丙醇，控温-10～-5℃条件下，搅拌，加入10.00gae-活性酯，继续搅拌均匀，加入1g偏重亚硫酸钠，缓慢滴加三乙胺7.5ml，约10min滴加完毕，搅拌反应2h，控温20～25℃的条件下，反应液用纯化水萃取3次，每次20ml，分液，收集合并水相，再用30ml二氯甲烷洗涤水相1次；弃去二氯甲烷，水相用适量的活性炭进行脱色，过滤，控温0～5℃，滤液加入30ml异丙醇，搅拌，再缓慢滴加10%盐酸溶液，将体系ph调节至2.0～3.0，搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品8.98g(收率51.08%)。该实施例中制得的目标产物的纯度（hplc）为99.24%。
实施例5
250ml的四口瓶中加入15.27gd-7-aca，150ml二氯甲烷，30ml乙醇，控温0～5℃条件下，搅拌，加入20.07gae-活性酯，继续搅拌均匀，加入2g偏重亚硫酸钠，缓慢滴加三乙胺15ml，约20min滴加完毕，搅拌反应3h，控温10～15℃的条件下，反应液用纯化水萃取3次，每次40ml，分液，收集合并水相，再用50ml二氯甲烷洗涤水相1次；弃去二氯甲烷，水相用适量的活性炭进行脱色，过滤，控温0～5℃，滤液加入60ml乙醇，搅拌，再缓慢滴加10%盐酸溶液，将体系ph调节至2.0～3.0，搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品18.15g(收率51.36%)。该实施例中制得的目标产物的纯度（hplc）为99.41%。
实施例6
250ml的四口瓶中加入15.66gd-7-aca，150ml二氯甲烷，30ml乙醇，控温0～5℃条件下，搅拌，加入20.13gae-活性酯，继续搅拌均匀，加入2g偏重亚硫酸钠，缓慢滴加三乙胺15ml，约20min滴加完毕，搅拌反应3h，控温25～35℃的条件下，反应液用纯化水萃取3次，每次40ml，分液，收集合并水相，再用50ml二氯甲烷洗涤水相1次；弃去二氯甲烷，水相用适量的活性炭进行脱色，过滤，控温0～5℃，滤液加入60ml乙醇，搅拌，再缓慢滴加10%硫酸溶液，将体系ph调节至2.0～3.0，搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品18.27g(收率51.05%)。该实施例中制得的目标产物的纯度（hplc）为99.66%。
实施例7
250ml的四口瓶中加入15.34gd-7-aca，150ml二氯甲烷，30ml乙醇，控温-5～0℃条件下，搅拌，加入20.20gae-活性酯，继续搅拌均匀，加入2g偏重亚硫酸钠，缓慢滴加三乙胺15ml，约20min滴加完毕，搅拌反应3h，控温15～25℃的条件下，反应液用纯化水萃取3次，每次40ml，分液，收集合并水相，再用50ml二氯甲烷洗涤水相1次；弃去二氯甲烷，水相用适量的活性炭进行脱色，过滤，控温0～5℃，滤液加入60ml乙醇，搅拌，再缓慢滴加10%乙酸溶液，将体系ph调节至2.0～3.0，搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品18.33g(收率51.58%)。该实施例中制得的目标产物的纯度（hplc）为99.52%。
上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。