本发明涉及叔丁基-1-甲基-5-氧亚基三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，即叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯(cas:1160247-11-9)的制备方法。
背景技术：
叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯及其衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤：第一步以二氯甲烷为溶剂，加入乙二胺和苄基三乙基氯化铵，将反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠的水溶液，搅拌反应，等体系温度升到10℃，将n-boc-3-哌啶酮和氯仿溶于二氯甲烷滴加入反应体系中，反应温度15℃搅拌反应得到化合物3；第二步是室温下将化合物3溶解在甲醇中，加入甲醛和醋酸；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠；20℃下反应，处理纯化后得到化合物4。反应式如下：
第一步，温度范围为5-15℃，反应时间为2个小时；第二步20℃反应时间16个小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基-1-甲基-5-氧亚基-1,4,8-三氮杂螺[5.5]十一烷-8-甲酸基酯的方法，该方法合成路线短，体系温度低，收率可高达69.54%，反应易于放大，操作方便，为工业化生产打下基础。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a.将乙二胺（18.1g,0.3mol）和苄基三乙基氯化铵(2.86g,0.012mol)溶解在二氯甲烷（200ml）中，把反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠（100g,2.51mol）的水（150ml）溶液，保持体系温度为5℃搅拌1.5个小时；等体系温度升到10℃后，将n-boc-3-哌啶酮（50g,0.25mol）和氯仿（44.94g,0.37mol）溶于二氯甲烷（200ml）滴加入反应体系中，整个过程将体系温度控制在15℃，搅拌反应0.5个小时,tlc(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应结束。
b.将反应体系温度降至10℃后加水淬灭，0.5个小时后将有机相分离，用食盐水洗净，无水na2so4作为干燥剂，过滤并经减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比=30/1到10/1)得到黄色油状的目标产品化合物3(47g),收率69.54%。
c.室温下将化合物3（10g,0.037mol）溶解在甲醇（100ml）中，加入甲醛（30.13g,0.371mol）和醋酸（22.3g,0.074mol）；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠（4.67g,0.074mol）；室温下搅拌反应16个小时。
d.将反应液减压浓缩后，用水（2l）和乙酸乙酯（1l*3）萃取，分离有机相用食盐水（500ml*2）洗净，无水硫酸钠作为干燥剂，经过滤减压浓缩后得到粗产品。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比=30/1到10/1)得到黄色油状的目标产品化合物4，8g,收率76.33%。
实施例2：a.将乙二胺（181g,3mol）和苄基三乙基氯化铵(28.6g,0.12mol)溶解在二氯甲烷（1000ml）中，把反应体系温度降至5℃后开始滴加氢氧化钠（1000g,2.51mol）的水（1500ml）溶液，保持体系温度为5℃搅拌1.5个小时；体系温度升到15℃后，将n-boc-3-哌啶酮（500g,2.5mol）和氯仿（449.4g,3.7mol）溶于二氯甲烷（2000ml）滴加入反应体系中，整个过程将体系温度控制在15℃，搅拌反应0.5个小时,tlc(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应结束。
b.将反应体系温度降至10℃后加水淬灭，0.5个小时后将有机相分离，用食盐水洗净，无水na2so4作为干燥剂，过滤并经减压浓缩得到粗产品。粗产品柱层析得到黄色油状的目标产品化合物3（470g）,收率69.54%。
c.室温下将化合物3（100g,0.37mol）溶解在甲醇（1000ml）中，加入甲醛（301.3g,3.71mol）和醋酸（223g,0.74mol）；将反应体系温度降至0℃后加入氰基硼氢化钠（46.7g,0.74mol）；20℃搅拌反应16个小时。
d.将反应液减压浓缩后，用水（20l）和乙酸乙酯（10l*3）萃取，分离有机相用食盐水（5l*2）洗净，无水硫酸钠作为干燥剂，经过滤减压浓缩后得到粗产品。柱层析得到黄色油状的目标产品化合物4，80g，收率76.33%。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ=5.71(brd,j=19.4hz,1h),4.45-3.89(m,2h),3.64-3.28(m,3h),3.13-2.93(m,2h),2.87-2.67(m,1h),2.49(s,3h),2.11-1.94(m,2h),1.73(brs,1h),1.51-1.41(m,9h)。