本发明涉及一种吲哚衍生物的合成方法，该吲哚衍生物可用于制备奥希替尼，属于医药生物化工领域。
背景技术：
奥希替尼，商品名为tagrisso，英文名为osimertinib，该口服药物为阿斯利康研发，于2015年11月13日获美国食品药品监督管理局(fda)加速批准，用于特定表皮生长因子受体(egfr)t790m突变及其它酪氨酸激酶抑制剂(tki)耐药的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。奥希替尼是egfr的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以产生耐药的机会相应减少。奥希替尼是首个被批准用于该组人群的药物，也是第三代tki。egfr阳性疾病的患者对一线egfr抑制剂(包括厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼)有应答，但之后会发生疾病进展，因此该新药将成为医生治疗这类患者的福因。奥希替尼曾获得fda“突破性药物”和“罕见病药物(孤儿药)”认定以及“优先评审”，其开发立项和过程是现代小分子药物开发的一个典范。
奥希替尼的cas号为[1421373-65-0]，化学名称为n-[2-(2-二甲胺基乙基甲基胺基)-4-甲氧基-5-[(4-(1-甲基-1氢-吲哚-3-基)-2-嘧啶)胺基苯基]丙烯酰胺，或2-(2-甲氧基-4-(2-二甲胺基乙基甲基)胺基-5-丙烯酰胺基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶，其结构式如下：
目前，奥希替尼的合成方法主要有以下2种：
us8946235/wo2013014448/cn103702990a采用合成路线1制备奥希替尼，合成路线1如下：
us8946235/wo2013014448/cn103702990a同时还采用合成路线2制备奥希替尼，合成路线2如下：
以上合成路线1和合成路线2均使用2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶作为关键中间体。然而，路线1使用吲哚和2,4-二氯嘧啶在格氏试剂作用下生成2-氯-4-(3-吲哚基)嘧啶，然后强碱氢化钠-碘甲烷进行甲基化得到2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶，然后和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺脱氯化氢缩合得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶，三步总收率仅为37.5％。路线2使用1-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶于三氯化铁催化下生成2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶，然后酸催化下和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺脱氯化氢缩合得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶，两步总收率有所提高，为77.4％，但是仍然难以满足工业化生产的要求。而且，以上两种路线所用原料2,4-二氯嘧啶、吲哚、1-甲基吲哚和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺价格较高，反应选择性差，副产物多，难以实现工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，尤其是原料成本高，总收率低的缺陷，本发明提供一种奥希替尼中间体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶的低成本合成方法，所用原料价廉易得，工艺路线简短，废水排放量大幅下降，有利于环境保护，而且整个反应过程的总收率高达85％以上，易于工业化生产。
术语说明：
化合物ⅰ：奥希替尼，cas号为[1421373-65-0]，化学名称为n-[2-(2-二甲胺基乙基甲基胺基)-4-甲氧基-5-[(4-(1-甲基-1氢-吲哚-3-基)-2-嘧啶)胺基苯基]丙烯酰胺，或2-(2-甲氧基-4-(2-二甲胺基乙基甲基)胺基-5-丙烯酰胺基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶。
化合物ⅱ：邻硝基甲苯。
化合物ⅲ：3,3-二烷氧基丙腈。
化合物ⅳ：1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮。
化合物ⅴ：1-二甲氨基-2-(2-硝基)苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮。
化合物ⅵ：3-(3,3-二烷氧基)丙酰基吲哚。
化合物ⅶ：3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-n-甲基吲哚。
化合物ⅷ：2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍。
化合物ⅸ：2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶。
本发明的化合物结构和化学名称具有相同的指代关系。
本发明技术方案如下：
一种奥希替尼中间体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶的制备方法，包括：
化合物ⅱ与化合物ⅲ反应得到化合物ⅳ的步骤；
化合物ⅳ与和n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmfdma)反应得到化合物ⅴ的步骤；
化合物ⅴ催化加氢反应得到化合物ⅵ的步骤；
化合物ⅵ甲基化反应得到化合物ⅶ的步骤；
化合物ⅶ和化合物ⅷ缩合成环反应得到最终产物化合物ⅸ的步骤；
根据本发明，优选的，化合物ⅲ～化合物ⅶ中，r为烷氧基；进一步优选r为c1～c5的烷氧基，更优选甲基或乙基。当r为甲基时，化合物ⅳ为1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮；当r为乙基时，化合物ⅳ为1-(2-硝基)苯基-4,4-二乙氧基-2-丁酮。当r为甲基时，化合物ⅶ为3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-n-甲基吲哚；当r为乙基时，化合物ⅶ为3-(3,3-二乙氧基)丙酰基-n-甲基吲哚。
根据本发明，优选的，所述奥希替尼中间体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶的制备方法，包括步骤如下：
(1)邻硝基甲苯(ⅱ)和3,3-二烷氧基丙腈(ⅲ)反应生成1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(ⅳ)；
(2)1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(ⅳ)和n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmfdma)加热缩合生成1-二甲氨基-2-(2-硝基)苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮(ⅴ)，反应液体直接催化加氢，反应完毕，过滤除去催化剂，得到3-(3,3-二烷氧基)丙酰基吲哚(ⅵ)，再于碱性条件下和甲基化试剂反应生成3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)；
(3)3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍(ⅷ)缩合成环，得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)；
根据本发明，优选的，步骤(1)利用邻硝基甲苯(ⅱ)和3,3-二烷氧基丙腈(ⅲ)于碱性催化剂作用下，缩合反应生成1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(ⅳ)；
优选的，步骤(1)中所述3,3-二烷氧基丙腈为3,3-二甲氧基丙腈或3,3-二乙氧基丙腈，邻硝基甲苯(ⅱ)和3,3-二烷氧基丙腈(ⅲ)的摩尔比为1：(1.0-2.0)；
优选的，步骤(1)中所述碱性催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、dbu有机碱催化剂，催化剂和邻硝基甲苯(ⅱ)的质量比为1％-10％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述缩合反应的温度为80-150℃，反应2-10小时，进一步优选反应温度为100-120℃，反应3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)利用1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(ⅳ)和n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmfdma)于溶剂中，经过加热缩合，生成1-二甲氨基-2-(2-硝基)苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮(ⅴ)，1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(ⅳ)和dmfdma的摩尔比为1：(1.2-2.0)；
优选的，所述加热缩合的温度为80-150℃，反应2-10小时，进一步优选反应温度为100-120℃，反应4-8小时；反应完毕后，将反应液体转移至不锈钢压力釜；
优选的，步骤(2)中所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜；所述溶剂和1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(ⅳ)的质量比为(2-20):1；
优选的，步骤(2)利用催化加氢制备3-(3,3-二烷氧基)丙酰基吲哚(ⅵ)，催化剂为钯碳或兰尼镍，催化剂的加入量与1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(ⅳ)的质量比为0.1％-5％，氢气压力为0.2-1.5mpa，催化加氢反应温度为50-100℃，反应时间为1-10小时；催化加氢反应完毕，过滤除去催化剂，将所得3-(3,3-二烷氧基)丙酰基吲哚(ⅵ)滤液转移至四口烧瓶；
优选的，步骤(2)利用甲基化试剂和ⅵ于碱存在下，甲基化反应生成3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)；所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、溴甲烷、碘甲烷；所述碱为碳酸钾、碳酸钠；甲基化试剂、碱和1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮(ⅳ)摩尔量比为(1.0-2.0):(1.0-2.0)：1；所述甲基化反应的温度为20-100℃，反应2-10小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)利用3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍(ⅷ)在溶剂中缩合成环，得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述的3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍(ⅷ)的摩尔比为(1-1.5)：1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、正丁醇；所述溶剂和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍(ⅷ)的质量比为(2-20):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述缩合反应的温度为80-150℃，反应2-24小时，进一步优选反应温度为90-130℃，反应5-16小时。
本发明的方法描述为以下反应路线(合成路线3)：
本发明的最终产物2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)可进一步用于制备奥希替尼。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明利用邻硝基甲苯和3,3-二烷氧基丙腈(3,3-二甲氧基丙腈或3,3-二乙氧基丙腈)为起始原料，亲核加成反应生成1-(2-硝基)苯基-4,4-二烷氧基-2-丁酮，然后和n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmfdma)加热，缩合生成1-二甲氨基-2-(2-硝基)苯基-5,5-二烷氧基-3-正戊酮，反应液体直接经催化加氢得到3-(3,3-二烷氧基)丙酰基吲哚，后者再于碱性条件下和甲基化试剂反应生成3-(3,3-二烷氧基)丙酰基-n-甲基吲哚，再和2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍缩合成环，得到2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶，可用于制备奥希替尼。
2、本发明所用原料价廉易得，工艺路线简短，废水排放量大幅下降，有利于环境保护。
3、本发明反应操作方便、反应条件温和、不需要特殊催化剂、反应选择性高，每步反应选择性均高达99％以上，所得产品纯度高，每步产品纯度高达99％以上，收率高，总收率高达87％，成本低，有利于奥希替尼的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入68.5克(0.5摩尔)邻硝基甲苯，69.0克(0.6摩尔)3,3-二甲氧基丙腈，0.8克哌啶，110℃反应4小时，气相检测反应完毕。降至25℃，加入50克10％氯化铵水溶液，250克二氯甲烷，25-30℃，搅拌2小时。将反应液转至分液漏斗中，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相。有机相用水洗涤3次，每次用水20毫升，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收二氯甲烷后，减压蒸馏(80-95℃/5mmhg)得到淡黄色粘稠液体1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)121.3克，气相纯度99.6％，收率95.8％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):
8.10-8.03(1h,m),7.75-7.68(1h,m),7.60-7.52(2h,m),5.37(1h,t),3.46(2h,s),3.41(6h,s),2.74(2h,d)；
m/z:esi[m+h]+254.15。
实施例2：1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入68.5克(0.5摩尔)邻硝基甲苯，69.0克(0.6摩尔)3,3-二甲氧基丙腈，1.0克dbu，100℃反应4小时，气相检测反应完毕。降至25℃，加入50克10％氯化铵水溶液，250克二氯甲烷，25-30℃，搅拌2小时。将反应液转至分液漏斗中，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相。有机相用水洗涤3次，每次用水20毫升，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收二氯甲烷后，减压蒸馏(80-95℃/5mmhg)得到淡黄色粘稠液体1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)120.5克，气相纯度99.2％，收率95.2％。
实施例3：1-(2-硝基)苯基-4,4-二乙氧基-2-丁酮(ⅳ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入68.5克(0.5摩尔)邻硝基甲苯，85.8克(0.6摩尔)3,3-二乙氧基丙腈，1.0克吗啉，110℃反应3小时，气相检测反应完毕。降至25℃，加入50克10％氯化铵水溶液，250克二氯甲烷，25-30℃，搅拌2小时。将反应液转至分液漏斗中，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相。有机相用水洗涤3次，每次用水20毫升，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-105℃/5mmhg)得到淡黄色粘稠液体1-(2-硝基)苯基-4,4-二乙氧基-2-丁酮(ⅳ)131.5克，气相纯度99.5％，收率93.5％。
实施例4：1-(2-硝基)苯基-4,4-二乙氧基-2-丁酮(ⅳ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入68.5克(0.5摩尔)邻硝基甲苯，93.0克(0.65摩尔)3,3-二乙氧基丙腈，1.0克哌啶，110℃反应4小时，气相检测反应完毕。降至25℃，加入50克10％氯化铵水溶液，250克二氯甲烷，25-30℃，搅拌2小时。将反应液转至分液漏斗中，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相。有机相用水洗涤3次，每次用水20毫升，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收二氯甲烷后，减压蒸馏(90-105℃/5mmhg)得到淡黄色粘稠液体1-(2-硝基)苯基-4,4-二乙氧基-2-丁酮(ⅳ)133.5克，气相纯度99.3％，收率94.9％。
实施例5：3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克n,n-二甲基甲酰胺，25.3克(0.1摩尔)1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)，19.0克(0.16摩尔)n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmfdma)，100℃反应6小时，气相检测反应完毕。降至25℃，将反应液体转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入0.6克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.4mpa，70-80℃催化加氢反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，将所得滤液转移至1000毫升四口烧瓶中，加入20克碳酸钾，16.5克(0.13摩尔)硫酸二甲酯，80℃搅拌反应5小时，液相检测反应完毕后，降至室温，加入300克水，过滤，滤饼用110克异丙醇重结晶，得到21.6克白色固体3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)，液相纯度99.7％，收率87.3％。
实施例6：3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克n,n-二甲基甲酰胺，25.3克(0.1摩尔)1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)，19.0克(0.16摩尔)n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmfdma)，110℃反应5小时，气相检测反应完毕。降至25℃，将反应液体转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入1.0克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.4mpa，75-85℃催化加氢反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，将所得滤液转移至1000毫升四口烧瓶中，加入20克碳酸钾，20.0克(0.14摩尔)碘甲烷，40℃搅拌反应6小时，液相检测反应完毕后，降至室温，加入300克水，过滤，滤饼用110克异丙醇重结晶，得到23.2克白色固体3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)，液相纯度99.7％，收率93.8％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):
8.27-8.21(1h,m),7.35-7.23(4h,m),5.36(1h,t),3.74(3h,s),3.40(6h,s),2.75(2h,d)；
m/z:esi[m+h]+248.13。
实施例7：3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入250克二甲亚砜，25.3克(0.1摩尔)1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)，19.0克(0.16摩尔)n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇(dmfdma)，110℃反应5小时，气相检测反应完毕。降至25℃，将反应液体转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入1.1克50％兰尼镍，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.4mpa，75-85℃催化加氢反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出兰尼镍，将所得滤液转移至1000毫升四口烧瓶中，加入20克碳酸钾，16.2克(0.18摩尔)碳酸二甲酯，70℃搅拌反应5小时，液相检测反应完毕后，降至室温，加入300克水，过滤，滤饼用110克异丙醇重结晶，得到22.5克白色固体3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)，液相纯度99.3％，收率91.0％。
实施例8：3-(3,3-二乙氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克n,n-二甲基甲酰胺，28.1克(0.1摩尔)1-(2-硝基)苯基-4,4-二乙氧基-2-丁酮(ⅳ)，21.5克(0.18摩尔)n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇，120℃反应4小时，气相检测反应完毕。降至25℃，将反应液体转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入1.0克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.4mpa，75-85℃催化加氢反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，将所得滤液转移至1000毫升四口烧瓶中，加入20克碳酸钾，21.5克(0.15摩尔)碘甲烷，40℃搅拌反应6小时，液相检测反应完毕后，降至室温，加入300克水，过滤，滤饼用110克异丙醇重结晶，得到25.6克白色固体3-(3,3-二乙氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)，液相纯度99.5％，收率93.0％。
实施例9：3-(3,3-二乙氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入250克二甲亚砜，28.1克(0.1摩尔)1-(2-硝基)苯基-4,4-二乙氧基-2-丁酮(ⅳ)，21.5克(0.18摩尔)n,n-二甲基甲酰胺缩二甲醇，110℃反应5小时，气相检测反应完毕。降至25℃，将反应液体转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入1.5克50％兰尼镍，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.4mpa，85-90℃催化加氢反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出兰尼镍，将所得滤液转移至1000毫升四口烧瓶中，加入16克碳酸钠，16.5克(0.18摩尔)碳酸二甲酯，80℃搅拌反应5小时，液相检测反应完毕后，降至室温，加入300克水，过滤，滤饼用110克异丙醇重结晶，得到24.6克白色固体3-(3,3-二乙氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)，液相纯度99.7％，收率89.3％。
实施例10：2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入200克正丁醇，22.8克(0.1摩尔)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍(ⅷ)，29.7克(0.12摩尔)3-(3,3-二甲氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)，90℃反应16小时，气相检测反应完毕。降至室温，过滤，滤饼用20克正丁醇洗涤，滤饼用100g乙醇重结晶，得到35.5克黄色固体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)，液相纯度99.5％，收率90.2％。
实施例11：2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入150克n,n-二甲基甲酰胺，22.8克(0.1摩尔)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍(ⅷ)，41.3克(0.15摩尔)3-(3,3-二乙氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)，110℃反应12小时，气相检测反应完毕。降至室温，加入150克水，过滤，滤饼用120g乙醇重结晶，得到38.2克黄色固体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)，液相纯度99.8％，收率97.1％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):9.37(1h,s),8.93(1h,s),8.45(1h,s),8.16-8.07(2h,m),7.52-7.39(4h,m),6.92(1h,d),4.05(6h,s)；
m/z:esi[m+h]+394.16。
对比例1：1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入68.5克(0.5摩尔)邻硝基甲苯，69.0克(0.6摩尔)3,3-二甲氧基丙腈，1.0克dbu，70℃反应6小时，气相检测反应完毕。降至25℃，加入50克10％氯化铵水溶液，250克二氯甲烷，25-30℃搅拌2小时。将反应液转至分液漏斗中，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相。有机相用水洗涤3次，每次用水20毫升，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收二氯甲烷后，减压蒸馏(80-95℃/5mmhg)得到淡黄色粘稠液体1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)46.2克，气相纯度99.1％，收率36.5％。
相比实施例2，本对比例加入dbu后的反应温度较低，结果化合物ⅳ的收率严重降低。
对比例2：1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)的制备
向100毫升四口烧瓶中，加入13.7克(0.1摩尔)邻硝基甲苯，13.8克(0.12摩尔)3,3-二甲氧基丙腈，120℃反应6小时，气相检测反应完毕。降至25℃，加入10克10％氯化铵水溶液，50克二氯甲烷，25-30℃搅拌2小时。将反应液转至分液漏斗中，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次20克二氯甲烷，合并有机相。有机相用水洗涤3次，每次用水10毫升，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收二氯甲烷后，减压蒸馏(80-95℃/5mmhg)得到淡黄色粘稠液体1-(2-硝基)苯基-4,4-二甲氧基-2-丁酮(ⅳ)17.1克，气相纯度99.5％，收率13.5％。
相比实施例2，本对比例不加入有机碱dbu，结果化合物ⅳ的收率同样严重降低。
对比例3：2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入150克n,n-二甲基甲酰胺，22.8克(0.1摩尔)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基胍(ⅷ)，41.3克(0.15摩尔)3-(3,3-二乙氧基)丙酰基-n-甲基吲哚(ⅶ)，70℃反应16小时。降至室温，加入150克水，过滤，滤饼用120g乙醇重结晶，得到24.6克黄色固体2-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基)苯胺基-4-(n-甲基吲哚-3-基)嘧啶(ⅸ)，液相纯度99.5％，收率62.5％。
相比实施例11，本对比例的反应温度较低，结果化合物ⅸ的收率严重降低。
本发明不限于上述实施例。