本发明涉及医药化学领域，尤其涉及甲磺酸迈瑞替尼的制备方法。
背景技术：
甲磺酸迈瑞替尼是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性egfr突变抑制剂,可用于激活的和抗性突变的egfr。对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗egfr治疗获得性耐药是由t790m突变引起的，甲磺酸迈瑞替尼对t790m突变的非小细胞肺癌有较佳的治疗效果。
现有制备甲磺酸迈瑞替尼的方法为3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1h-吲哚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生取代反应，再和n,n,n'-三甲基乙二胺发生取代反应，还原硝基，偶联消除，再成盐。所述还原硝基的方法为铁铵还原法，后处理过程中，首先要用离子交换树脂预处理，成本高，不适合工业化成产；且铁粉吸附大，导致收率低，产生的废渣废液也较多，不利于保护环境。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备甲磺酸迈瑞替尼的方法，所述方法成本低，收率高，对环境污染小，且生产工艺简单易操作，适合工业化生产。
本发明提供了一种制备如式(i)所示的化合物甲磺酸迈瑞替尼的方法
包括：
(1)3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1h-吲哚在酸催化下，与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺反应制备如式(ii)所示的化合物
(2)在碱存在的溶剂中，所述如式(ii)所示的化合物与n,n,n'-三甲基乙二胺发生取代反应制备如式(iii)所示的化合物
(3)所述如式(iii)所示的化合物在催化剂作用下，加氢还原制备如式(iv)所示的化合物
(4)所述如式(iv)所示的化合物与3-氯丙酰氯偶联，在氢氧化钠存在的条件下，发生消除反应生成如式(v)所示的化合物
(5)所述如式(v)所示的化合物在丙酮和水的混合溶剂中，与甲磺酸成盐得到所述化合物甲磺酸迈瑞替尼；
其特征在于，步骤(3)中所述催化剂为雷尼镍、钯碳或氢氧化钯碳。
可选的，步骤(1)中所述的酸为无水对甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸。
可选的，步骤(1)中所述的酸为无水对甲苯磺酸。
可选的，无水对甲苯磺酸的用量为3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1h-吲哚的0.1～1.0当量。
可选的，步骤(2)中所述的碱为碱金属碳酸盐中的至少一种。
可选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾。
可选的，步骤(3)中所述催化剂为雷尼镍。
可选的，步骤(4)进一步包括将制备的如式(v)所示的化合物迈瑞替尼粗品溶解在极性溶剂中，再用活性炭脱色后析晶的步骤。
可选的，所述极性溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
可选的，所述极性溶剂为异丙醇。
可选的，步骤(5)中所述成盐反应的温度为20-50℃。
可选的，步骤(5)中所述如式(v)所示的化合物与甲磺酸的摩尔比为0.5：1～1：1。
本发明所述方法与现有技术相比，具有如下优点：
本发明所述催化加氢过程采用雷尼镍、钯碳或氢氧化钯碳为催化剂，避免了后处理过程中需要离子交换树脂预处理的步骤，降低了成本，操作简单，适合工业化成产；且不存在铁粉吸附大，导致收率低的问题；产生的废渣废液也较少，有利于保护环境。
进一步的，采用雷尼镍催化还原，室温即可进行，不需要加热，能耗低。后处理方便，易于过滤，不需要预处理，吸附小，收率高。
进一步的，所述催化用酸为无水对甲苯磺酸，避免了3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1h-吲哚上的氯被水解成羟基。
进一步的，降低了对甲苯磺酸的用量，降低了产品中引入基因毒性杂质的风险。
进一步的，选用碳酸钾作碱，大大降低了成本。反应时间短，后处理快速简单，加水析晶，析出的固体松散，容易过滤。
进一步的，步骤(4)中包括活性炭脱色的步骤，获得了纯度较高的如式(v)所示的化合物，纯度可达到医药级。
本发明提供如下的技术方案如下：
一种制备结构式如式(i)所示的化合物甲磺酸迈瑞替尼的方法
包括：
(1)3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1h-吲哚在酸催化下，与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺反应制备如式(ii)所示的化合物
由于嘧啶环中2位的氯反应活性不高，导致反应速度慢且不能完全反应。用酸为催化剂活化嘧啶环，从而使苯胺的亲核取代反应能够快速进行且完全反应。本发明有些实施例中所述酸为对甲苯磺酸、无水对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸。进一步的，为了避免3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1h-吲哚上的氯被水解成羟基，本发明有些实施例中优选无水对甲苯磺酸为酸催化剂。进一步的，为了降低产品中引入基因毒性杂质的风险，本发明降低了对甲苯磺酸的用量，有些实施例中，对甲苯磺酸的用量为3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1h-吲哚的0.1-1.0当量，优选为0.1-0.5当量。
本发明对上述反应的溶剂系统没有特殊要求，只要能够实现即可，优选为醇类。本发明有些实施例中，反应温度为80～120℃，反应时间为0.5～10h。
(2)在碱存在的溶剂中，所述如式(ii)所示的化合物与n,n,n'-三甲基乙二胺发生取代反应制备如式(iii)所示的化合物
本发明有些实施例中，步骤(2)中所述碱为n，n-二异丙基乙胺，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选为碳酸钾。选用碳酸钾作碱，大大降低了成本。反应时间短，后处理快速简单，加水析晶，析出的固体松散，容易过滤。碳酸钾的优选用量为所述如式(ii)所示的化合物的1～5当量。
本发明优选的溶剂体系为非质子性溶剂，优选为n，n-二甲基乙酰胺。反应温度优选为60～120℃，反应时间为0.5～8h。
(3)所述如式(iii)所示的化合物在催化剂作用下，加氢还原制备如式(iv)所示的化合物
所述催化剂为雷尼镍、钯碳或氢氧化钯碳。
本发明中催化加氢的催化剂为雷尼镍、钯碳或氢氧化钯碳，后处理过程中不需要离子交换树脂预处理的步骤，降低了成本，操作简单，适合工业化成产；且不存在铁粉吸附大，导致收率低的问题；产生的废渣废液也较少，有利于保护环境。本发明有些实施例中，催化加氢的催化剂为雷尼镍。采用雷尼镍催化还原，室温即可进行，不需要加热，能耗低。后处理方便，易于过滤，不需要预处理，吸附小，收率高。
本发明的溶剂体系优选为醇溶液，尤其是甲醇。所述如式(iii)所示的化合物与雷尼镍的重量份数比1：1～5：1，氢化还原的压力为1～10大气压，反应温度25-60℃，反应时间1～10小时。
(4)所述如式(iv)所示的化合物与3-氯丙酰氯偶联，在氢氧化钠存在的条件下，发生消除反应生成如式(v)所示的化合物
所述偶联反应的温度优选为-15～50℃，反应时间优选为0.5-6h。所述消除反应的温度优选为30～70℃，反应时间优选为3～16h。
有些实施例中，步骤(4)进一步包括将如式(v)所示的化合物粗品溶解在极性溶剂中，再用活性炭脱色。所述极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇等，优选为异丙醇。通过活性炭脱色后析晶，可以制备医药级的所述如式(v)所示的化合物。
(5)所述如式(v)所示的化合物在丙酮和水的混合溶剂中，与甲磺酸成盐得到所述化合物甲磺酸迈瑞替尼。
步骤(5)中所述成盐反应的温度优选为20～50℃。反应时间优选为1～6h。所述如式(v)所示的化合物与甲磺酸的摩尔比为0.5：1～1：1，降低甲磺酸的用量，可以有效避免生成迈瑞替尼的双分子甲磺酸盐。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明进一步详细的说明，但是，应当理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明只用，而不应理解为用于以任何形式限定本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃，所述的收率为质量百分比。
实施例1
(1)制备式(ii)所示化合物
在室温下，将1000毫升2-戊醇加到2l反应瓶中，加入50克3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1h-吲哚，42克4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，3.54克对甲苯磺酸，将混合物加热至80℃,反应6小时。混合物降温至25℃～28℃，抽滤，滤饼用50毫升2-戊醇洗涤。滤饼抽干后，进真空干燥箱烘干得到黄色固体80.1克，收率：99.0％。1hnmr(400mhz,dmso)δ3.92(3h,s),4.00(3h,s)，7.14(1h，dd)，7.30-7.33(1h，m)，7.44-7.52(2h，m)，7.60(1h，d)，8.22(1h，m)，8.35(1h，d)，8.68(1h,s),8.79(1h，d)，9.76(1h,s)。m/z(m+h)+＝394.20。
实施例2
制备式(iii)所示化合物
在室温下，将801毫升n，n-二甲基乙酰胺加入到2l反应瓶中，加入80.1克式(ii)所示化合物，20.6克n,n,n'-三甲基乙二胺，28.1克碳酸钾。将混合物加热110℃，反应7小时。缓慢降温至25℃～28℃，慢慢加入801毫升水，搅拌析晶1小时。抽滤，滤饼用160毫升水洗涤。滤饼进真空干燥箱干燥，得到桔红色固体92.8克，收率：95.9％。1hnmr(400mhz,dmso)δ2.16(6h,s),2.48(2h,t),2.86(3h,s),3.27(2h,t),3.87(3h,s),3.95(3h,s)，6.84(1h，s)，7.12(1h，t)，7.22(1h，d)，7.25(1h，t)，7.52(1h，d)，8.11(1h，s)，8.31(1h,d),8.32(1h，s)，8.36(1h,d),8.64(1h,s)。m/z(m+h)+＝476.20。
实施例3
制备式(iv)所示化合物
在氮气保护下，将928毫升甲醇加入到2l四口烧瓶中，然后加入92.8克式(iii)所示化合物，搅拌下，加入18.6g雷尼镍(含水湿品)，8大气压压力下氢化还原，反应温度25℃，反应6小时。过滤旋干即得82.6克灰色固体,收率：95.0％。1hnmr(400mhz,dmso)δ2.18(6h,s),2.37(2h,t),2.63(3h,s),2.89(2h,t),3.74(3h,s),3.88(3h,s),4.62(2h,s)，6.76(1h,brs)，7.14-7.19(2h，m)，7.23-7.26(1h，m)，7.48(1h，s)，7.52(1h，d)，7.81(1h，s)，8.27(1h,d),8.31(1h，s)，8.43(1h,d)。m/z(m+h)+＝446.30。
实施例4
制备式(iv)所示化合物
在氮气保护下，将500毫升甲醇加入到1l三口烧瓶中，然后加入50克式(iii)所示化合物，搅拌下，加入5.0克10％钯碳(含水50％)，2大气压压力下氢化还原，反应温度50℃，反应12小时。冷却至室温，过滤旋干即得39.8克灰色固体,收率：85.0％。1hnmr(400mhz,dmso)δ2.18(6h,s),2.37(2h,t),2.63(3h,s),2.89(2h,t),3.74(3h,s),3.88(3h,s),4.62(2h,s)，6.76(1h,brs)，7.14-7.19(2h，m)，7.23-7.26(1h，m)，7.48(1h，s)，7.52(1h，d)，7.81(1h，s)，8.27(1h,d),8.31(1h，s)，8.43(1h,d)。m/z(m+h)+＝446.30。
实施例5
制备式(v)所示化合物
在室温下，将thf-h2o(825毫升-82.5毫升)加入到2升四口烧瓶中，然后加入82.5克式(iv)所示化合物，将混合物降温至0℃。于0℃～5℃下，滴加23.55克3-氯丙酰氯。滴加结束后，升温至25℃～28℃,继续搅拌1小时，一次性加入22.3克氢氧化钠。加热回流8小时。降温至25℃～28℃，加入825毫升乙酸乙酯，410毫升水，搅拌15分钟。静置，分液。分出有机相，用410毫升饱和氯化钠洗一次。分出有机相，用无水硫酸钠干燥1小时。过滤，滤饼乙酸乙酯82毫升洗一次，滤液旋干得到式(v)所示化合物的粗品。向粗品中加入300毫升异丙醇和8.26克活性炭，加热回流1小时，趁热过滤。滤液在搅拌条件下，降至25℃，析出固体。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤(2x40毫升)，得到类白色固体74克,收率：79.6％。1hnmr(400mhz,dmso)δ2.21(6h,s),2.30(2h,t),2.72(3h,s),2.89(2h,t),3.86(3h,s),3.92(3h,s),5.78(1h,dd),6.26(1h,dd)，6.43(1h,dd)，7.04(1h，s)，7.15(1h，t)，7.23-7.26(2h，m)，7.52(1h,d)，7.91(1h,s),8.24(1h，d)，8.33(1h,d)，8.69(1h，s)，9.17(1h，s)，10.21(1h，s)。m/z(m+h)+＝500.30。hplc:99.86％。
实施例6
制备式(i)所示化合物
在室温下，将74克实施5中所制备的式(v)所示化合物溶解于740毫升丙酮中，加入74毫升水，搅拌五分钟。混合物加热到40℃，滴加13.53克甲磺酸的74毫升丙酮溶液，滴完后40℃保温搅拌30分钟。抽滤。滤饼用丙酮淋洗(2x74毫升)，滤饼40℃真空干燥16小时，得到医药级式(i)所示化合物79克，收率：89.6％。1hnmr(400mhz,dmso)δ2.35(3h,s),2.63(3h,s),2.82(6h,s),3.29(4h,t),3.90(3h,s),3.91(3h,s),5.81(1h,dd),6.34(1h,dd)，6.71(1h,dd)，7.02(1h，s)，7.16(1h，t)，7.23-7.26(2h，m)，7.53(1h,d)，7.97(1h,s),8.31-8.33(2h，m)，8.54(1h,s)，8.79(1h，s)，9.25(1h，brs)，10.21(1h，s)。hplc:99.91％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些改正和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做出的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。