本发明属于药物新用途
技术领域：
，具体涉及一种苯并噻唑醌类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：靶向肿瘤代谢的小分子抗肿瘤药物的研发已经逐渐成为热门的研究领域。针对肿瘤特异性高表达的代谢酶的新药研发已经取得了重要的突破，其中就包括了nampt抑制剂的研发。尽管以fk866为代表的nampt抑制剂已经进入了临床研究的阶段，但是由于生物利用度差等原因，临床试验最终以失败告终。早前的研究发现，联用nqo1底物和nampt抑制剂可以选择性地杀死肿瘤细胞，其具体机制是由于nqo1底物经历了还原-自氧化的过程从而产生大量的活性氧物质(ros)而导致肿瘤细胞dna损伤，由于联用的nampt抑制剂可以特异性抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的补救合成而导致肿瘤细胞内nad+水平下降，从而导致nad+依赖性的酶，如:parp-1、sirt-1等酶无法发挥dna修复酶、蛋白去乙酰化酶的活性，从而导致肿瘤细胞选择性的致死合成。目前，已经有多种nqo1底物被文献报道，其中β-lapachone、deoxynyboquinone(dnq)以及pronqodinea是极具代表性的化合物。β-lapachone已经进入了临床试验阶段，但是目前该试验已经终止。dnq是由美国伊利诺伊大学香槟分校hergenrother教授团队全合成得到的天然产物，但是其极差的溶解性限制了其进一步开发。而pronqodinea是从土壤中的链霉菌分离得到的天然产物，其全合成路线已经被报道，结构易于修饰，并且有着良好的nqo1底物特性，可以被进一步修饰改造。但是，目前尚未报道针对nampt和nqo1进行双靶点药物设计。技术实现要素：发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种苯并噻唑醌类化合物及其制备方法和用途。技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：通式i所示的苯并噻唑醌类化合物或其在药学上可接受的盐：其中n为2～8，x选自-ch2-，-nh-，-o-或者r选自优选：所述x选自-nh-或所述r选自所述n为3-7，r选自x选自-nh-或更优选的化合物，如下所示：所述化合物的制备方法，以有机溶剂作为反应溶剂，化合物ii和化合物iii，在催化剂存在下，室温反应，结束后，萃取，硅胶柱分离，即得到终产物i，反应式如下：其中，n，x和r同上所述。优选，所述有机溶剂选自无水乙醇，所述催化剂选自三氯化铈。一种药物组合物，该组合物中含有所述的化合物或其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。所述的化合物或其在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明利用分子杂合策略，将nqo1底物与nampt抑制剂的关键药效团进行整合，得到一系列具有nqo1底物和nampt抑制活性的双靶点分子，从而实现肿瘤细胞内nad+的消耗而导致肿瘤细胞特异性的死亡，既方便给药，又可以有效地提升抗肿瘤活性，为靶向抗肿瘤药物研发提供重要的物质基础。技术效果：相对于现有技术，本发明基于天然产物pronqodinea的母核结构，利用拼合原理，与nampt抑制剂的关键药效团进行拼接从而整合成为一个分子。这些化合物在分子、细胞水平具有良好的抗肿瘤活性，可以在高表达nqo1的肿瘤细胞中特异性生成大量活性氧物质以及有效抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nampt)的活性，可用于制备抗肿瘤药物。具体实施方式所有实施例按照下列反应式制备通式ⅰ化合物：其中化合物ⅱ可根据文献angewcheminted.2015；54(30):8740-5制得。化合物i制备通法：化合物ii(1.0eq)，不同的胺类化合物(化合物iii)(1.1eq)，三氯化铈(0.1eq)溶于无水乙醇中，室温反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷和水(1：1)，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，硅胶柱分离(二氯甲烷/异丙醇)，得到终产物i，颜色为橙红色到紫红色，固体。实施例1化合物p2的制备：依照通法，其中胺类化合物为得到产物为紫红色固体，产率28％。esi-ms,m/z,[m+h+]calcd451.2,found451.2；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.96(s,1h),8.73(s,1h),8.53(d,j＝4.5hz,1h),8.12(s,2h),7.95(d,j＝7.7hz,1h),7.45～7.40(m,2h),6.71(d,j＝15.9hz,1h),5.88(s,1h),4.08(d,j＝12.6hz,2h),3.18～3.02(m,4h),1.76(d,j＝12.0hz,2h),1.57～1.43(m,4h),1.32～1.22(m,6h).实施例2化合物p3的制备：依照通法，其中胺类化合物为得到产物为橙红色固体，产率31％。esi-ms,m/z,[m+h+]calcd369.1,found369.1；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.02(s,1h),8.75(s,1h),8.54(d,j＝3.8hz,1h),8.23(m,1h),8.02～7.96(m,2h),7.48～7.41(m,2h),6.71(d,j＝15.9hz,1h),5.62(s,1h),3.33～3.24(m,4h),1.81～1.76(m,2h).实施例3化合物p4的制备：依照通法，其中胺类化合物为得到产物为紫红色固体，产率29％。esi-ms,m/z,[m+h+]calcd382.1,found382.2；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.01(s,1h),8.72(s,1h),8.52(d,j＝4.0hz,1h),8.15(m,1h),8.03(s,1h),7.93(d,j＝7.7hz,1h),7.44～7.39(m,2h),6.69(d,j＝15.9hz,1h),5.60(s,1h),3.29～3.19(m,4h),1.60～1.50(m,4h).实施例4化合物p5的制备：依照通法，其中胺类化合物为得到产物为紫红色固体，产率35％。esi-ms,m/z,[m+h+]calcd396.2,found396.2；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.02(s,1h),8.73(s,1h),8.54(d,j＝3.8hz,1h),8.13(m,1h),8.02(m,1h),7.95(d,j＝7.9hz,1h),7.45～7.37(m,2h),6.71(d,j＝15.9hz,1h),5.59(s,1h),3.22～3.17(m,4h),1.63～1.59(m,2h),1.50～1.47(m,2h),1.34～1.30(m,2h).实施例5化合物p6的制备：依照通法，其中胺类化合物为得到产物为紫红色固体，产率37％。esi-ms,m/z,[m+h+]calcd410.2,found410.2；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.01(s,1h),8.72(s,1h),8.52(d,j＝4.0hz,1h),8.16(m,1h),8.01(m,1h),7.94(d,j＝7.9hz,1h),7.44～7.38(m,2h),6.69(d,j＝15.9hz,1h),5.56(s,1h),3.20～3.15(m,4h),1.57(m,2h),1.45(m,2h),1.32(m,4h).实施例6化合物p7的制备：依照通法，其中胺类化合物为得到产物为紫红色固体，产率33％。esi-ms,m/z,[m+h+]calcd424.2,found424.2；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.02(s,1h),8.73(s,1h),8.53(d,j＝3.9hz,1h),8.13(m,1h),8.02(m,1h),7.95(d,j＝7.9hz,1h),7.45～7.40(m,2h),6.71(d,j＝15.9hz,1h),5.57(s,1h),3.19～3.16(m,4h),1.58(m,2h),1.46(m,2h),1.31～1.23(m,6h).实施例7化合物p8的制备：依照通法，其中胺类化合物为得到产物为紫红色固体，产率27％。esi-ms,m/z,[m+na+]calcd461.2,found461.2；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.03(s,1h),8.74(s,1h),8.54(d,j＝3.7hz,1h),8.12(m,1h),8.01～7.95(m,2h),7.46～7.41(m,2h),6.71(d,j＝15.9hz,1h),5.57(s,1h),3.18～3.13(m,4h),1.58(m,2h),1.45(m,2h),1.29(m,8h).。本发明化合物的药理学测试结果：实验方法：磺酰罗丹明b(srb)法测定ic50值。96孔板中每孔接种mcf-7细胞8000个。给药时间为24小时。srb法具体操作参照natureprotocols,2006:1(3)；1112-1116。，结果见下表1：表1化合物对mcf-7乳腺癌细胞的抑制活性化合物代号ic50(μm)p216.80p31.25p44.55p53.88p69.67p71.94p811.43当前第1页12