一种制备1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品方法与流程

本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种制备1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品方法。

背景技术：

环丙氯地孕酮醋酸酯，简称cpa，俗称环丙孕酮，化学名为6-氯-1.2a-次甲基-17a羟基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，是一种孕激素药物，临床上主要用于女性避孕，女性粉刺，男性雄激素分泌过多引起的多毛症、脱发症等类疾病的治疗等，也用于男性良性前列腺肥大、早期前列腺癌等疾病的治疗，市场巨大。cpa的生产方法，是以从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化、裂解、消除、环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴等8步反应获得的关键中间体17a-羟基黄体酮为原料，经6位、1位脱氢、1,2位环丙化、17位酰化、5，6位环氧化、6位氯化环丙开环、环丙闭环等七步反应制得，其合成路线的部分路线见附图1。其中6位、1位双脱氢所得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮是生产cpa的关键中间体，其传统合成方法是以17a-羟基黄体酮为原料，先在乙酸乙酯溶剂中以四氯苯醌为脱氢剂在17a-羟基黄体酮分子的6位脱氢，然后再在二氧六环溶剂中以ddq为脱氢剂，继续在分子的1位脱氢，通过两步脱氢反应，制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。该1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮生产工艺，使用比较昂贵且有毒的ddq和四氯苯醌脱氢剂来对分别17a-羟基黄体酮分子的1位和6位脱氢，每步反应处理后所得产品质量差，均需用大量碱水处理，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产工艺操作复杂，两步合成总收率不到45％，生产成本高，更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，造成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的生产成本进一步提高，造成cpa生产成本也水涨船高。致使cpa市场价格大幅上涨，业已对全球cpa原料药市场产生了重大影响。

因此，本领域需要一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法。

技术实现要素：

因此，本发明提供一种制备1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品方法，所述方法包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物经包含结晶分离的步骤得到植物甾醇，再采用营养培养基和一种或多种微生物菌种使得植物甾醇经微生物发酵后制备得到1，4-雄二烯二酮即idd，再以所述idd为原料，使idd分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮；最后将得到的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮在甲苯、丙酮或c4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品。

在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、dme、乙酸乙酯、thf以及c4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。

在一种具体的实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。

在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚和thf中的一种或几种，优选所述第二有机溶剂为thf。

在一种具体的实施方式中，所述酸为有机酸或无机酸，优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更优选盐酸。

在一种具体的实施方式中，idd反应生成羟氰物的步骤中反应温度为10～100℃，羟氰物反应生成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的步骤中反应温度为30～100℃，且反应过程中包括先向第二有机溶剂和羟氰物中添加甲基卤化镁发生格氏加成反应，再添加酸将格氏加成反应得到的格氏物水解，然后减压回收有机溶剂和加水进行水析后得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。

在一种具体的实施方式中，所述营养培养基中包含葡萄糖、玉米浆、无机盐、酵母膏、牛肉膏和蛋白胨中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，所述微生物菌种为包括分枝杆菌属、镰孢属和解淀粉芽孢杆菌中的一种或多种。

本发明的目的是提供一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，采用idd为原料，经17位羟氰化，17位氰基格氏加成并酸水解等两步反应，合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮，合成路线见图2。显然，该法具有原料来源广、工艺操作简便、生产经济环保等许多优点，克服了上述传统生产工艺中合成原料贵、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足。

本发明的技术方案是，1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法：以1，4-雄二烯二酮(简称idd)为起始原料，首先使idd分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生加成反应，在17位引入b羟基与a氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物分子中的17位a氰基，在第二有机溶剂中与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏加成反应，引入21位甲基和20位烯胺，17位羟基由b位转成a位，该中间体不需分离，直接将分子中的20位烯胺在酸催化下水解，就转化为20位酮，从而得到目标产物1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。

即先将idd溶入第一有机溶剂中，在碱催化下与丙酮氰醇反应得到羟氰物；再将羟氰物溶解于第二有机溶剂中，滴加甲基卤化镁格氏试剂的溶液，使其发生格氏加成反应，反应完后，直接滴加酸的水溶液水解，经后处理就制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。

进一步地，其合成的具体操作如下：

a：羟氰物的制备

将起始原料idd溶解于第一有机溶剂中，搅拌，控温至10～100℃，加入丙酮氰醇，慢慢滴加2％的碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于10～100℃反应2～3小时，tlc确认反应终点，反应完后，分水，水洗，有机层减压浓缩回收有机溶剂，自来水水析，然后以酒精水溶液结晶，得羟氰物，hplc含量98.0％以上，重量收率95～100％。

b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备

将镁粉、有机溶剂加入至反应器中，搅拌，控温至20～80℃，慢慢通入甲基卤代烷，反应4-6小时，直至镁粉完全消失，得格氏试剂备用；

将羟氰物溶解于第二有机溶剂中，搅拌，控温至30～100℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂，约1-1.5小时滴完，再保温于30～100℃反应2～3小时，tlc确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加酸，于30～100℃保温水解反应2-3小时，tlc确认反应终点，水解完后，有机层减压浓缩回收有机溶剂，体系剩余物冷却降温至10～30℃，加入自来水水析，过滤，滤液经预处理后送环保处理池处理；滤饼水洗，烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品，hplc含量97.0％以上，重量收率100～105％。将上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品溶解于有机溶剂中，加入活性炭，回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，用适量的溶剂洗炭，滤饼送厂家回收，滤液和洗液合并，减压浓缩溶剂至有晶体析出，然后冷却至-5～0度析晶3-4小时，过滤，洗涤，烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品，熔点228～232℃，hplc含量99.0-99.5％，母液回收套用，本步重量总收率90-95％，合成总收率86-90％。

再对上述合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的具体条件进一步说明如下：

上述合成a：羟氰物的制备中所述第一有机溶剂，可以是丙酮氰醇、二氯甲烷、dme、乙酸乙酯、thf、c4以下低碳醇等中的一种或几种；合成所用的催化剂2％的碱水溶液所用的碱，可以是有机碱如吡啶、三乙胺等，也可选无机碱如碳酸钠、氢氧化钠等；合成反应温度10～100℃；依不同的反应体系而定；反应物间的重量配比是：idd：丙酮氰醇：2％碱水＝1g：0.5～1.0g:1.5.0～3.0g；反应物与溶剂间的配比是：idd：有机溶剂＝1g：2～12ml。

上述合成b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的格氏试剂合成中所述第二有机溶剂，可以是二氯甲烷、甲苯、乙醚、thf等中的一种或几种；合成中所用的甲基卤代烷可以是氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷；上述格氏试剂合成反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是：镁：卤代烷＝1g：2.5～4.0g；反应物与溶剂间的配比是：镁：有机溶剂＝1g：2～12ml。

上述合成b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的所述格氏反应的有机溶剂，可以是甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环等中的一种或几种；水解所用的酸可以是有机酸如醋酸、对甲苯磺酸等，也可选无机酸如盐酸、硫酸等；格氏反应与水解反应的反应温度为30～100℃；反应物间的重量配比是：idd：格氏试剂溶液＝1g：5～15ml；反应物与溶剂间的配比是：idd：反应有机溶剂＝1g：2～10ml。

上述合成b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的所述产品精制所用有机溶剂，可以是甲苯、丙酮、c4以下低碳醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等中的一种或几种；精制控制温度40～100℃；各物料间的重量配比是：粗品：活性炭＝1g：0.03～0.10g；粗品与溶剂间的配比是，粗品：有机溶剂＝1g：3-10ml。

特别地，本发明所述的最优选工艺说明如下：

上述合成a：羟氰物的制备中所述有机溶剂优选丙酮氰醇，用量少，回收方便；合成所用的催化剂2％的碱水溶液所用的碱，优选碳酸钠，效果好，而且经济环保；合成反应温度优选25～30℃，经济又方便；反应物间的重量配比是：idd：丙酮氰醇：2％碱水＝1g：0.5g:2.0g；反应物与溶剂间的配比是：idd：有机溶剂＝1g：2ml。

上述合成b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的格氏试剂合成中所述有机溶剂，优选thf，后处理方便；合成中所用的甲基卤代烷优选氯甲烷，经济合算；上述格氏试剂合成反应温度优选30～35℃；反应物间的重量配比优选：镁：氯甲烷＝1g：2.8g；反应物与溶剂间的配比优选：镁：有机溶剂＝1g：8ml。

上述合成b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的所述格氏反应的有机溶剂，优选四氢呋喃，效果好，后处理方便；水解所用的酸优选盐酸，经济方便；格氏反应与水解反应的反应温度均优选50～55℃；反应物间的重量配比优选：idd：格氏试剂溶液＝1g：8ml；反应物与溶剂间的配比优选：idd：反应有机溶剂＝1g：8ml。

上述合成b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的所述产品精制所用有机溶剂，优选酒精，精制效果好，安全环保，方便回收；精制温度优选80℃；各物料间的重量配比是：粗品：活性炭＝1g：0.05g；粗品与溶剂间的配比是，粗品：有机溶剂＝1g：5ml。

本发明的有益效果包括：

1、本发明以idd为原料制备1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮，相对以薯蓣皂素作原料的传统生产方法，具有原料来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降等诸多优点。本发明方法与传统生产方法相比，原料便宜易得，工艺简便环保，产品收率高，质量好，以目前原材料价格计算，生产原料成本降低50-55％。

2、本发明中不再需要使用比较昂贵且有毒的ddq和四氯苯醌脱氢剂；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

附图说明

图1为传统的生产1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮合成路线图。

图2为本发明中生产1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮合成路线图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举几个实施例予以说明。

在如下实施例中，所述方法均包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物经包含结晶分离的步骤得到植物甾醇，具体例如以现有技术cn200680047150.1、cn200710014171.x或cn101074258b中所述的方法从大豆油生产过程中的脱臭馏出物制备得到植物甾醇。然后采用现有技术中如cn1250709c所述的方法微生物发酵使得植物甾醇转化为1，4-雄二烯二酮即idd。以及随后还包括如下步骤。

实施例1

a：羟氰物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入起始原料idd100g，丙酮氰醇250ml，控温至40～45℃，搅拌使idd完全溶解，然后控温于20～25℃下，慢慢滴加2％的碳酸钠碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于25～30℃反应2～3小时，tlc确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90-95％的溶剂丙酮氰醇套用，残留物降温至20～25℃，再加入500ml自来水水析，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用500ml40％的酒精水溶液结晶，得羟氰物98.6g，hplc含量98.2％，重量收率98.6％。

b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入35g镁粉、800ml四氢呋喃，搅拌，保温于30-35℃通入98g氯甲烷，通完后，继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；

在另一个1000ml三口瓶中，加入100g上述a所制备的羟氰物，500mlthf，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的约800ml格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，tlc检测反应终点，反应完后，慢慢滴加约500ml6n盐酸至ph2-3，滴完后于50～55℃继续水解反应2-3小时，tlc检测水解完全，反应完后，减压浓缩出约90-95％thf，回收的thf处理套用。再在上述残夜中加入600ml自来水，并将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用自来水洗涤至中性，70℃以下烘干，得格氏物：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品103.6g，hplc含量98.2％，重量收率103.6％。取上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品100g加入至一个1000ml三口瓶中，再加入500ml酒精，于30-35℃下搅拌使其完全溶解，然后加入5g活性炭，将其加热回流1.5-2小时，然后降温至55-60度，趁热过滤，滤饼用约100ml酒精泡洗，滤饼送厂家回收，滤液与洗液合并后常压浓缩至回收约88-90％酒精，再将体系降温至-5～0℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，滤液回收溶剂与母液料套用，滤饼用少量50％的乙醇水溶液洗涤，70℃以下烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品92.5g，熔点228.5～230.0℃，hplc含量99.6％，重量收率92.5％。

实施例2

a：羟氰物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入起始原料idd100g，丙酮氰醇50ml，甲醇500ml，控温至40～45℃，搅拌使idd完全溶解，然后控温于20～25℃下，慢慢滴加2％的氢氧化钠碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于25～30℃反应2～3小时，tlc确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90-95％的甲醇与丙酮氰醇的混和溶剂套用，残留物降温至20～25℃，再加入500ml自来水水析，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用500ml40％的酒精水溶液结晶，得羟氰物97.8g，hplc含量98.5％，重量收率97.8％。

b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入35g镁粉、800ml四氢呋喃，搅拌，保温于30-35℃通入148g溴甲烷，通完后，继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；

在另一个1000ml三口瓶中，加入100g上述a所制备的羟氰物，500ml甲苯，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的约800ml格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，tlc检测反应终点，反应完后，慢慢滴加约500ml6n硫酸至ph2-3，滴完后于50～55℃继续水解反应2-3小时，tlc检测水解完全，反应完后，减压浓缩出约90-95％thf和甲苯的混和溶剂(回收的thf和甲苯混和溶剂处理后套用)。再在上述残夜中加入600ml自来水，并将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用自来水洗涤至中性，70℃以下烘干，得格氏物：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品102.4g，hplc含量97.8％，重量收率102.4％。取上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品100g按上述实施例一b中所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品的精制方法进行重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品91.2g，熔点229～231℃，hplc含量99.5％，重量收率91.2％。

实施例3

a：羟氰物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入起始原料idd100g，丙酮氰醇50ml，dme500ml，控温至40～45℃，搅拌使idd完全溶解，然后控温于20～25℃下，慢慢滴加2％的三乙胺碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于25～30℃反应2～3小时，tlc确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90-95％的dme与丙酮氰醇的混和溶剂套用，残留物降温至20～25℃，再加入500ml自来水水析，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用500ml40％的酒精水溶液结晶，得羟氰物96.2g，hplc含量98.2％，重量收率96.2％。

b：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入35g镁粉、800ml乙醚，搅拌，保温于35-40℃滴加186g碘甲烷，滴完后，继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；

在另一个1000ml三口瓶中，加入100g上述a所制备的羟氰物，500mlthf，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的约800ml格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，tlc检测反应终点，反应完后，慢慢滴加约500ml6n硫酸至ph2-3，滴完后于50～55℃继续水解反应2-3小时，tlc检测水解完全，反应完后，减压浓缩出约90-95％thf和乙醚的混和溶剂(回收的thf和乙醚混和溶剂处理后套用)。再在上述残夜中加入600ml自来水，并将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用自来水洗涤至中性，70℃以下烘干，得格氏物：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品103.2g，hplc含量97.6％，重量收率103.2％。取上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品100g按上述实施例一b中所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品的精制方法进行重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品92.7g，熔点229～230℃，hplc含量99.6％，重量收率92.7％。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。