本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种高纯度利培酮的制备方法。
背景技术：
利培酮，结构如式(ⅰ)所示，是一种苯丙异噁唑衍生物，是新一代的抗精神病药。与5-ht2受体和多巴胺d2受体有很高的亲和力。本品也能与α1受体结合，与h1受体和α2受体亲和力较低，不与胆碱能受体结合。本品是强有力的d2受体措抗药，可以改善精神分裂症的阳性症状；但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-ht和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。本品口服吸收迅速、完全，其吸收不受食物影响，用药1小时后即达血药峰浓度，消除半衰期约为3小时，大多数患者在1天内达到稳态。在体内部分代谢为9-羟利培酮，具有药理活性，其消除半衰期为24小时。本品大部分从肾脏排泄。老年患者和肾功能不全患者清除速度较慢。
用于治疗急性和慢性精神分裂症。特别是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(如焦虑、抑郁等)有较好的疗效。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。
国内外公开的有关高纯度利培酮制备的主要有以下2种：1)4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-甲醛、硫酸羟胺、氢氧化钾发生三组分反应一步合成苯并异唑盐酸盐(ⅳ)，但该法起始原料价格高，反应原子经济性较差。甲酮盐酸盐(ⅱ)和盐酸羟胺回流反应3h得甲酮肟(ⅲ)，再在氢氧化钾存在下于水和乙醇的均相混合溶液中发生分子内亲核取代反应生成。该法原料易得，是目前利培酮的主流方法，但总收率低，且反应中容易生成二聚体杂质。该杂质会参与后续反应，生成的相应杂质很难除去，严重影响原料药质量，需要反复重结晶才能得到合格品。
技术实现要素：
本发明提供了一种高纯度利培酮的制备方法，该以甲酮盐酸盐(ⅱ)和吡啶并嘧啶酮(ⅴ)为原料，经肟化、环合和缩合反应制备高纯度利培酮。本发明方法，采用的原料相对廉价易得，操作简单，收率较高，具有较高的工业化价值。
利培酮的制备方法，包括如下步骤：
a、将2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮盐酸盐(ⅱ)、盐酸羟胺、催化剂溶剂加入到反应器中搅拌；所述的催化剂选自甲胺、乙胺、二甲胺、三乙胺、哌啶和n-甲基哌啶的一种或者几种混合，其用量为2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮盐酸盐(ⅱ)的1～3当量；所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、甲苯和乙二醇的一种或者几种混合；所述的物料2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮盐酸盐(ⅱ)和盐酸羟胺的摩尔比为1：1；所述的反应温度是60～120℃，反应时间为10～15小时；肟化得到2,4-二氟苯基-4，-哌啶甲酮肟(ⅲ)；
b、将上述得到的2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)、碱和混合溶剂加入到反应器中搅拌，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺和哌啶的一种或者几种混合，其用量为2,4-二氟苯基-4，-哌啶甲酮肟(ⅲ)的2～5当量；混合溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和甲苯的两种或者几种混合；反应温度是60～150℃，反应时间为5～10小时；环合得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)；混合溶剂和2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)的质量比1-10:1；
c、将上述得到的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)和3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(ⅴ)加入到反应器中，加入溶剂和催化剂搅拌均匀，所述的物料6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)和3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(ⅴ)的摩尔比为1：1；所述的溶剂选自甲苯、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜和者环丁砜的两种或者几种混合；催化剂为碘化钾，用量为10％～50％当量；反应温度为80～150℃，反应时间为6～12小时；缩合反应得到高纯度的利培酮(ⅰ)；溶剂和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)的质量比1-10:1；
反应路线如下：
所述步骤(a)中，所述的反应温度是80℃，反应时间为12小时。
所述步骤(b)中，所述的反应温度是90℃，反应时间为6小时。
所述步骤(c)中，所述的反应温度为120℃，反应时间为9小时。
所述步骤(c)中，加入催化剂的同时还添加有缚酸剂，所述的缚酸剂为无水碳酸钠，用量为1～5当量。
本发明的有益效果是：
(1)以甲酮盐酸盐(ⅱ)和吡啶并嘧啶酮(ⅴ)为起始原料，工业化程度好，成本较低，产品市场竞争能力强。
(2)合成路线较短且采用都是比较成熟稳定的工艺，工艺安全性好，反应操作简单，产品收率高。
(3)合成路线原子经济性好，环境比较友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的高纯度利培酮的制备方法做进一步详细的描述。
实施例1：2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入2,4-二氟苯基-4，-哌啶甲酮盐酸盐(ⅱ)52.3克、盐酸羟胺13.9克、n-甲基哌啶19.8克和乙醇500ml，搅拌控温60℃，反应12小时，停止搅拌，冷却至室温后过滤，得白色固体2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)24.8克，收率51.6％。
实施例2：2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入2,4-二氟苯基-4，-哌啶甲酮盐酸盐(ⅱ)52.3克、盐酸羟胺27.8克、n-甲基哌啶19.8克和乙醇500ml，搅拌控温60℃，反应12小时，停止搅拌，冷却至室温后过滤，得白色固体2,4-二氟苯基-4，-哌啶甲酮肟(ⅲ)36.7克，收率76.3％。
实施例3：2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮盐酸盐(ⅱ)52.3克、盐酸羟胺13.9克、n-甲基哌啶39.6克和乙醇500ml，搅拌控温60℃，反应12小时，停止搅拌，冷却至室温后过滤，得白色固体2,4-二氟苯基-4，-哌啶甲酮肟(ⅲ)32.9克，收率68.4％。
实施例4：2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮盐酸盐(ⅱ)104.6克、盐酸羟胺27.8克、n-甲基哌啶39.6克和乙醇500ml，搅拌控温60℃，反应12小时，停止搅拌，冷却至室温后过滤，得白色固体2,4-二氟苯基-4，-哌啶甲酮肟(ⅲ)47.7克，收率99.2％。
实施例5：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)48.1克、氢氧化钠8.0克和95％乙醇500ml，搅拌并加热至回流反应6h。将反应液冷却至5～10℃，缓慢滴加盐酸调节ph值至2～3，析出大量白色固体，停止搅拌，过滤得白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)39.4克，收率76.8％。
实施例6：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)48.1克、叔丁醇钾22.4克和95％乙醇500ml，搅拌并加热至回流反应6h。将反应液冷却至5～10℃，缓慢滴加盐酸调节ph值至2～3，析出大量白色固体，停止搅拌，过滤得白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)42.8克，收率83.5％。
实施例7：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)48.1克、叔丁醇钾44.9克和95％乙醇500ml，搅拌并加热至回流反应6h。将反应液冷却至5～10℃，缓慢滴加盐酸调节ph值至2～3，析出大量白色固体，停止搅拌，过滤得白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)44.7克，收率87.2％。
实施例8：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入2,4-二氟苯基-4-哌啶甲酮肟(ⅲ)48.1克、叔丁醇钾44.9克、水250ml和甲苯250ml，搅拌并加热至回流反应6h。将反应液冷却至5～10℃，分液，水层用甲苯250ml萃取，合并甲苯相于1000ml四口烧瓶中，缓慢滴加盐酸调节ph值至2～3，析出大量白色固体，停止搅拌，过滤得白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ)50.2克，收率97.8％。
实施例9：利培酮(ⅰ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ51.3克、3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(ⅴ)45.3克、碘化钾3.3克、无水碳酸钠42.4克和乙醇250ml，搅拌并加热至50℃反应10h。将反应液冷却至5～10℃，加入250克冰水混合物，析出大量白色固体，停止搅拌，过滤得淡黄色固体利培酮(ⅰ)39.3克，收率47.9％。
实施例10：利培酮(ⅰ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ51.3克、3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(ⅴ)45.3克、碘化钾3.3克、无水碳酸钠42.4克和n,n-二甲基甲酰胺250ml，搅拌并加热至80℃反应10h。将反应液冷却至5～10℃，加入250克冰水混合物，析出大量白色固体，停止搅拌，过滤得淡黄色固体利培酮(ⅰ)55.4克，收率67.5％。
实施例11：利培酮(ⅰ)的制备。
在1000ml密闭的四口反应瓶中，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐(ⅳ51.3克、3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(ⅴ)45.3克、碘化钾6.6克、无水碳酸钠42.4克和n,n-二甲基甲酰胺250ml，搅拌并加热至80℃反应10h。将反应液冷却至5～10℃，加入250克冰水混合物，析出大量白色固体，停止搅拌，过滤得淡黄色固体利培酮(ⅰ)63.1克，收率76.9％。