本发明涉及泊沙康唑中间体合成技术领域，具体设计一种n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的合成方法。
背景技术：
泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3r,5r)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2s,3s)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：posaconazole)，结构式如下式所示：
由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国fda批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。
n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：
国际pct专利申请wo2013042138公开了由(s)-2-苄氧基丙酸合成n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，如下式所示：
该方法制备步骤长(多达五步)会造成副反应多、产率低，更为突出的是其制备过程中要用到价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，而且反应条件需要无水条件甚为苛刻，导致n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的生产危险性大，成本高，操作难度大。
申请号为201711474200.0的中国专利公开了如下所示的(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，该方法避免了二异丁基氢化铝的使用，但整个反应路线原子经济性不高，乙二胺的使用和后处理会造成一定的环境压力：
因此，需要一种新的合成n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，以适应泊沙康唑合成所需的重要中间体n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的需求。
技术实现要素：
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不需要使用后处理时容易着火的二异丁基氢化铝作为反应原料，，也不采用造成一定环境压力的乙二胺；而是采用价格低廉且反应更加安全环保的酰化试剂和可以回收多次利用的钯硫酸钡催化剂作为反应原料，反应过程更加符合原子经济性原则，反应步骤短，并且反应更加温和的n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的合成方法，该方法的具体合成路径为：
。
本发明的上述n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的合成方法，该合成方法的具体步骤包括：
(1)首先将(s)-2-苄氧基丙酸(cas登录号：100836-85-9)与酰化试剂反应，得到(s)-2-苄氧基丙酰氯；
(2)然后将钯硫酸钡催化剂(罗森蒙得催化剂)加入到邻二甲苯中，然后在氢气氛围下还原反应15-30分钟；再加入(s)-2-苄氧基丙酰氯，继续在氢气氛围下加热回流反应至反应混合物不吸氢；反应完毕后滤去催化剂，除去邻二甲苯后得(s)-2-苄氧基丙醛；
(3)将(s)-2-苄氧基丙醛与甲酰肼反应，反应完成后除去溶剂，然后后处理得到(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼；
(4)将(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼与格氏试剂反应，反应完成后进行后处理获得产物n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼。
本发明步骤(1)中(s)-2-苄氧基丙酸与酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.5，优选为1:1-1.2；采用上述配比结构的原料搭配，可以提高中间产物的产率和反应完成度，同时降低副产物的产生。
本发明步骤(1)中所述的酰化试剂可以为亚硫酰氯、草酰氯和三氯化磷中的一种。
本发明步骤(1)采用甲苯作为溶剂，其中的反应时间为4-8小时，反应温度采用回流温度(甲苯的沸点)进行反应。
本发明步骤(2)氢气氛围为保持反应体系内部的压力为0.05-0.15mpa。
本发明步骤(2)加热回流反应至反应混合物不吸氢即反应体系内的氢气压力不变。
本发明步骤(2)中的钯硫酸钡催化剂，其中钯在催化剂中的质量百分比含量为8-12％。
本发明步骤(2)中的钯硫酸钡催化剂中钯与(s)-2-苄氧基丙酰氯的摩尔比为1:8-12，进一步优选为1:9-10。
本发明步骤(3)中(s)-2-苄氧基丙醛与甲酰肼的摩尔比为1:0.8-1.5，进一步优选为1:1-1.2。
本发明步骤(3)中的后处理为：向去除溶剂后的反应物中加入乙酸乙酯，25-30℃下搅拌0.5-2小时，过滤，得到的滤液去除乙酸乙酯后加入石油醚，25-30℃下搅拌0.5-2小时后滤出沉淀，沉淀烘干后得产物(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼。
本发明步骤(4)格氏试剂在使用前再进行制备，即现用现制，具体的制备过程包括：将镁、碘和甲基叔丁基醚混合，在氮气保护下加热到35-45℃，然后滴加溴乙烷，滴加完成后再加入甲基叔丁基醚；将反应混合物升温到50～55℃，搅拌反应1.5-2.5小时；反应完毕后降温到0～10℃，得到含有格氏试剂的反应混合物。
本发明步骤(4)中(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼先溶解于甲基叔丁基醚中，然后添加n，o-双三甲基硅基乙酰胺，在25～30℃下搅拌反应0.5-1.5小时；然后将反应液加入到含有格氏试剂的反应混合物中，在25～30℃下搅拌反应6-10小时。
本发明步骤(4)中的后处理为：将反应后的溶液冷却至-5-5℃，然后添加醋酸溶液，搅拌混合分出有机层，有机层用饱和食盐水、水洗各洗涤1-3次，然后干燥、过滤，除去甲基叔丁基醚得产物n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼。
本发明的优点和有益效果：
1.本发明首次采用钯硫酸钡作为催化剂，(s)-2-苄氧基丙酸与酰化试剂作为原料，分两步即可制备出(s)-2-苄氧基丙醛，然后通过与甲酰肼反应、与格氏试剂反应制备目标产物；由于本发明采用的钯硫酸钡催化剂可以回收重复利用，而且利用效率和直接采用催化剂的效果相当，因此，可以有效的降低合成成本；并且制备过程中不采用价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，从而不仅充分提高了操作安全性并降低了生产成本，而且制备工艺更为温和、易于操作，易于实现工业化生产。
2.本发明的方法原子经济性高，后处理简单，仅仅需要过滤、除去溶剂即可获得(s)-2-苄氧基丙醛；然后与甲酰肼反应经过洗涤过滤，然后与格氏试剂反应在经过萃取、水洗、干燥和过滤得到目标产物；没有重结晶或者过柱等不易工业化操作的步骤，具有收率高、易于操作、易于工业化生产的优点。
3.本发明提供一种全新的制备n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的方法，该方法为获得上述产物提供很好的解决方案，同时还能够保证合成泊沙康唑的中间体n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼以一种更为理想的方法获得；本发明也是首次先通过酰化试剂、再通过钯硫酸钡催化剂，然后通过甲酰肼，最后通过的格氏试剂的反应方式和完整的途径获得n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼，为泊沙康唑的重要中间n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼的获得提供更加经济、环保的方法。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
1、在250ml圆底烧瓶内加入(s)-2-苄氧基丙酸(18.02克，0.10mol)、亚硫酰氯(14.16克，0.12mol)和150ml甲苯，加热回流，尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应6小时后停止加热，旋转蒸发除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得(s)-2-苄氧基丙酰氯18.87克(0.095mol)，产率95％。
2、将钯含量为10％的钯硫酸钡催化剂10.00克(折算成金属钯0.01mol)加入到100ml邻二甲苯中，氢气氛围下(0.1mpa压力)回流20分钟后降至室温；然后加入步骤(1)制备的(s)-2-苄氧基丙酰氯19.86克(0.10mol)，然后在0.1mpa氢气氛围下继续加氢并回流至反应混合物不吸氢为止(反应体系中氢气压力不下降)。反应完毕后混合物冷至室温，过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂邻二甲苯后得(s)-2-苄氧基丙醛14.76克，产率90％；
3、甲酰肼9.01克(0.15mol)溶于130ml甲醇，冷却到0℃后加入溶有24.63克(0.15mol)(s)-2-苄氧基丙醛的甲苯溶液130ml，缓慢升温到25-30℃后继续在该温度下搅拌反应3小时；反应完毕后旋转蒸发除去溶剂，剩余物中加入60ml乙酸乙酯，25-30℃下搅拌1.5小时，滤去沉淀，母液除去乙酸乙酯后所得半固体产物中加入60ml石油醚，25-30℃下搅拌1.5小时后滤出沉淀，烘干后得(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼26.28克(0.128mol)，产率85％；
4、将镁条20克(0.83mol)，碘0.0325克(0.13mmol)，甲基叔丁基醚150ml加入到500ml三口圆底烧瓶中，氮气保护，混合物加热到40℃后缓慢滴加溴乙烷90.53克(0.83mol)。滴加完毕后再加入60ml甲基叔丁基醚，然后将反应混合物升温到55℃，搅拌反应2小时；反应完毕后降温到5℃，得到含有格氏试剂的反应混合物；
另取n，o-双三甲基硅基乙酰胺81.2克(0.4mol)缓慢加入到溶有(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼40克(0.2mol)的150ml甲基叔丁基醚中，25～30℃下搅拌反应1小时后所得的溶液在氮气保护、5℃下加入到上述格氏反应混合物中，加完后反应混合物升温到25～30℃并搅拌反应8小时。反应完毕后0℃下向反应混合物中加入浓度为8％的醋酸溶液，搅拌30分钟后分出有机层，饱和食盐水洗涤一次，再水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，除去甲基叔丁基醚得产物n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼31.17克(0.132mol)，产率66％。
对比：重复上述步骤(2)，催化剂改为步骤(2)回收的钯硫酸钡催化剂，得产物(s)-2-苄氧基丙醛14.76克，产率90％。表明催化剂活性未下降，可以多次重复利用，从而降低生产成本。
(s)-2-苄氧基丙醛ms(m/z):164(m+)，135，107，91，77。
(s)-2-苄氧基丙醛的红外分析：在1454cm-1处存在苯环骨架振动峰，在698cm-1、738cm-1两处存在苯环-ch面外弯曲振动峰；在1094cm-1存在c-o-c的伸缩峰，在1733cm-1处存在羰基的伸缩振动峰，在1374cm-1处存在c-h伸缩振动的倍频峰与羰基的c-h伸缩振动产生的基频费米共振；在2870cm-1处为-ch3的伸缩振动峰。
实施例2
1、在250ml圆底烧瓶内加入(s)-2-苄氧基丙酸(18.02克，0.10mol)、草酰氯(12.70克，0.10mol)和150ml甲苯，加热回流，尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应8小时后停止加热，旋转蒸发除去甲苯和过量的草酰氯，得(s)-2-苄氧基丙酰氯18.27克(0.092mol)，产率92％。
2、将钯含量为10％的钯硫酸钡催化剂10.00克(折算成金属钯0.01mol)加入到100ml甲苯中，氢气氛围下(0.1mpa)回流20分钟后降至室温，加入(s)-2-苄氧基丙酰氯19.86克(0.10mol)，然后在0.1mpa氢气氛围下继续加氢并回流至反应混合物不吸氢为止(反应体系中氢气压力不下降)。反应完毕后混合物冷至室温，过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂甲苯后得(s)-2-苄氧基丙醛14.76克，产率90％；
3、甲酰肼9.61克(0.16mol)溶于150ml甲醇，冷却到0℃后加入溶有28.90克(0.176mol)(s)-2-苄氧基丙醛的甲苯溶液150ml，缓慢升温到25-30℃后继续在该温度下搅拌反应3小时；反应完毕后旋转蒸发除去溶剂，剩余物中加入70ml乙酸乙酯，25-30℃下搅拌2小时，滤去沉淀，母液除去乙酸乙酯后所得半固体产物中加入70ml石油醚，25-30℃下搅拌2小时后滤出沉淀，烘干后得(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼30.47克(0.148mol)，产率84％；
4、将镁条22.59克(0.94mol)，碘0.0375克(0.15mmol)，甲基叔丁基醚160ml加入到500ml三口圆底烧瓶中，氮气保护，混合物加热到12℃后缓慢滴加溴乙烷92.71克(0.85mol)。滴加完毕后再加入70ml甲基叔丁基醚，然后将反应混合物升温到55℃，搅拌反应2小时；反应完毕后降温到5℃，得到含有格氏试剂的反应混合物；
另取n，o-双三甲基硅基乙酰胺101.15克(0.5mol)缓慢加入到溶有(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼50克(0.25mol)的150ml甲基叔丁基醚中，25～30℃下搅拌反应1小时后所得的溶液在氮气保护、5℃下加入到上述格氏反应混合物中，加完后反应混合物升温到25～30℃并搅拌反应9小时。反应完毕后0℃下向反应混合物中加入浓度为8％的醋酸溶液，搅拌30分钟后分出有机层，饱和食盐水洗涤一次，再水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，除去甲基叔丁基醚得产物n′-[(2s,3s)-2-(苄氧基)戊-3-基]甲酰肼29.68克(0.155mol)，产率62％。
对比：重复上述步骤2，催化剂改为步骤2回收的钯硫酸钡催化剂，得产物(s)-2-苄氧基丙醛14.76克，产率90％。表明催化剂活性未下降。
实施例3
1、在250ml圆底烧瓶内加入(s)-2-苄氧基丙酸(18.02克，0.10mol)、三氯化磷(15.07克，0.11mol)和150ml甲苯，加热回流，尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应7小时后停止加热，旋转蒸发除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得(s)-2-苄氧基丙酰氯19.06克(0.096mol)，产率96％。
2、将钯含量为10％的钯硫酸钡催化剂12克(折算成金属钯0.012mol)加入到100ml甲苯中，氢气氛围下(0.1mpa)回流20分钟后降至室温，加入(s)-2-苄氧基丙酰氯21.41克(0.108mol)，然后在0.1mpa氢气氛围下继续加氢并回流至反应混合物不吸氢为止(反应体系中氢气压力不下降)。反应完毕后混合物冷至室温，过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂甲苯后得产物(s)-2-苄氧基丙醛16.13克(0.098mol)，产率91％；
3、甲酰肼9.61克(0.15mol)溶于150ml甲醇，冷却到0℃后加入溶有29.56克(0.18mol)(s)-2-苄氧基丙醛的甲苯溶液150ml，缓慢升温到25-30℃后继续在该温度下搅拌反应3小时；反应完毕后旋转蒸发除去溶剂，剩余物中加入80ml乙酸乙酯，25-30℃下搅拌2小时，滤去沉淀，母液除去乙酸乙酯后所得半固体产物中加入80ml石油醚，25-30℃下搅拌2小时后滤出沉淀，烘干后得产物(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼31.90克(0.155mol)，产率86％。
后续步骤4的制备工艺同实施例2。
对比：重复上述步骤2，催化剂改为步骤2回收的钯硫酸钡催化剂，得产物(s)-2-苄氧基丙醛16.13克，产率91％。表明催化剂活性未下降。
本发明上述的收率均采用行业常规四舍五入的方式设定的。
从上述实施例可知，本发明的方法原子经济性高，反应后处理简单、安全，易于操作，易于工业化生产。