本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种吉非替尼中间体制备方法。
背景技术：
吉非替尼(gefitinib)，化学名为n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-4-喹唑啉胺，由英国astrazeneca公司研发的口服表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂。本品于2002年首次在日本上市，2003年获美国fda批准，2005年进入中国，商品名iressa(易瑞沙)，临床用于治疗以往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛(docetaxel)化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)。
喹唑啉酮化合物7-甲氧基-6-(3-吗啉代基)-4a，8α二氢喹唑啉-4(3h)-酮是它的重要中间体，现有的喹唑啉酮化合物制备方法不仅操作繁琐，收率低，而且原料也不易得，因此现在需要一种新的方案。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明公开了一种吉非替尼中间体制备方法，收率高，操作方便，原料易得。
为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：一种吉非替尼中间体制备方法，包括以下步骤：
化合物1：3-羟基-4-甲氧基苯甲醛；化合物2：3-羟基-4-甲氧基苄腈:；化合物3：n-(3-氯丙基)吗啉；化合物4：4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈；化合物5：2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈；化合物6：2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺；化合物7：2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺；化合物8：7-甲氧基-6-(3-吗啉代基)-4a，8α二氢喹唑啉-4(3h)-酮；
1、化合物1在甲酸钠、甲酸及硫酸羟胺的存在下反应，得到化合物2；
2、在溶剂一中，化合物2与化合物3在碳酸钾存在情况下反应，得到化合物4；
3、在溶剂二中，化合物4在硫酸和硝酸存在情况下反应，得到化合物5；
4、在溶剂三中，化合物5在碱及过氧化氢存在情况下反应，得到化合物6；
5、在溶剂四中，化合物6在甲酸铵、钯/碳存在情况下反应，得到化合物7；
6、化合物7在甲酸及甲酰胺存在情况下反应，得到化合物8。
作为本发明的一种改进，步骤1中化合物1、甲酸钠及硫酸羟胺的摩尔比为1:2:0.6。
作为本发明的一种改进，步骤2中所述溶剂一选自dmf。
作为本发明的一种改进，步骤2中化合物2、化合物3及碳酸钾的摩尔比为1:1.3:2.6。
作为本发明的一种改进，步骤3中所述溶剂二选自acoh；所述硝酸的浓度为70％，所述硫酸的浓度为70％。
作为本发明的一种改进，步骤4中所述碱选自无水碳酸钾；所述溶剂三选自二甲亚砜，所述过氧化氢为浓度30％的过氧化氢溶液。
作为本发明的一种改进，步骤5中所述溶剂四选自乙酸乙酯和二氯甲烷的混合。
相对于现有技术，本发明具有如下优点：收率高，操作方便，原料易得。
具体实施方式
实施例13-羟基-4-甲氧基苄腈(化合物2)
3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(化合物1，4.0g，26.3mmol)，甲酸钠(3.6g,52.6mmol)及甲酸(19.2ml)的混合液加热至85℃,分批加入硫酸羟胺(2.56g,15.8mmol)，在85℃继续搅拌5h。反应完全后,将反应液降至室温,加入饱和食盐水(60ml)，析出大量固体,过滤,滤饼水洗后干燥,利用乙酸乙酯重结晶得到化合物2(3.3g)。
实施例24-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈(化合物4)
化合物2(2.1g，14.1mmol)、n-(3-氯丙基)吗啉(化合物3，3.0g,18.4mmol),无水碳酸钾(5.1g,36.7mmol)和dmf混合反应液加热至85℃并维持10h。反应完全后先过滤除去碳酸钾,减压浓缩后加水稀释，后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸至干，加入正己烷结晶，过滤干燥得化合物4(2.1g)。
实施例32-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈(化合物5)
向反应瓶中加入4(4.8g,17.4mmol)和acoh(即醋酸，12ml)的混合液，然后在冰浴条件下缓慢滴加hno3(70％，2.4ml)和h2so4(70％,12ml)的混酸。其间维持温度0～5℃，加完后反应液慢慢恢复至室温，搅拌37h。反应结束后加150ml水稀释反应液，用50％naoh溶液中和至ph＝11，析出固体物，过滤，用乙酸乙酯重结晶得化合物5(5.4g)。
实施例42-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(化合物6)
化合物5(6.03g，18.8mmo1)溶于二甲亚砜(32ml)中，加入无水碳酸钾(1.44g,10.5mmo1)，升温至50℃，缓慢滴加30％过氧化氢溶液(14.3ml)，控制反应温度约50℃。滴毕继续搅拌1.5h，加水(120ml)稀释，冷却至15℃，抽滤，滤饼用水洗涤、干燥，用乙酸乙酯重结晶得化合物6(6.1g)。
实施例52-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(化合物7)
化合物6(4.0g，11.8mmo1)溶于乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂中，加入甲酸铵(4.0g，36.3mmol)和钯/碳(40mg),加热回流1.8h。反应完全后抽滤,滤液蒸干,用乙酸乙酯重结晶得化合物7(3.5g)。
实施例67-甲氧基-6-(3-吗啉代基)-4a，8α二氢喹唑啉-4(3h)-酮(化合物8)
化合物7(3.6g，11.6mmol)与甲酸(14.5ml)、甲酰胺(14.5ml)混合，室温下搅拌15min，然后加热回流8h，反应完全后，减压蒸馏，残余物抽滤，丙酮淋洗并用乙酸乙酯重结晶，得到化合物8(3.3g)。
本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种吉非替尼中间体制备工艺的改进，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，制备方法简单，原料易得，可以满足工业化生产需要。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。