一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及化工中间体合成技术领域，更具体地，涉及一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

多取代喹啉是许多天然产物和药物分子的组成部分。它是几种强效药物和药物的支柱，具有多种生物活性，如抗hiv，抗疟和抗真菌。其中，4-烷氧基喹啉是非常普遍的药效团。经典的合成方法具有通用性，多功能性和简单性，但这些合成具有相当大的缺点，例如苛刻的反应条件和高酸性介质，这使得将产物与粗混合物分离变得繁琐。此外，间位或3,4-二取代苯胺的反应通常产生区域异构体的混合物，也存在难以分离的问题。目前合成喹啉类化合物常采用combes合成法，其中使用不对称1,3-二羰基化合物会使分离过程复杂化，得到的喹啉类化合物纯度不够且生物活性不高。

因此，开发一种生物活性较高且易制备分离得到高纯度的4-烷氧基喹啉类化合物及相应的制备方法具有重要的研究意义和应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术中喹啉类化合物制备时分离过程复杂，纯度不高的缺陷和不足，提供一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物。本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物中含有4-烷氧基喹啉药效团，具有很好的生物活性(如抗hiv，抗疟和抗真菌)，可以作为重要的化工或医药的中间体。该3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物是强效抗癌药物和抗癌药物的关键骨架结构，在制备抗癌药物的领域中具有很广阔的应用前景。

本发明的另一目的在于，提供上述3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的制备方法。

本发明的还一目的在于，提供上述3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物在抗癌药物制备中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，所述3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的结构式如式(ii)所示：

其中，ar为芳香基团；r为芳香基团、取代芳香基团、烷基、取代烷基或杂环基团；r'为烷基、取代烷基、芳香基团或取代芳香基团；x为卤原子。

本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物中含有4-烷氧基喹啉药效团，具有很好的生物活性，如抗hiv，抗疟和抗真菌，可以作为重要的化工或医药的中间体。该3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物是强效抗癌药物和抗癌药物的支柱，在制备抗癌药物的领域中具有很广阔的应用前景。

优选地，所述r'为c1～4烷基、c1～4氯代烷基、c1～4溴代烷基、苯基或取代苯基；x为氯原子或溴原子。

优选地，所述ar为苯基或者取代苯基；r为苯基、取代苯基、c1～4直链烷基、c3～6环烷基、含s杂环基团、含n杂环基团或含o杂环基团。

更优选地，所述取代苯基为甲氧苯基、三氟甲苯基、卤代苯基、正丙氧苯基；所述c3～6环烷基为环丙基；所述含s杂环基团为噻吩基。

本发明同时保护上述3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(i)的炔基键联的叠氮类化合物在r'xn和金属催化剂m中进行反应，得到3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物；其中，n为1或2；反应式如下：

本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的制备方法中，r'xn既作为溶剂又作为反应物。该制备方法具有容易分离、原料易制备、效率高、反应条件温和、原子经济性和易操作的优点，该反应过程中只释放出一分子氮气，是一种新型绿色的制备方法。

优选地，所述反应的过程为：式(i)的炔基键联的叠氮类化合物和金属催化剂m先进行环化反应，然后再与r'xn进行碳-卤键插入反应。

本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的制备方法，是将式(i)的炔基键联的叠氮类化合物在r'xn和金属催化剂m的催化下发生环化反应生成中间体金属卡宾(iii)，紧接着中间体金属卡宾(iii)与r'xn发生碳-卤键插入反应，得到式(ii)的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物。将叠氮与炔设计到分子内得到的炔基键联的叠氮类化合物在金属催化剂m中可以直接发生反应。该反应式如下：

优选地，所述r'xn为1,2-二氯乙烷、邻甲氧基溴苯、溴苯、对三氟甲基溴苯、对甲氧基溴苯、1,2-二溴乙烷、二氯甲烷或二溴甲烷。

优选地，所述金属催化剂m为cu(hfacac)2、cu(mecn)4pf6、pd(dba)3、rh2(oac)4、zncl2、cucl2、pph3auntf2、johnphosau(ch3cn)sbf6、agbf4、agotf、agntf2或agsbf6中的一种或几种。

优选地，所述炔基键联的叠氮类化合物与金属催化剂m的摩尔比为1∶0.005～0.5。

对炔基键联的叠氮类化合物和金属催化剂m的用量关系进行优化，可进一步提高3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的收率。

更优选地，所述炔基键联的叠氮类化合物与金属催化剂m的摩尔比为1∶0.01～0.1。

优选地，所述r'xn与炔基键联的叠氮类化合物的用量比为1～20ml/mmol。

对r'xn和炔基键联的叠氮类化合物的用量关系进行优化，可进一步提高3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的收率。

更优选地，所述r'xn与炔基键联的叠氮类化合物的用量比为2.5～20ml/mmol。

优选地，所述反应的温度为-40℃～80℃，时间为3～24h。

更优选地，所述反应的过程为：将金属催化剂m加入到反应瓶中，置换气后，加入r'xn，在-40℃～80℃下搅拌，然后将炔基键联的叠氮类化合物溶于r'xn后注入反应瓶中，继续搅拌3～24h。

优选地，所述反应后还包括分离提纯的步骤。

更优选地，所述分离提纯的过程为：将反应后的溶液先进行减压浓缩除去溶剂，再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析，得到3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物。

优选地，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶15～40。

本发明还保护上述的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物在制备抗癌药物或化工产品中的应用。

优选地，所述抗癌药物为肺癌药物、肝癌药物、前列腺癌药物或结直肠癌药物。

本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物中含有4-烷氧基喹啉药效团，具有多种生物活性，如抗hiv，抗疟和抗真菌，是强效抗癌药物和抗癌药物的支柱。该3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物可以作为众多药物的适用型中间体，在制备肺癌药物、肝癌药物、前列腺癌药物、结直肠癌药物等抗癌药物的领域中具有很广阔的应用前景。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物中含有4-烷氧基喹啉药效团，具有很好的生物活性，如抗hiv，抗疟和抗真菌，可以作为重要的化工或医药的中间体。该3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物是强效抗癌药物和抗癌药物的支柱，在制备抗癌药物的领域中具有很广阔的应用前景。

并且，本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的制备方法具有容易分离、原料易制备、效率高、反应条件温和、原子经济性和易操作的优点，是一种新型绿色的制备方法。由该制备方法制得的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的纯度和生物活性较高。

附图说明

图1是本发明实施例1中产物2a的h谱图；

图2是本发明实施例1中产物2a的c谱图；

图3是本发明实施例2中产物2b的h谱图；

图4是本发明实施例2中产物2b的c谱图；

图5是本发明实施例3中产物2c的h谱图；

图6是本发明实施例3中产物2c的c谱图；

图7是本发明实施例4中产物2d的h谱图；

图8是本发明实施例4中产物2d的c谱图；

图9是本发明实施例5中产物2e的h谱图；

图10是本发明实施例5中产物2e的c谱图；

图11是本发明实施例6中产物2f的h谱图；

图12是本发明实施例6中产物2f的c谱图；

图13是本发明实施例7中产物2g的h谱图；

图14是本发明实施例7中产物2g的c谱图；

图15是本发明实施例8中产物2h的h谱图；

图16是本发明实施例8中产物2h的c谱图；

图17是本发明实施例9中产物2i的h谱图；

图18是本发明实施例9中产物2i的c谱图；

图19是本发明实施例10中产物2j的h谱图；

图20是本发明实施例10中产物2j的c谱图；

图21是本发明实施例11中产物2k的h谱图；

图22是本发明实施例11中产物2k的c谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中的原料均可通过市售得到；除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

实施例1

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.01mmol金属催化剂cu(hfacac)2加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0ml的1,2-二氯乙烷，在0℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于1.0ml1,2-二氯乙烷后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2a(如图1～2)，黄色固体，产率为75％。

反应式如下：

实施例2

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.01mmol金属催化剂pd(dba)3加入到反应瓶中，置换气后，加入0.25ml的1,2-二氯乙烷，在-20℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1b溶于0.25ml1,2-二氯乙烷后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2b(如图3～4)，黄色固体，产率为72％。

反应式如下：

实施例3

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.01mmol金属催化剂agsbf6加入到反应瓶中，置换气后，加入2.0ml的1,2-二氯乙烷，在40℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1c溶于2.0ml1,2-二氯乙烷后注入反应瓶中，继续搅拌3小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2c(如图5～6)，黄色固体，产率为87％。

反应式如下：

实施例4

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.05mmol金属催化剂zncl2加入到反应瓶中，置换气后，加入2.0ml的1,2-二氯乙烷，在50℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1d溶于1.0ml1,2-二氯乙烷后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2d(如图7～8)，黄色固体，产率为52％。

反应式如下：

实施例5

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.1mmol金属催化剂pph3auntf2加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0ml的1,2-二氯乙烷，在-40℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1e溶于1.0ml1,2-二氯乙烷后注入反应瓶中，继续搅拌15小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2e(如图9～10)，黄色固体，产率为75％。

反应式如下：

实施例6

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.001mmol金属催化剂agbf4加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0ml的1,2-二溴乙烷，在60℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1f溶于1.0ml1,2-二溴乙烷后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2f(如图11～12)，黄色固体，产率为60％。

反应式如下：

实施例7

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.02mmol金属催化剂agsbf6加入到反应瓶中，置换气后，加入0.50ml的邻甲氧基溴苯，在80℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1g溶于0.50ml邻甲氧基溴苯后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2g(如图13～14)，黄色固体，产率为70％。

反应式如下：

实施例8

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.02mmol金属催化剂agntf2加入到反应瓶中，置换气后，加入1.5ml的溴苯，在70℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于1.5ml溴苯后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2h(如图15～16)，黄色固体，产率为51％。

反应式如下：

实施例9

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.01mmol金属催化剂agsbf6加入到反应瓶中，置换气后，加入0.50ml的对三氟甲基溴苯，在0℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于0.50ml对三氟甲基溴苯后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2i(如图17～18)，黄色固体，产率为40％。

反应式如下：

实施例10

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.01mmol金属催化剂zncl2加入到反应瓶中，置换气后，加入0.50ml的对甲氧基溴苯，在20℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于0.50ml对甲氧基溴苯后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2j(如图19～20)，黄色固体，产率为68％。

反应式如下：

实施例11

一种3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：

将0.01mmol金属催化剂cucl2加入到反应瓶中，置换气后，加入0.50ml的邻甲氧基溴苯，在30℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1h溶于0.50ml邻甲氧基溴苯后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物2k(如图21～22)，黄色固体，产率为78％。

反应式如下：

综上所述，本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物中含有4-烷氧基喹啉药效团，具有很好的生物活性(如抗hiv，抗疟和抗真菌)，可以作为重要的化工或医药的中间体。该3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物是强效抗癌药物和抗癌药物的支柱，在制备抗癌药物的领域中具有很广阔的应用前景。

并且，本发明提供的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的制备方法具有容易分离、原料易制备、效率高、反应条件温和、原子经济性和易操作的优点，是一种新型绿色的制备方法。由该制备方法制得的3-卤代-4-烷氧基喹啉类化合物的纯度和生物活性较高。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。