本发明涉及一种丹参素酰胺化的方法，属于药物技术领域。
背景技术：
丹参素，常用于治疗心脏相关疾病，其结构中含有羧基，脂溶性差，易发生氧化、性质不稳定，而且其羧基能够和人体内葡萄糖醛酸等结合随尿液排出体外，故在体内的半衰期非常短，很有维持有效的血药浓度。
对丹参素的羧基进行酰胺化反应后，使得羧基转化为酰胺基，是解决上述技术问题的有效途径。
川芎嗪（又称四甲基吡嗪），是中药川芎的有效成分之一，广泛用于心脑血管疾病，现有技术中有川芎嗪经过氨化反应，使得川芎嗪带上氨甲基（即得到2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪），然后和丹参素的羧基发生酰胺化反应，可以在转化丹参素羧基的同时，使得丹参素和川芎嗪结合，在治疗心脑血管疾病方面具有协同作用。
cn105153049a公开了一种丹参素酰胺衍生物及其制备方法和用途，公开了将丹参素和2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪进行酰胺化反应，进而进行酯化反应以及后处理各单元过程，制备得到丹参素酰胺衍生物，但是在进行酰胺化反应制备得到中间产物时，需要用冰水浴将含丹参素的反应体系温度降至0℃，再滴加2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，耗能较多，然后在室温下反应时间长，达18h，制备得到的丹参素酰胺化产物的产率也较低，仅为65%。
技术实现要素：
为解决现有技术存在的不足，本发明提供一种丹参素酰胺化的方法，实现以下发明目的：
（1）提高丹参素和2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的混合温度，降低反应温度；
（2）减少反应时间；
（3）提高产率。
为实现上述发明目的，采用以下技术方案：
一种丹参素酰胺化的方法，所述方法，包括溶解丹参素；加入催化剂；配制2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液；滴加、保温反应。
所述催化剂为n'n-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶，摩尔比例为2-3:1；催化剂与丹参素的摩尔比例为1.2:1。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
所述加入催化剂，向丹参素溶液中加入n-甲基吗啡啉，然后缓慢加入催化剂，催化剂的加入方法为加入0.2mol，5min后再加入0.2mol，直至加完；从加入催化剂的同时，开始搅拌，催化剂加入过程中，控制温度为12-17℃，然后保温35-40min；得到活化溶液；
所述n-甲基吗啡啉与丹参素的摩尔比为0.5-0.7:1。
所述配制2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液，碱与2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的摩尔比为0.1-0.2:1；所述碱为n-甲基吗啡啉。
所述滴加、保温反应，将活化溶液滴加到2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液中，滴加速度为1ml/min，滴加过程控制温度为5-9℃。
所述滴加、保温反应，滴加完毕后在18-20℃下反应10-11h，滴加和保温反应时，控制搅拌转速为2000-2500r/min。
所述溶解丹参素，将丹参素溶于dmf中，制备得到丹参素溶液；每1mol丹参素溶于5ldmf中；
所述2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液，每1mol2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪用4ldmf溶解，然后加入n-甲基吗啡啉，制备得到2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液。
与现有技术相比，本发明技术方案具有以下有益效果：
（1）本发明将丹参素和2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的混合温度，控制为5-9℃，提高了混合温度，不需要将混合反应体系温度降至0℃，大大减少了制冷的能耗；降反应温度由常温降低至18-20℃。
（2）丹参素活化后的产物和2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪反应的时间为10-11h，反应时间大大缩短。
（3）本发明制备的丹参素酰胺化产物，产率达75-80%。
具体实施方式
实施例1一种丹参素酰胺化的方法
包括以下步骤：
（1）溶解丹参素
将丹参素(1mol)溶于5ldmf中，制备得到丹参素溶液。
（2）加入催化剂
向丹参素溶液中加入n-甲基吗啡啉，然后缓慢加入催化剂，催化剂的加入方法为加入0.2mol，5min后再加入0.2mol，直至加完；从加入催化剂的同时，开始搅拌，催化剂加入过程中，控制温度为12-15℃，然后保温40min；得到活化溶液；
所述催化剂为n'n-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶，摩尔比例为3:1；催化剂的加入量为1.2mol；
所述n-甲基吗啡啉与丹参素的摩尔比为0.5:1；
该步骤是先将丹参素的羧基进行活化。
（3）配制2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液
将1mol2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪采用4ldmf溶解，加入n-甲基吗啡啉，混合均匀得到2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液；
所述n-甲基吗啡啉与2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的摩尔比为0.2:1。
（4）滴加、保温反应
将步骤（2）得到的活化溶液滴加到2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液中，滴加速度为1ml/min，滴加过程控制温度为5-7℃，滴加完毕后在20℃下反应10h，滴加和保温反应时，控制搅拌转速为2000r/min，以避免局部浓度不均匀。
（5）后处理
tlc监测反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水(5wt％nacl，0℃，下同)和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，即有机相，用冰盐水洗涤3次有机相，洗涤后，将有机相用无水na2so4干燥，减压浓缩，硅胶柱分离，得到丹参素的酰胺化产物；产率为80%。
实施例2一种丹参素酰胺化的方法
包括以下步骤：
（1）溶解丹参素
将丹参素(1mol)溶于5ldmf中，制备得到丹参素溶液。
（2）加入催化剂
向丹参素溶液中加入n-甲基吗啡啉，然后缓慢加入催化剂，催化剂的加入方法为加入0.2mol，5min后再加入0.2mol，直至加完；从加入催化剂的同时，开始搅拌，催化剂加入过程中，控制温度为16-17℃，然后保温35min；得到活化溶液；
所述催化剂为n'n-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶，摩尔比例为2:1；催化剂的加入量为1.2mol；
所述n-甲基吗啡啉与丹参素的摩尔比为0.7:1；
该步骤是先将丹参素的羧基进行活化。
（3）配制2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液
将1mol2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪采用4ldmf溶解，加入n-甲基吗啡啉，混合均匀得到2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液；
所述n-甲基吗啡啉与2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的摩尔比为0.1:1。
（4）滴加、保温反应
将步骤（2）得到的活化溶液滴加到2-氨甲基-3，5，6-三甲基吡嗪/碱混合溶液中，滴加速度为1ml/min，滴加过程控制温度为8-9℃，滴加完毕后在18℃下反应11h，滴加和保温反应时，控制搅拌转速为2500r/min，以避免局部浓度不均匀。
（5）后处理
tlc监测反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水(5wt％nacl，0℃，下同)和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，即有机相，用冰盐水洗涤3次有机相，洗涤后，将有机相用无水na2so4干燥，减压浓缩，硅胶柱分离，得到丹参素的酰胺化产物；产率为75%。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。