本发明涉及一种色瑞替尼中间体的制备方法及应用，属于药物合成领域。
背景技术：
色瑞替尼(ceritinib)是诺华开发的一种口服的间变性淋巴瘤激酶(alk)受体抑制剂，2014年4月29日被fda批准其在美国上市，用于治疗alk阳性晚期非小细胞肺肿瘤化学结构式如下：
现有文献cn200780051064.2、wo2008073687a1、wo20110140338公开了色瑞替尼的制备方法，但是仍然无法满足工业生产需求，因此需要一种有效合成方法，适应放大生产的需求。本发明旨在提供一种全新的色瑞替尼及其中间体的合成路线。
技术实现要素：
本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种色瑞替尼中间体的制备方法及应用，以解决现有技术中存在的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种色瑞替尼中间体的制备方法，具体步骤如下：将化合物1-a、化合物1-b、醋酸钯、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、碱加入至溶剂中，并进行反应，即可制得色瑞替尼中间体，
作为本发明的一种改进，所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾。
作为本发明的一种改进，所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
作为本发明的一种改进，所述溶剂为甲苯。
作为本发明的一种改进，所述化合物1-a、化合物1-b、醋酸钯、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽以及碱的摩尔比为1∶1.6∶0.02∶0.02∶8.7。
作为本发明的一种改进，制备的色瑞替尼中间体在色瑞替尼生产过程中的应用，具体步骤如下：
1)化合物2-a在氢气及pd/c作用下反应，得到化合物2-b，
2)化合物2-b在溶剂中与盐酸反应，得到化合物2-c，
3)化合物2-c及化合物1-c在溶剂中回流反应，得到色瑞替尼，
作为本发明的一种改进，所述步骤1)中，化合物2-a与pd/c的摩尔质量比为30∶1mmol/g，所述溶剂为四氢呋喃。
作为本发明的一种改进，所述步骤2)中，化合物2-b与盐酸的摩尔比为1∶7，所述溶剂为乙酸乙酯。
作为本发明的一种改进，所述步骤3)中，化合物2-c与1-c的摩尔比为1∶1，所述溶剂为乙二醇乙醚。
由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：
本发明公开了一种色瑞替尼中间体的制备方法及应用，本发明与现有技术相比，总收率高，操作简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
化合物1-c的制备
氮气保护下，将化合物1-a(5.0g，25.0mmol)、化合物1-b(9.0g，40mmol)、醋酸钯(0.11g，0.5mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.3g，0.5mmol)和碳酸钾(24.2g，217.0mmol)加至甲苯(100ml)中，加热至回流反应，反应完全，冷却至室温，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物用乙醇(80ml)打浆，过滤，滤饼于50℃减压干燥，得化合物1-c(6.7g，78％)。
实施例2
化合物1-c的制备
氮气保护下，将化合物1-a(10.0g，50.0mmol)、化合物1-b(18.0g，80mmol)、醋酸钯(0.22g，1.0mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.6g，1.0mmol)和碳酸钾(48.4g，434.0mmol)加至甲苯(200ml)中，加热至回流反应，反应完全，冷却至室温，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物用乙醇(130ml)打浆，过滤，滤饼于50℃减压干燥，得化合物1-c(14.0g，81％)。
实施例3
化合物1-c的制备
氮气保护下，将化合物1-a(5.0g，25.0mmol)、化合物1-b(9.0g，40mmol)、醋酸钯(0.11g，0.5mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.3g，0.5mmol)和碳酸钠(23.0g，217.0mol)加至甲苯(100ml)中，加热至回流反应，反应完全，冷却至室温，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物用乙醇(80ml)打浆，过滤，滤饼于50℃减压干燥，得化合物1-c(6.5g，75％)。
实施例4
化合物1-c的制备
氮气保护下，将化合物1-a(5.0kg，25.0mol)、化合物1-b(9.0kg，40mol)、醋酸钯(0.11kg，0.5mol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.3kg，0.5mol)和碳酸钠(23.0kg，217.0mol)加至甲苯(20l)中，加热至回流反应，反应完全，冷却至室温，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物用乙醇(8l)打浆，过滤，滤饼于50℃减压干燥，得化合物1-c(6.8kg，79％)。
实施例5
化合物2-b的制备
将化合物2-a(5.0g，18.1mmol)、10％pd/c(0.6g)和四氢呋喃(45ml)加入氢化釜中，通入h2(1.0mp)，室温下搅拌反应。监控反应结束后，过滤除去不溶物，减压浓缩除去溶剂，得化合物2-b(4.4g，收率97.0％)。
实施例6
化合物2-c的制备
将化合物2-b(4.4g，17.7mmol)和乙酸乙酯(50ml)投入反应瓶中，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(5m，25ml)，滴加完毕，继续搅拌，有固体析出，过滤，得化合物2-c(共5.3g，收率93％)。
实施例7
色瑞替尼的制备
将化合物2-c(5.3g，16.5mmol)、化合物1-c(5.7g，16.5mmol)及乙二醇乙醚(60ml)投入反应瓶中，氮气保护下，加热回流反应5小时。反应结束后，反应液降至室温，有固体析出，过滤，60℃下，将所得固体溶于乙醇：水(2∶1，v/v，60ml)中，溶解并趁热过滤。滤液冷却至室温，滴加2nnaoh水溶液，析出固体，过滤，干燥得色瑞替尼(9.2g，收率74.0％)。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。