本发明涉及用于制备甲磺酸艾日布林的中间体以及制备其的方法。
背景技术：
由下式(1)表示的甲磺酸艾日布林(eribulinmesylate)是治疗乳腺癌的药物halaven的活性药物成分(api)。
美国专利no.6,214,865公开了使用下式(2)的化合物作为关键中间体来制备式(1)的甲磺酸艾日布林的方法，如下面反应方案1所示。
[反应方案1]
此外，tetrahedronletter1996，37，8643-8646描述了使用l-甘露糖酸γ-内酯作为起始原料，使用脱乙酰化、烯烃共轭和氧杂迈克尔加成来制备式(2)化合物的方法，如下面反应方案2所示。
[反应方案2]
然而，现有方法对反应条件敏感并且包含长的路线，因此它们具有式(2)的化合物的产率降低的问题。
技术问题
本发明的一个目的是提供用于以高产率制备式(2)的化合物的中间体，其是制备甲磺酸艾日布林的关键中间体。
本发明的另一个目的是提供制备上述中间体的方法。
本发明的另外一个目的是提供在上述制备方法中使用的中间体。
技术方案
本发明的一个实施方式涉及下式(3)的化合物，其是用于制备式(2)的化合物的中间体，式(2)的化合物是制备甲磺酸艾日布林的关键中间体：
其中，
pg1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团。
本发明的一个实施方式涉及制备式(3)的化合物的方法，其包括以下步骤：
(i)将下式(4)的化合物进行维蒂希反应(wittigreaction)，以获得下式(5)的化合物；
(ii)对下式(5)的化合物的pg2基团选择性地脱保护，以获得下式(6)的化合物；
(iii)将下式(6)的化合物进行环化，以获得下式(7)的化合物；
(iv)将下式(7)的化合物进行氢化，以获得下式(8)的化合物；以及
(v)还原下式(8)的化合物的酯基：
其中，
pg1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，
pg2表示甲硅烷基保护基团，并且
r1表示氢或c1-c6烷基。
本文中使用时，术语“二醇保护基团”可以是衍生自环酮或环缩酮(cycloketal)的二醇保护基：所述环酮例如为环戊酮、环己酮和环庚酮，所述环缩酮例如为1,1-二甲氧基环戊烷、1,1-二甲氧基环己烷和1,1-二甲氧基环庚烷。
本文中使用时，术语“c1-c6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，但不限于此。
本文中使用时，术语“甲硅烷基保护基团”包括三甲基硅烷基(tms)、三乙基硅烷基(tes)、叔丁基二甲基硅烷基(tbs)、叔丁基二苯基硅烷基(tbdps)等，但不限于此。
在下文中，参考以下反应方案3更详细地描述根据本发明一个实施方式的制备方法。以下反应方案3中描述的方法仅代表典型示例，并且可以对试剂和反应条件进行各种改变，而没有限制。
[反应方案3]
步骤1：式(5)的化合物的合成
式(5)的化合物可以通过将式(4)的化合物进行维蒂希反应来获得。
维蒂希反应可以使用(甲氧基羰基亚甲基)三苯基膦、(乙氧基羰基亚甲基)三苯基膦等来实施。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等。特别地，优选二氯甲烷。
反应优选地在室温下进行。
步骤2：式(6)的化合物的合成
式(6)的化合物可以通过对式(5)的化合物的pg2基团选择性地脱保护来获得。
脱保护可以使用氟(f-)化合物和缓冲剂的混合物来实施。
氟化合物可以优选地是四正丁基氟化铵(tbaf)，并且缓冲剂可以优选地是咪唑盐酸盐。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、乙醚、丙酮等等。特别地，优选四氢呋喃。
反应优选地在室温下进行。
步骤3：式(7)的化合物的合成
式(7)的化合物可以通过将式(6)的化合物进行环化来获得。
环化可以在催化剂的存在下实施，所述催化剂例如为对甲苯磺酸吡啶盐(ppts)、樟脑磺酸(csa)和二-μ-氯-四羰基二铑(i)。特别地，优选二-μ-氯-四羰基二铑(i)。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。特别地，优选四氢呋喃。
反应优选地在室温下进行。
步骤4：式(8)的化合物的合成
式(8)的化合物可以通过将式(7)的化合物的c-c双键进行氢化来获得。
氢化可以在pd/c的存在下实施。
作为反应溶剂，可以使用甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。特别地，优选乙酸乙酯。
反应优选地在室温下进行。
步骤5：式(3)的化合物的合成
式(3)的化合物可以通过还原式(8)的化合物的酯基来获得。
还原可以使用四氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)铝二氢化钠、二异丁基氢化铝(dibal-h)等来实施。特别地，优选二异丁基氢化铝。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等。特别地，优选甲苯。
反应优选地在-65℃或更低的温度下进行。
本发明的一个实施方式涉及下式(7)的化合物，其是用于制备式(3)的化合物的中间体：
其中，
pg1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，并且
r1表示氢或c1-c6烷基。
本发明的一个实施方式涉及制备式(7)的化合物的方法，其包括以下步骤：
(i)将下式(4)的化合物进行维蒂希反应，以获得下式(5)的化合物；
(ii)对下式(5)的化合物的pg2基团选择性地脱保护，以获得下式(6)的化合物；以及
(iii)将下式(6)的化合物进行环化：
其中，
pg1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，
pg2表示甲硅烷基保护基团，并且
r1表示氢或c1-c6烷基。
制备式(7)的化合物的方法包括与制备式(3)的化合物的上述方法中相同的步骤1至3，因而省略其详细描述。
本发明的一个实施方式涉及制备下式(2)的化合物的方法，下式(2)的化合物是用于制备甲磺酸艾日布林的关键中间体，该方法包括以下步骤：
(vi)将下式(3)的化合物进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(horner-wadsworth-emmonsreaction)，以获得下式(9)的化合物；
(vii)对下式(9)的化合物的伯羟基保护基团选择性地脱保护，以获得下式(10)的化合物；
(viii)氧化下式(10)的化合物，以获得下式(11)的化合物；
(ix)将下式(11)的化合物与(2-溴乙烯基)三甲基硅烷进行野崎-桧山-岸反应(nozaki-hiyama-kishireaction)，以获得下式(12)的化合物；
(x)对下式(12)的化合物的仲羟基保护基团脱保护，以获得下式(13)的化合物；
(xi)保护下式(13)的化合物的羟基，以获得下式(14)的化合物；
(xii)将下式(14)的化合物的三甲基硅烷基用碘化物进行取代，以获得下式(15)的化合物；以及
(xiii)还原下式(15)的化合物的酯基：
其中，
pg1表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，
tms表示三甲基硅烷基，并且
tbs表示叔丁基二甲基硅烷基。
在下文中，参考以下反应方案4更详细地描述根据本发明的一个实施方式的制备方法。以下反应方案4中描述的方法仅代表典型示例，并且可以对试剂和反应条件进行各种改变，而没有限制。
[反应方案4]
步骤6：式(9)的化合物的合成
式(9)的化合物可以通过将式(3)的化合物进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(hwe)反应来获得。
霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应可以在碱的存在下使用膦酰乙酸三乙酯、膦酰乙酸三甲酯等来实施。
作为碱，可以使用双(三甲基硅烷基)胺基锂(lihmds)、双(三甲基硅烷基)胺基钠(nahmds)、叔丁醇钾(t-buok)等。特别地，可以使用叔丁醇钾。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等。特别地，优选四氢呋喃。
反应优选地在室温下进行。
步骤7：式(10)的化合物的合成
式(10)的化合物可以通过对式(9)的化合物的伯羟基保护基团选择性地脱保护来获得。
脱保护可以在酸的存在下实施。
作为酸，可以使用盐酸、氢硫酸、乙酸等。特别地，可以使用乙酸。
反应优选地在约30至35℃的温度下进行。
步骤8：式(11)的化合物的合成
式(11)的化合物可以通过氧化式(10)的化合物来获得。
氧化可以使用高碘酸钠(naio4)、四乙酸铅(pb(c2h3o2)4)等来实施。特别地，优选高碘酸钠。
作为反应溶剂，优选的是极性溶剂和水的混合物。极性溶剂的具体示例可以包括乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯等。特别地，优选乙酸乙酯。
反应优选地在室温下进行。
步骤9：式(12)的化合物的合成
式(12)的化合物可以通过将式(11)的化合物与(2-溴乙烯基)三甲基硅烷进行野崎-桧山-岸(nhk)反应来获得。
野崎-桧山-岸反应可以在氯化铬(ii)和氯化镍(ii)的存在下实施。
作为反应溶剂，可以使用乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜等。特别地，优选乙腈和二甲亚砜的混合物。
反应优选地在室温下进行。
步骤10：式(13)的化合物的合成
式(13)的化合物可以通过对式(12)的化合物的仲羟基保护基团脱保护来获得。
脱保护可以在酸的存在下实施。
作为酸，可以使用盐酸、氢硫酸、乙酸等。特别地，可以使用乙酸。
反应优选地在约90至100℃的温度下进行。
步骤11：式(14)的化合物的合成
式(14)的化合物可以通过保护式(13)的化合物的羟基来获得。
保护可以通过使式(13)的化合物与叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯在碱性条件下反应来实施。
作为碱，可以使用三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶等。特别地，优选2,6-二甲基吡啶。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚(mtbe)等。特别地，优选甲基叔丁基醚。
反应优选地在室温下进行。
步骤12：式(15)的化合物的合成
式(15)的化合物可以通过将式(14)的化合物的三甲基硅烷基用碘化物进行取代来获得。
取代可以使用n-碘代琥珀酰亚胺(nis)、碘等实施。
而且，取代可以在叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)的存在下实施。
作为反应溶剂，优选的是乙腈和甲苯的混合物。
反应优选地在约30℃的温度下进行。
步骤13：式(2)的化合物的合成
式(2)的化合物可以通过还原式(15)的化合物的酯基来获得。
还原可以使用四氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)铝二氢化钠、二异丁基氢化铝(dibal-h)等来实施。特别地，优选二异丁基氢化铝。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等。特别地，优选甲苯。
反应优选地在-65℃或更低的温度下进行。
有益效果
根据本发明的制备方法，可以高产率地制备作为用于制备甲磺酸艾日布林的关键中间体的式(2)的化合物。
具体实施方式
最佳模式
下面通过以下实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员显而易见的是，所描述的这些实施例仅用于说明本发明，并且本发明的范围不限于此。
实施例1：式(5a)的化合物的合成
将(乙氧基羰基亚甲基)三苯基膦(52.39g)添加到溶解于二氯甲烷(0.5l)中的式(4a)的化合物(52g)，然后搅拌约2小时。确认反应完成后，将所得溶液浓缩。将所得残余物进行层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:5)，得到式(5a)的化合物(46.6g，82％)。
1hnmr(300mhz，cdcl3，δppm)：6.66(dd，j＝15.7，7.2hz，1h)，6.17(dd，j＝15.7，0.5hz，1h)，4.17-4.30(m，2h)，3.99-4.04(m，2h)，3.88-3.93(m，1h)，3.79(dd，j＝7.7，5.5hz，1h)，3.43(dd，j＝7.1，1.5hz，1h)，3.10(dd，j＝7.7，2.0hz，1h)，1.37-1.67(m，23h)，0.93-1.00(m，9h)，0.61-0.77(m，6h)。
实施例2：式(6a)的化合物的合成
将式(5a)的化合物(44.6g)溶解于四氢呋喃(446ml)中。向其中加入1m四丁基氟化铵(94.5ml)和咪唑盐酸盐(4.94g)的混合物，然后在室温下搅拌约1.5小时。确认反应完成后，向其中加入水(0.4l)和乙酸乙酯(0.4l)，然后搅拌10分钟。然后，分离有机层，加入硫酸钠，然后过滤并浓缩。将所得残余物进行层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:2)，得到式(6a)化合物(32.5g，91％)。
1hnmr(300mhz，cdcl3，δppm)：6.68(dd，j＝15.7，7.1hz，1h)，6.17(dd，j＝15.7，0.6hz，1h)，4.06-4.29(m，5h)，3.78-3.94(m，3h)，3.43(dd，j＝7.0，1.4hz，1h)，3.27(dd，j＝7.8，1.9hz，1h)，2.49(d，j＝7.6hz，1h)，1.24-1.73(m，23h)。
实施例3：式(7a)的化合物的合成
将式(6a)的化合物(23g)溶解于四氢呋喃(230ml)中，并向其中加入二-μ-氯-四羰基二铑(i)(0.99g)，然后在室温下搅拌约15小时。确认反应完成后，将所得溶液减压浓缩。将所得残余物进行层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)，得到式(7a)化合物(22.8g，78.6％)。
1hnmr(300mhz，cdcl3，δppm)：7.12(dd，j＝15.7，3.2hz，1h)，6.42(dd，j＝15.7，2.0hz，1h)，4.54-4.58(m，1h)，4.41-4.45(m，1h)，4.31-4.37(m，1h)，4.10-4.26(m，4h)，3.77-3.82(m，1h)，3.58-3.66(m，1h)，3.44(dd，j＝7.9，1.4hz，1h)，2.20(d，j＝10.3hz，1h)，1.41-1.78(m，20h)，1.28(t，j＝7.1hz，3h)。
实施例4：式(8a)的化合物的合成
将式(7a)的化合物(22.8g)溶解在乙酸乙酯(114ml)中，并向其中加入10％pd/c(2.3g)，然后用氢气进行取代并搅拌约6小时。确认反应完成后，将得到的溶液通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，将得到的式(8a)的化合物(23.5g，100％)用于下面的反应，而无需另外纯化。
1hnmr(300mhz，cdcl3，δppm)：4.47-4.50(m，1h)，4.23-4.32(m，2h)，4.05-4.17(m，3h)，3.77-3.86(m，2h)，3.49-3.57(m，2h)，2.43-2.65(m，2h)，2.21-2.25(m，1h)，2.02-2.13(m，1h)，1.23-1.91(m，23h)。
实施例5：式(3a)的化合物的合成
将式(8a)的化合物(23g)溶解在甲苯(0.23l)中，并冷却至-65℃或更低。在保持温度为-60℃或更低的温度下，向其中滴加1.2mdibal-h(105.5ml)，然后搅拌30分钟并确认反应完成。在保持温度为10℃或更低的情况下，向其中加入20％酒石酸钾钠四水合物水溶液(0.5l)，然后在室温下搅拌约3小时。分离有机层后，用乙酸乙酯萃取水层。将硫酸钠加入到合并的有机层中，然后过滤并减压浓缩，得到式(3a)的化合物(19.6g，94.3％)。
1hnmr(300mhz，cdcl3，δppm)：5.35(bs，1h)，4.45(dd，j＝8.3，3.2hz，1h)，4.24-4.37(m,2h),4.06-4.13(m,2h),3.72-3.98(m,3h),2.46-2.47(m,1h),1.23-2.04(m,24h)。
实施例6：式(9a)的化合物的合成
将膦酰乙酸三乙酯(19ml)加入到四氢呋喃(16ml)中并冷却至0℃或更低。向其中加入叔丁醇钾(10.3g)，然后搅拌约30分钟。向其中加入溶解在四氢呋喃(16ml)中的式(3a)的化合物(15.7g)，然后在室温下搅拌15小时。确认反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，强烈搅拌所得溶液。分离有机层后，用乙酸乙酯萃取水层。将硫酸钠加入到合并的有机层中，然后过滤并浓缩。将所得残余物进行层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)，得到式(9a)的化合物(14.6g，79.4％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,δppm):4.52(dd,j＝8.3,2.9hz,1h),4.22-4.34(m,2h),4.06-4.17(m,3h),3.76-3.95(m,3h),3.72(dd,j＝7.1,1.5hz,1h),3.49(dd,j＝10.2,3.0hz,1h),2.70(dd,j＝16.0,6.8hz,1h),2.41(dd,j＝16.0,6.2hz,1h),2.13-2.20(m,1h),1.22-1.84(m,26h)。
实施例7：式(10a)的化合物的合成
向式(9a)的化合物(32g)中添加乙酸:水＝4:1(640ml)，然后在30-35℃的温度下搅拌约7小时。确认反应完成后，添加甲苯(640ml)，然后减压浓缩。将所得残余物进行层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到式(10a)的化合物(23g,86.3％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,δppm):4.56(dd,j＝8.4,2.9hz,1h),4.45(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.82-3.95(m,3h),3.75-3.81(m,3h),3.51(dd,j＝10.2,2.9hz,1h),3.15(bs,1h),2.70(dd,j＝16.0,6.8hz,1h),2.38-2.45(m,2h),2.08-2.14(m,1h),1.22-1.84(m,16h)。
实施例8：式(11a)的化合物的合成
将式(10a)的化合物(23g)溶解在乙酸乙酯(230ml)和水(230ml)中，并冷却至0℃。在保持10℃或更低的温度下，向其中加入高碘酸钠(12.9g)，然后在室温下搅拌约2小时。确认反应完成后，向其中加入氯化钠(23g)，然后搅拌30分钟。将所得副产物过滤后，分离有机层，用乙酸乙酯(115ml)萃取水层三次。将合并的有机层用20％氯化钠水溶液(115ml)洗涤。向有机层中加入硫酸钠，然后过滤并浓缩，将所得的式(11a)的化合物(20g，94.5％)用于下面的反应，而无需另外纯化。
1hnmr(300mhz,cdcl3,δppm):9.62(d,j＝0.6hz,1h),4.70(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),4.58(dd,j＝8.2,3.0hz,1h),4.10-4.17(m,3h),3.96-4.05(m,1h),3.82-3.90(m,1h),3.43(dd,j＝7.1hz,2h),3.82-3.90(m,1h),3.43(dd,j＝10.2,3.0hz,1h),2.71(dd,j＝16.1,6.9hz,1h),2.42(dd,j＝16.1,6.1hz,1h),2.18-2.25(m,1h),1.23-1.83(m,16h)。
实施例9：式(12a)的化合物的合成
将氯化铬(ii)(100g)和氯化镍(ii)(1.06g)加入到二甲基亚砜(210ml)和乙腈(210ml)中，并冷却至0-5℃。将式(11a)的化合物(30g)和(2-溴乙烯基)三甲基硅烷(73ml)溶解在乙腈(210ml)中并滴加。将所得溶液在室温下搅拌24小时，并确认反应完成。向其中加入甲醇(200ml)、水(200ml)、mtbe(200ml)，然后搅拌1小时。分离有机层，并用mtbe(100ml)萃取水层两次。将合并的有机层用饱和氯化钠(200ml)洗涤，并将硫酸钠加入到有机层中，然后过滤并浓缩。将所得残余物进行层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:2)，以得到式(12a)的化合物(18.2g，48％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,δppm):6.06-6.19(m,2h),4.47-4.55(m,2h),4.32-4.38(m,1h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),3.80-3.98(m,2h),3.63(dd,j＝5.2,1.1hz,1h),3.49(dd,j＝1.02,2.7hz,1h),3.02(d,j＝7.7hz,1h),2.70(dd,j＝16.0,6.8hz,1h),2.41(dd,j＝16.0,6.2hz,1h),2.08-2.18(m,1h),1.17-1.81(m,16h),0.08(s,9h)。
实施例10：式(13)的化合物的合成
向式(12a)的化合物(18.2g)中加入乙酸:水＝1:1(149ml)，然后在90-95℃的温度下搅拌约3小时。确认反应完成后，将所得溶液冷却至15℃或更低，并用庚烷(73ml)洗涤两次。将20％碳酸氢钾(700ml)和mtbe(146ml)加入水层中。将有机层分离，并用5％碳酸氢钾(75ml)和5％氯化钠(75ml)洗涤。浓缩有机层，并向其中加入mtbe(60ml)，升温至55℃使其溶解。向其中滴加庚烷(145ml)，同时保持温度超过40℃。将所得溶液冷却至5-15℃，并搅拌15小时。将所得溶液用庚烷过滤，以得到式(13)的化合物(10.1g，67％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,δppm):6.14(dd,j＝18.7,5.9hz,1h),5.97(dd,j＝18.7,0.9hz,1h),5.04-5.10(m,1h),4.11-4.27(m,4h),3.98-4.03(m,1h),3.87-3.91(m,1h),3.76(dd,j＝8.8,6.2hz,1h),3.54-3.57(m,1h),3.22(d,j＝3.2hz,1h),2.94(bs,1h),2.59(dd,j＝15.4,7.4hz,1h),2.42(dd,j＝15.4,5.5hz,1h),1.90-1.93(m,1h),1.80-1.82(m,1h),1.39-1.46(m,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h),0.07(s,9h)。
实施例11：式(14)的化合物的合成
向式(13)的化合物(5g)中添加mtbe(37.4ml)，并向其中添加2,6-二甲基吡啶(11.1ml)使其溶解，然后冷却至0℃。向其中加入叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(10.3ml)，然后在室温下搅拌约24小时。确认反应完成后，向其中滴加甲醇(1.3ml)和水(74.7ml)。将有机层分离并用1n盐酸(80ml)、5％氯化钠(75ml)、5％碳酸氢钠(75ml)和5％氯化钠(75ml)洗涤两次。减压浓缩有机层，并将所得残余物进行层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:10)，以得到式(14)的化合物(7.2g,76.5％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,δppm):6.13(dd,j＝18.9,8.0hz,1h),5.81(dd,j＝18.9,0.5hz,1h),4.92-4.96(m,1h),4.02-4.11(m,3h),3.69-3.84(m,3h),3.39-3.47(m,1h),3.85(dd,j＝9.6,2.3hz,1h),2.45(dd,j＝15.3,8.0hz,1h),2.27(dd,j＝15.3,5.3hz,1h),1.64-1.71(m,2h),1.16-1.21(m,5h),0.90(s,9h),0.86(s,9h),0.78(s,9h),-0.09-0.05(s,27h)。
实施例12：式(15)的化合物的合成
将式(14)的化合物(7.1g)溶解在甲苯(18.5ml)，并向其中添加乙腈(33.4ml)。向其中添加叔丁基二甲基氯硅烷(73mg)，然后升温至30℃。向其中加入n-碘代琥珀酰亚胺(8.74g)，并搅拌约24小时。确认反应完成后，将所得溶液冷却至25℃或更低，并向其中加入5％碳酸氢钠水溶液(35.5ml)和5％硫代硫酸钠水溶液(35.5l)的混合物，然后搅拌30分钟。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用10％氯化钠(70ml)洗涤两次，并将硫酸钠加入到有机层中，然后过滤并浓缩。将所得残余物进行层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:10)，以得到式(15)的化合物(6.7g,87.2％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,δppm):6.86(dd,j＝14.6,7.8hz,1h),6.28(dd,j＝14.6,0.7hz,1h),4.88-4.92(m,1h),4.07-4.21(m,3h),3.77-3.90(m,3h),3.42-3.51(m,1h),2.93(dd,j＝9.6,2.2hz,1h),2.53(dd,j＝15.4,8.1hz,1h),2.36(dd,j＝15.4,5.1hz,1h),1.92-1.97(m,1h),1.70-1.82(m,1h),1.23-1.28(m,3h),0.94(s,9h),0.92(s,9h),0.86(s,9h),0.02-0.11(s,18h)。
实施例13：式(2)的化合物的合成
将式(15)的化合物(1g)溶解在甲苯(14ml)中，并冷却至-65℃或更低。在保持-60℃或更低的温度下，向其中滴加1.2mdibal-h(1.4ml)，并搅拌30分钟，然后确认反应完成。向其中滴加甲醇(0.15ml)，并向其中添加1n盐酸(10ml)和mtbe(4ml)，然后搅拌30分钟。将有机层分离，并用1n盐酸(10ml)、水(10ml)、饱和碳酸氢钠(10ml)和饱和氯化钠(10ml)洗涤。将硫酸钠加入有机层中，然后过滤并减压浓缩。将所得残余物进行层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:8)，得到式(2)的化合物(890mg,94.6％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3,δppm):9.78-9.79(m,1h),6.85(dd,j＝14.6,7.9hz,1h),6.29(dd,j＝14.6,0.7hz,1h),4.88-4.92(m,1h),4.08-4.11(m,1h),3.81-3.93(m,3h),3.45-3.53(m,1h),2.95(dd,j＝9.6,2.3hz,1h),2.63(ddd,j＝16.5,8.5,2.6hz,1h),2.44(ddd,j＝16.4,4.4,1.7hz,1h),1.95-1.98(m,1h),1.74-1.79(m,1h),1.32-1.46(m,2h),0.94(s,9h),0.93(s,9h),0.86(s,9h),0.02-0.11(s,18h)。