可用作ROMK通道抑制剂的经取代的二环杂环衍生物的制作方法

本申请要求2016年11月3日提交的印度临时专利申请序列号201611037609的优先权，将其整体并入本申请。

本申请大体上涉及可用作romk通道活性抑制剂的经取代的苄基胺化合物。本申请提供经取代的苄基胺化合物、包含这些化合物的组合物及其使用方法。本申请还涉及含有至少一种本申请化合物的药物组合物，其可用于治疗与romk通道活性相关的病症，包括心血管疾病。

肾外髓质钾(romk，kir1.1)通道是在肾k⁺循环和分泌中发挥关键作用的弱内向整流k⁺通道(ho等人，nature，1993，362，31-38；shuck等人，thejournalofbiologicalchemistry，1994，269(39)，24261-24270；lee和hebert，americanjournalofphysiology-renalphysiology，1995，268(6)，f1124-f1131；lu等人，thejournalofbiologicalchemistry，2002，277，37881-37887；和hebert等人，physiologicalreviews，2005，85：319-371)。在肾单位的升支粗段(tal)中，romk通道活性通过na⁺-k⁺-2cl^-(nkcc2)协同转运蛋白提供na和cl重吸收所必需的k⁺梯度。在远曲小管(dct)和皮质集合管(ccd)中，romk通道形成k⁺的主要分泌途径且因此在生理条件下在k⁺稳态中发挥重要作用(welling和ho，americanjournalofphysiology-renalphysiology，2009，297(4)：f849-f863)。

多重证据表明对romk通道活性的抑制导致尿钠增多、多尿和血压降低。因此，对romk的抑制可在罹患高血压、充血性心力衰竭或任何其它水肿性疾病的患者中提供血压调节和利尿的新机制。nkcc2转运蛋白的活性与tal区域中的romk活性紧密相关且人类中romk的功能性突变的纯合性丧失导致与nkcc2纯合性突变的疾病表型非常类似但具有较轻微的低钾血症的疾病表型(肾性失盐、醛固酮水平升高、代谢性碱中毒、血压降低)(simon等人，naturegenetics，1996，14：152-156)。另外，通过弗雷明汉心脏研究(framinghamheartstudy)被鉴定为具有杂合性romk突变的人类表现出降低的血压(ji等人，naturegenetics，2008，40(5)：592-599)。与人类遗传学类似地，小鼠遗传学也支持了romk在肾na⁺重吸收和整体血压调节中的作用(lu等人，thejournalofbiologicalchemistry，2002，277，37881-37887；和lorenz等人，thejournalofbiologicalchemistry，2002，277：37871-37880)。还已经显示对romk通道的药理学阻断在急性给药的大鼠中及在急性和长期给药的犬中引起尿钠排泄和多尿(tang等人，bioorganicandmedicinalchemistryletter，2013，23：5829-5832；garcia等人，thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，2014，348：153-164；walsh等人，acsmedicinalchemistryletters，2015，6：747-752；和dajee等人，circulation，2014，130：a12397)。由于romk通道还在肾单位的远端部分中参与对净k⁺分泌的调节，因此据信该区域中的romk抑制将减轻与袢和噻嗪类利尿剂相关的k⁺消耗和低钾血症。急性或延长(长达122天)的romk拮抗不引起犬的尿钾排泄或低钾血症(garcia等人，thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，2014，348：153-164；walsh等人，acsmedicinalchemistryletters，2015，6：747-752；dajee等人，circulation，2014，130：a12397)。综上，这些数据暗示对romk的抑制可产生与现有袢利尿剂相当或更好的利尿效力且可能降低低钾血症的发生率。

wo2015/095097公开了可用作romk抑制剂的化合物。公开了可用作romk抑制剂的化合物的其它出版物包括wo2010/129379、wo2010/136144、wo2012/058116、wo2012/058134、wo2013/028474、wo2013/039802、wo2013/062892、wo2013/062900、wo2013/066714、wo2013/066717、wo2013/066718、wo2013/090271、wo2014/015495、wo2014/018764、wo2014/085210、wo2014/099633、wo2014/126944、wo2014/150132、wo2015/017305、wo2015/065866、wo2015/095097、wo2015/100147、wo2015/105736、wo2016/008064、wo2016/010801、wo2016/010802、wo2016/060941、wo2016/065582、wo2016/065602、wo2016/065603、wo2016/069426、wo2016/069427、wo2016/069428、wo2016/069430、wo2016/091042、wo2016/122994、wo2016/127358、wo2016/130444和cn105693706。

鉴于意在通过涉及抑制romk的治疗而受益的众多病症，能够抑制romk的新化合物和使用这些化合物的方法会为众多患者提供实质性治疗益处，这是显而易见的。

本申请涉及一类新的经取代的二环杂环化合物，其被发现是romk的有效抑制剂。

技术实现要素：

本申请提供式(i)化合物，其可用作romk抑制剂且可用于治疗心血管疾病和预防和/或治疗多尿或尿钠排泄。

本申请还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种式(i)化合物或其立体异构体、互变异构体、盐、药用盐、溶剂化物或前药。

本申请还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。

本申请还提供抑制romk的方法，其包括向需要此种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种式(i)化合物或其立体异构体、互变异构体、盐、药用盐、溶剂化物或前药。

本申请还提供治疗心血管疾病的方法，其包括向需要此种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种式(i)化合物或其立体异构体、互变异构体、盐、药用盐、溶剂化物或前药。

本申请还提供治疗心血管疾病的方法，其包括向需要此种治疗的宿主单独或与本申请其它化合物组合或与一种或多种其它药剂组合施用治疗有效量的至少一种式(i)化合物或其立体异构体、互变异构体、盐、药用盐、溶剂化物或前药。一个实施方案提供治疗心血管疾病的方法。具体地，心血管疾病包括但不限于高血压、冠心病、中风、心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、术后容量超负荷、特发性水肿、肺高压、肺动脉高压、心功能不全、肾病综合征和急性肾功能不全。

一个实施方案提供促进多尿或尿钠增多的方法。

本申请还提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其用于在疗法中使用。

本申请还提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗心血管疾病或预防和/或促进多尿或尿钠增多的药物中的用途。本申请还将式(i)化合物或药物组合物提供在具有使用所述化合物或组合物的说明书的试剂盒中。

本申请还提供制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。

本申请这些和其它特征将随本公开的继续而以扩展的形式阐述。

具体实施方式

本申请第一方面提供至少一种式(i)化合物或其盐、药用盐、立体异构体或非对映异构体：

其中

r¹为

每个w独立为nr^1b或o；

z为键或chr^1d；

x为n或cr^1a；

每个r^1a独立为h、f、cl、-oh、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基或氟代c1-3烷氧基；

每个r^1b独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c1-6环烷基；

r^1c为h、c1-4烷基、氟代c1-4烷基或c3-6环烷基；

r^1d为h、c1-3烷基、氟代c1-4烷基或c3-6环烷基；

l¹为键、-chr^b-、-chr^achr^b-、-ch(r^a)c(o)-、-c(r^b)2-、-c(r^a)2ch(r^b)-或-ch(r^a)c(r^b)2-；

l²为-ch2-、-c(o)-、-ch2-ch2-或-c(r)2-；其中r独立选自氢、f、c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基或氟代c1-3烷基；

r^a为h、卤素、-oh、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基、取代有0-1个oh、卤素或nh2的oc(o)-c1-4烷基、nr^1er^1e或氟代c1-3烷氧基；

每个r^1e独立为h、c1-6烷基、氟代c1-6烷基、c3-6环烷基、氟代c3-6环烷基、c(o)-c1-6烷基、c(o)-氟代c1-6烷基、c(o)-c3-6环烷基、c(o)杂环基、c(o)o-c1-6烷基、c(o)o-c3-6环烷基、c(o)o-氟代c1-6烷基、c(o)o-氟代c3-6环烷基、so2-c1-6烷基、so2-c3-5环烷基、so2-氟代c1-6烷基、so2-氟代c3-6环烷基、c(o)nr^er^e，其中所述杂环基为具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5或6元环且所述烷基、环烷基或杂环基取代有0-1个卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基、c1-3烷氧基、氟代c1-3烷基、氟代c1-3烷氧基；或两个r^1e与和它们连接的氮原子一起形成具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子且取代有0-1个卤素、c1-3烷基或＝o的3-7元杂环基；

r^b为h、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基烷基或氟代c1-3烷氧基烷基；

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶酮基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、噁唑基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三嗪基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；

r²为c6-10芳基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基环，所述杂芳基任选含有氧代取代且所述杂芳基和芳基取代有0-3个r^2a；

r^2a为oh、＝o、cn、卤素、c(o)n(r^e)2、c(o)o-c1-4烷基、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c1-4烷氧基、氟代c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、so2r^e或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的4-6元杂环基且其中所述杂环基取代有0-3个r^d；

每个r³独立为h、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基、c3-6环烷基、-(ch2)-c3-6环烷基、-(ch2)-杂环基、-so2r^e、-c(o)r^e、-c(o)or^e或-c(o)nr^er^e，其中所述杂环基为具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的5-6元环；

每个r^d独立为h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、oh、＝o、cn、ocf3、ochf2、chf2和cf3；且

每个r^e独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、氟代c3-6环烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基、c6-10芳基或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5-10元杂芳基；或两个r^e与和它们连接的氮原子一起形成具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的3-7元杂环基。

本申请另一方面提供至少一种式(i)化合物或其盐、药用盐、立体异构体或非对映异构体：

其中

r¹为

每个w独立为nr^1b或o；

z为键或chr^1d；

x为n或cr^1a；

每个r^1a独立为h、f、cl、-oh、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基或氟代c1-3烷氧基；

每个r^1b独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c1-6环烷基；

r^1c为h、c1-4烷基、氟代c1-4烷基或c3-6环烷基；

r^1d为h、c1-3烷基、氟代c1-4烷基或c3-6环烷基；

l¹为键、-chr^b-、-chr^achr^b-、-ch(r^a)c(o)-、-c(r^b)2-、-c(r^a)2ch(r^b)-或-ch(r^a)c(r^b)2-；

l²为-ch2-、-c(o)-、-ch2-ch2-或-c(r)2-；其中r独立选自氢、f、c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基或氟代c1-3烷基；

r^a为h、卤素、-oh、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基、nr^1er^1e或氟代c1-3烷氧基；

每个r^1e独立为h、c1-6烷基、氟代c1-6烷基、c3-6环烷基、氟代c3-6环烷基、c(o)-c1-6烷基、c(o)-氟代c1-6烷基、c(o)-c3-6环烷基、c(o)杂环基、c(o)o-c1-6烷基、so2-c1-6烷基、so2-c3-5环烷基、so2-氟代c1-6烷基、so2-氟代c3-6环烷基、c(o)nr^er^e；或两个r^1e与和它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中每个杂环基为具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5-10元基团；

r^b为h、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基烷基或氟代c1-3烷氧基烷基；

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶酮基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、噁唑基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三嗪基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；

r²为含有1-4个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基环，所述杂芳基任选含有氧代取代且取代有0-3个r^2a；

r^2a为oh、＝o、cn、卤素、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c1-4烷氧基、氟代c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、so2r^e或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的4-6元杂环基；

每个r³独立为h、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基、c3-6环烷基、-(ch2)-c3-6环烷基、-(ch2)-杂环基、-so2r^e、-c(o)r^e、-c(o)or^e或-c(o)nr^er^e，其中所述杂环基为具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的5-6元环；

每个r^d独立为h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、oh、＝o、cn、ocf3、ochf2、chf2和cf3；且

每个r^e独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、氟代c3-6环烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基、c6-10芳基或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5-10元杂芳基；或两个r^e与和它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环基。

本申请另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r¹为

每个w独立为nr^1b或o；

z为键或chr^1d；

每个r^1a独立为h、f、cl、-oh、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基或氟代c1-3烷氧基；

每个r^1b独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c6-10芳基或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5-10元杂芳基；

r^1c为h、c1-4烷基或c3-6环烷基；

r^1d为h、c1-3烷基或c3-6环烷基；

n为0、1、2或3；

l¹为键、-chr^b-或-chr^achr^b-；

l²为-ch2-、-c(o)-、-ch2-ch2-或-c(r)2-；其中r独立选自氢、f、c1-3烷基或氟代c1-3烷基；

r^a为h、卤素、-oh、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基或氟代c1-3烷氧基；nr^1er^1e

r^1e为h、c1-6烷基、氟代c1-6烷基、c3-6环烷基、氟代c3-6环烷基、c(o)-c1-6烷基、c(o)氟代c1-6烷基、c(o)-c3-6环烷基、c(o)杂环基、c(o)o-c1-6烷基、so2-c1-6烷基；或两个r^1e与和它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中每个杂环基为具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5-10元基团；

r^b为h、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基或氟代c1-3烷氧基；

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡啶酮基、1，2-二氢-3h-吡唑-3-酮基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基或哒嗪基；噁唑基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基

r²为含有1-4个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂环，所述杂芳基任选含有-c(o)-且取代有0-3个r^2a；

r^2a为cn、卤素或c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c1-4烷氧基、氟代c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5-10元杂环基；

每个r³独立为h、c1-3烷基、-(ch2)-吡啶基、-c(o)r^e、-c(o)or^e或-c(o)nr^er^e；

每个r^d独立为h、f、cl、-oh、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基或氟代c1-3烷氧基；且

每个r^e独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5-10元杂芳基；或两个r^e与和它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环基。

本申请第二方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r²为苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、1h-吡唑并[4，3-b]吡啶基、吡啶-2(1h)-酮基、1h-吡唑基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、噻唑基、噻吩基、1h-1，2，3-三唑基、1h-苯并[d][1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、1h-苯并[d]咪唑基、1h-咪唑基、1h-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1h-吡唑并[3，4-c]吡啶基、1h-吡唑并[4，3-c]吡啶基、1h-吡咯基、1h-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1h-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1h-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1h-吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、1h-四唑基、4h-1，2，4-三唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、哒嗪基、嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基，其各自取代有0-3个r^2a。

本申请第三方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r²为苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、1h-吡唑并[4，3-b]吡啶基、吡啶-2(1h)-酮基、1h-吡唑基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、噻吩基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基，其各自取代有0-3个r^2a。

本申请第四方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r²为苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、1h-吡唑并[4，3-b]吡啶基或吡啶-2(1h)-酮基。

本申请第五方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶酮基、1，2-二氢-3h-吡唑-3-酮基、1h-1，2，3-三唑基、吡嗪基或哒嗪基或噁唑基。

本申请第六方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基或吲唑基。

本申请第七方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r¹为

一个w为nr1b且另一个w为o；

每个r^1a独立选自f、cl、c1-3烷基、氟代c1-3烷基和c3-6环烷基；

r^1b为h、c1-3烷基或氟代c1-3烷基；

r^1c为h、c1-2烷基或c3-6环烷基；

n为0、1或2；

r^a为h、f、-oh、c1-2烷基、-chf2、-cf3、-ch2oh、环丙基、-och3、-ochf2或-ocf3；

r^b为h、c1-2烷基、羟基c1-2烷基或环丙基；

r^c为h或-ch3；

每个r³独立为h、c1-3烷基、-c(o)r^e、-c(o)or^e或-c(o)nr^er^e；且

每个r^e独立为h、-ch3、-cf3或c3-6环烷基。

本申请第八方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r¹为

r^1b为h或-ch3；

l¹为键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch2oh)-或-ch(oh)ch2-；

r³为h。

本申请第九方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡唑基或吲唑基；且

r²为苯基、吲哚基、吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、吡啶-2(1h)-酮基或吲唑基。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中l²为-ch2-或-ch2-ch2-；或l²为-ch2-或-ch(ch3)-。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中l¹为-ch(oh)-ch2-。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中r³为h或ch3。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中r^d为h。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

环b为

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

环b为

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

环b为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基或咪唑基。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r²为吡啶基、吡唑基、咪唑基、吲唑基、苯基或吲哚基。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物、其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

l¹为-ch(oh)-ch2-；

l²为-ch2-或-ch(ch3)-；

r³为h或ch3；

r²为吡啶基、吡唑基、咪唑基、吲唑基、苯基或吲哚基；且

环b为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基或咪唑基。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r1为

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

r1为

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中

其中r1为r^1a为h或-ch3；r1b为h或-ch3；l1为键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch2oh)-或-ch(oh)ch2-。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中r^1a为h、f、c1-3烷基或cf3；或r^1a为h。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中r^1a为ch3。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中r^1c为h3。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中每个r^1b独立为h或c1-3烷基；或每个r^1b为h。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中r^2a为cn、卤素或c1-4烷基。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中每个r³独立为h、c1-3烷基、-(ch2)-吡啶基、-c(o)r^e、-c(o)or^e或-c(o)nr^er^e。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中r³为h、ch3、-(ch2)-杂环基或-(ch2)-环丙基，其中所述杂环基为吡啶基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中每个r^e独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基。

另一方面公开了式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自实施例。

另一方面公开了一种药物组合物，其包含药用载体和任何一种或多种式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面或实施例所述的式(i)化合物或其药用盐。

另一方面公开了治疗一种或多种可通过抑制romk来调节的疾病或障碍的方法，其包括向需要此种治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面或实施例所述的式(i)化合物，其中所述疾病或障碍通过促进多尿或尿钠增多来治疗。

另一方面公开了治疗或预防一种或多种可通过抑制romk来调节的疾病或障碍的方法，其中任何实施方案的化合物与至少一种其它类型的治疗剂联合施用。

另一方面公开了治疗或预防多种疾病或障碍或romk相关障碍的方法，其包括向需要此种治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，其中所述疾病或障碍通过促进多尿或尿钠增多来治疗。

另一方面公开了治疗或预防疾病或障碍的方法，其中任何实施方案的化合物与至少一种其它类型的治疗剂联合施用。在另一方面，本申请提供选自示例性实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。

在另一方面，本申请提供选自实施例范围内的任何化合物子集列表的化合物。

在另一方面，本申请为需要多尿或尿钠增多的患者提供对高血压或心力衰竭的治疗。

在另一方面，本申请提供对高血压的治疗。

在另一方面，本申请提供对高血压、特发性高血压、难治性高血压和/或肺高压的治疗。

在另一方面，本申请提供对心力衰竭的治疗。

在另一方面，本申请提供对水肿、心功能不全、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭和/或急性失代偿性心力衰竭的治疗。

本申请可在不背离其主旨或必要属性的情况下以其它具体形式实施。本申请包括在此提到的本申请优选方面的所有组合。应理解的是，本申请任何及所有实施方案可与任何一个或多个其它实施方案组合以描述额外的实施方案。还应理解的是，实施方案的每个单独要素是其自身的独立实施方案。另外，实施方案的任何要素可与来自任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述额外的实施方案。

定义

本领域技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本申请特征和优点。应认识到的是，出于清楚原因而在前后不同的实施方案中描述的本申请某些特征也可组合成一个实施方案。相反地，出于简要原因而在一个实施方案中描述的本申请各个特征也可组合成其亚组合。示例或优选的本申请实施方案意在说明而非限制。

除非本申请另有具体说明，当提及单数时，也可包括复数。例如，“一个/种”既可指一个/种，也可指一个/种或多个/种。

本申请使用的短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(i)化合物包括式(i)化合物及两种或更多种式(i)化合物。

除非另有说明，化合价未得以满足的任何杂原子被推定具有足以满足所述化合价的氢原子。

本申请描述的定义优先于引入本申请作为参考的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物所描述的定义。

以下列出了用于描述本申请的多种术语的定义。这些定义应用于在说明书通篇中单独使用或作为较大基团的一部分而使用的术语(除非它们在具体情况下另有限制)。

在说明书通篇中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。

根据本领域常规用法，在本申请结构式中用于描述以下键，所述键为部分或取代基与母核或骨架结构的连接点。

本申请使用的术语“卤代”及“卤素”是指f、cl、br及i。

术语“氰基”是指基团-cn。

术语“氨基”是指基团-nh2。

术语“氧代”是指基团＝o。

本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链饱和脂族烃基，其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“c”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定基团可含有的碳原子数目。例如，“c1-c6烷基”表示具有一个至六个碳原子的直链和支链烷基。

本申请使用的术语“卤代烷基”意在包括经一个或多个卤素原子取代的支链及直链饱和脂族烃基。例如，“c1-4卤代烷基”意在包括经一个或多个卤素原子取代的c1、c2、c3及c4烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于-cf3、-ccl3、-cfcl2和-ch2cf3。

本申请使用的术语“氟烷基”意在包括经一个或多个氟原子取代的支链及直链饱和脂族烃基。例如，“c1-4氟烷基”意在包括经一个或多个氟原子取代的c1、c2、c3及c4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-cf3及-ch2cf3。

术语“羟基烷基”包括经一个或多个羟基取代的支链及直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-ch2oh、-ch2ch2oh和c1-4羟基烷基。

本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子除去一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子得到的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“c”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定环烷基可含有的碳原子数目。例如，“c3-c6环烷基”表示具有三个至六个碳原子的环烷基。

本申请使用的术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的烷基例如甲氧基(-och3)。例如，“c1-3烷氧基”表示具有一个至三个碳原子的烷氧基。

术语“卤代烷氧基”及“-o(卤代烷基)”表示经由氧连接基(-o-)连接的如上定义的卤代烷基。例如，“c1-4卤代烷氧基”意在包括c1、c2、c3及c4卤代烷氧基。

术语“氟烷氧基”及“-o(氟烷基)”表示经由氧连接基(-o-)连接的如上定义的氟烷基。例如，“c1-4氟烷氧基”意在包括c1、c2、c3及c4氟烷氧基。

本申请使用的术语“芳基”是指通过除去一个与芳族环键合的氢而由含有芳族环的分子得到的原子团，其含有4至10个或6至10个碳原子。具有两个或更多个环的芳基必须仅包含芳族环。芳基的代表性实例包括但不限于苯基和萘基。芳基环可以是未取代的或可在化合价允许的情况下含有一个或多个取代基。

本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基代替的甲基。苯基环可以是未取代的或可在化合价允许的情况下含有一个或多个取代基。

术语“杂原子”是指氧(o)、硫(s)和氮(n)。

本申请使用的术语“杂环基”或“杂环”是指取代和未取代的饱和的、部分饱和的和芳族的3至7元单环基团、7至11元二环基团和10至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(o、s或n)，所述含有杂原子的环具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子。上述含有杂原子的基团的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为4个或更少个且另一个条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。形成二环和三环基团的稠合环可含有其它杂原子或仅含有碳原子；且可以是饱和、部分饱和或芳族的。杂环基可在杂环基的任何可用的氮或碳原子处连接。术语“杂环基”包括“杂芳基”。当化合价允许时，若所述其它环为环烷基或杂环基，则其额外任选取代有＝o(氧代)。

术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族的5或6元单环基团、9或10元二环基团和11至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(o、s或n)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个独立选自o、s和/或n的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为4个或更少个且每个环具有至少一个碳原子。形成二环基团的稠合环是芳族的且可含有其它杂原子或仅含有碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环和三环杂芳基必须仅包含芳族环。杂芳基可在任何环的任何可用的氮或碳原子处连接。杂芳基环系可以是未取代的或可含有一个或多个取代基。

示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。

示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基和吡咯并吡啶基。

本申请使用的短语“药用”是指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症且与合理的益处/风险比相称。

式(i)化合物可按无定形固体或结晶固体形式提供。可采用冻干来提供呈无定形固体形式的式(i)化合物。

还应理解的是，式(i)化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本申请范围内。术语“溶剂化物”意指式(i)化合物与一个或多个溶剂分子(有机或无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子被引入到结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”包括溶液相及可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物、乙腈溶剂化物及乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。

前药的各种形式是本领域已知的且参见：

a)thepracticeofmedicinalchemistry，camilleg.wermuth等人，第31章(academicpress，1996)；

b)designofprodrugs，h.bundgaard编辑(elsevier，1985)；

c)atextbookofdrugdesignanddevelopment，p.krogsgaard-larson和h.bundgaard编辑，第5章，第113-191页(harwoodacademicpublishers，1991)；知

d)hydrolysisindrugandprodrugmetabolism，bernardtesta和joachimm.mayer(wiley-vch，2003)。

另外，式(i)化合物在其制备后可被分离和纯化以得到以下组合物，其含有按重量计的量等于或大于99％的式(i)化合物(“基本上纯的”)，然后所述组合物如本申请所述那样使用或配制。此类“基本上纯的”式(i)化合物也构成本申请一部分。

本申请式i和/或实施例化合物可在一些情况下形成盐，其也在本申请范围内。除非另有说明，对本申请式i和/或实施例化合物的提及被理解为包括对其盐的提及。本申请使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸盐和/或碱盐。两性离子(内盐)包括在本申请使用的术语“盐”中(且可例如在r取代基包含酸部分例如羧基的情况下形成)。本申请还包括季铵盐例如烷基铵盐。药用(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，虽然其它盐可用于例如可在制备过程中使用的分离或纯化步骤。式i化合物的盐可例如如下形成：使化合物i与一定量(例如等量)的酸或碱在介质例如盐在其中析出的介质中或在水性介质中反应，然后冻干。本申请使用的“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱盐或有机盐。药用盐包括母体化合物的例如由无毒无机或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。

“碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或在其它方面不是不合乎需要的。这些盐通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。一方面，无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的经取代的胺在内的经取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。另一方面，有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示化合物是足够稳定的，从而经受得住由反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。本申请意在包括稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有当此类组合产生稳定的化合物时才是允许的。

“治疗有效量”意在包括本申请化合物的单独量或所要求保护的多种化合物的组合量或本申请化合物与可有效用作romk抑制剂或可有效治疗或预防心血管疾病的其它活性成分的组合量。

另一方面公开了治疗或预防可通过抑制romk来调节的一种或多种疾病或障碍的方法，其包括向需要此种治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种式(i)化合物或如任何其它实施方案或方面所述的式(i)化合物，其中所述疾病或障碍通过促进多尿或尿钠增多来治疗。

另一方面公开了对可通过促进多尿或尿钠增多来治疗的一种或多种疾病或障碍进行治疗的方法，其中所述心血管疾病包括但不限于高血压、冠心病、中风、心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、术后容量超负荷、特发性水肿、肺高压、肺动脉高压、顽固性高血压、心功能不全、肾病综合征和急性肾功能不全。

本申请使用的“治疗”包括在哺乳动物特别是人类中对病症进行的处置且包括：(a)在哺乳动物中预防所述病症发生，特别是当此种哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述病症，即今所述病症消退。

本申请化合物意在包括在本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例但不限于此，氢的同位素包括氘(d)和氚(t)。碳的同位素包括¹³c和¹⁴c。经同位素标记的本申请化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替在其它情况下使用的未经标记的试剂来制备。例如，甲基(-ch3)也包括氘化甲基例如-cd3。

式(i)化合物可通过适于待治疗的病症的任何方式给药，这可取决于对部位特异性治疗的需求或待递送的式(i)化合物的量。

本申请还包括一类药物组合物，其包含式(i)化合物及一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料)及任选的其它活性成分。式(i)化合物可通过任何合适的途径优选以适于上述途径的药物组合物形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来给药。例如，本申请化合物和组合物可按含有常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂形式口服、粘膜或胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内)给药。例如，药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。混合物可含有其它组分例如润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮)。可将载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。药物组合物可例如以口服剂型或输注形式给药。

对于口服给药，药物组合物可例如呈以下形式：片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将药物组合物制备成含有特定量的活性成分的剂量单位形式。例如，药物组合物可按片剂或胶囊剂形式提供，其所含有的活性成分的量为约0.1mg至1000mg，优选为约0.25mg至250mg且更优选为约0.5mg至100mg。适于人类或其它哺乳动物的每日剂量可随患者的病症及其它因素而变化很大，但是可使用常规方法来确定。

本申请所包括的任何药物组合物可例如经由任何可接受且适宜的口服制剂经口递送。示例性口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性及油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂及软胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆剂及酏剂。意欲经口给药的药物组合物可根据本领域已知用于制备意欲经口给药的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上适口的制剂，本申请药物组合物可含有至少一种选自以下的物质：甜味剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂及防腐剂。

片剂可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种适于制备片剂的无毒药用赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙及磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉及海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮及阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸及滑石。另外，片剂可未经包衣或通过已知技术包衣以遮蔽味道令人不悦的药物的不良味道或延迟活性成份在胃肠道中的崩解及吸收由此使活性成份的作用保持较长的时段。示例性水溶性掩味材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素。示例性延时材料包括但不限于乙基纤维素及乙酸丁酸纤维素。

硬明胶胶囊剂可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙及高岭土)混合来制备。

软明胶胶囊剂可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种水溶性载体(例如聚乙二醇)及至少一种油性介质(例如花生油、液体石蜡及橄榄油)混合来制备。

水性混悬剂可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种适于制备水性混悬剂的赋形剂混合来制备。适于制备水性混悬剂的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；及环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂也可含有至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯及对羟基苯甲酸正丙基酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜。

油性混悬剂可例如通过将至少一种式(i)化合物混悬于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油及椰子油)中或混悬于矿物油(例如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂也可含有至少一种增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡及鲸蜡醇。为了提供适口的油性混悬剂，可将至少一种上述甜味剂和/或至少一种矫味剂添加到油性混悬剂中。油性混悬剂可进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂例如丁基化羟基甲苯醚及α-生育酚。

可分散的粉末剂及颗粒剂可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。适宜的分散剂、润湿剂及助悬剂如上所述。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂例如抗坏血酸。另外，可分散的粉末剂及颗粒剂也可含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、矫味剂及着色剂。

可例如将至少一种式(i)化合物的乳剂制备成水包油型乳剂。可按已知方式由已知成份构成包含式(i)化合物的乳剂的油相。油相可通过但不限于例如以下油来提供：植物油，例如橄榄油及花生油；矿物油，例如液体石蜡；及其混合物。虽然该相可仅包含乳化剂，但是其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油二者的混合物。适宜的乳化剂包括但不限于例如天然磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯或偏酯，例如去水山梨醇单油酸酯；及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。优选地，亲脂性乳化剂与用作稳定剂的亲水性乳化剂一起使用。也优选包括油及脂肪二者。另外，一种或多种乳化剂在有或没有一种或多种稳定剂的情况下形成所谓的乳化蜡且该蜡与油及脂肪一起形成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏剂的油性分散相。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本申请制剂的乳化剂及乳剂稳定剂包括吐温60、丝盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、二硬酯酸甘油酯，其单独或与蜡或本领域已知的其它材料一起使用。

式(i)化合物也可例如经由任何药学上可接受且适宜的注射用形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性注射用形式包括但不限于例如包含可接受的媒介物及溶剂(例如水、林格溶液及等渗氯化钠溶液)的无菌水性溶液剂；无菌水包油型微乳剂；及水性或油性混悬剂。

用于胃肠外给药的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液形式。这些溶液及混悬液可由无菌粉末或颗粒使用在经口给药制剂中提及的载体或稀释剂中的一种或多种或通过使用其它适宜的分散剂或润湿剂及助悬剂来制备。可将化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、西黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料及给药模式在药物领域中是已知的。活性成份也可按具有适宜的载体(包括盐水、右旋糖或水)或环糊精(即captisol)、共溶增溶剂(即丙二醇)或胶束增溶剂(即吐温80)的组合物形式通过注射来给药。

无菌注射剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。可接受的可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。

无菌注射用水包油型微乳剂可例如如下制备：，1)将至少一种式(i)化合物溶解于油相(例如大豆油与卵磷脂的混合物)中；2)将含有式(i)的油相与水及甘油的混合物组合；及3)加工该组合以形成微乳剂。

无菌水性或油性混悬剂可根据本领域已知的方法来制备。例如，无菌水性溶液剂或混悬剂可用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇)制备；且无菌油性混悬剂可用无毒的可接受的无菌溶剂或混悬介质(例如无菌不挥发油(例如合成的甘油一酯或甘油二酯)及脂肪酸(例如油酸))制备。

可在本申请药物组合物中使用的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(sedds)例如琥珀酸d-α-生育酚聚乙二醇1000酯、在药物剂型中使用的表面活性剂例如吐温类、聚乙氧基化蓖麻油例如cremophor表面活性剂(basf)或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物例如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基环糊精)或其它增溶化衍生物也可有利地用于改善具有本申请所述结构式的化合物的递送。

可将药物组合物提供在包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可含有一个或多个包含式(i)化合物的单位剂型。包装可例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有给药说明书。

本申请药物活性化合物可根据药学常规方法加工以产生用于向患者(包括人类及其它哺乳动物)给药的药物。药物组合物可经历常规制药操作(例如灭菌)和/或可含有常规辅料(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂)。片剂和丸剂还可制备有肠溶衣。此类组合物还可包含辅料例如润湿剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

所给药的化合物的量和用本申请化合物和/或组合物对病症进行治疗的给药方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病类型、疾病严重性、给药途径和频率及所使用的具体化合物。因此，给药方案可变化很大，但是可使用标准方法来常规确定。约0.001mg/kg体重至100mg/kg体重、优选约0.0025mg/kg体重至约50mg/kg体重且最优选约0.005mg/kg体重至10mg/kg体重的每日剂量可为合适的。每日剂量可按1-4剂/日来给药。其它给药时间安排包括每周一剂及每两天一剂周期。

出于治疗目的，通常将本申请活性化合物与一种或多种适于所述给药途径的辅料组合。若口服给药，则可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包囊以方便给药。上述胶囊剂或片剂可包括控释制剂，其可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式提供。

本申请药物组合物包含至少一种式(i)化合物及任选的其它物质，所述其它物质选自任何药用载体、辅料和媒介物。可选择的本申请组合物包含本申请所述式(i)化合物或其前药及药用载体、辅料或媒介物。

药物组合物可含有其它治疗剂且可例如通过使用常规固体或液体媒介物或稀释剂及类型适于所需给药方式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂和调味剂)根据技术例如药物制剂领域已知的那些技术来配制。

本申请还包括制品。本申请使用的制品意在包括但不限于试剂盒及包装。本申请制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包括本申请化合物或其药用盐；及(c)包装说明书，其指出所述药物组合物可用于治疗心血管疾病、多尿和/或尿钠排泄。在另一个实施方案中，包装说明书指出所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如上定义)以治疗心血管疾病、多尿和/或尿钠排泄。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组成要素(a)及(b)位于第二容器内且组成要素(c)位于第二容器内或外。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品容纳在其边界内。

第一容器为用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运输和/或单个/批量销售。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如就乳膏剂而言)或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。

第二容器为用于容纳第一容器及任选用于容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱、硬纸盒、袋(例如纸袋或塑料袋)、囊及罩。包装说明书可经由胶带、胶水、订书钉或其它附着方法物理附着于第一容器的外侧或其可留置于第二容器内而不以任何物理方式附着于第一容器。可选择地，包装说明书位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，包装说明书优选经由胶带、胶水、订书钉或其它附着方法物理附着。可选择地，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理附着。

包装说明书为标签、签条、标记物或其它书面表单，其记载了与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所记载的信息通常将由对所述制品待售地区进行管控的监管机构(例如美国食品与药品监督管理局)确定。优选地，包装说明书具体地记载了药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们可读取其中或其上所含信息的任何材料制造。例如，包装说明书为其上已形成所需信息(例如印刷或涂覆)的印刷用材料(例如纸、塑料、纸板、箔、背粘纸或塑料)。

实用性

本申请化合物抑制romk活性。因此，式(i)化合物可用于治疗与抑制romk相关的病症。

本申请所述化合物意在用于治疗和/或预防受益于增加水和钠从身体中的排泄的任何病症或用于需要多尿或尿钠增多的任何患者。具体的病症可包括任何形式的高血压或心力衰竭(急性失代偿性和慢性、舒张性和收缩性)。就治疗心力衰竭而言，所述化合物可用于治疗急性失代偿性心力衰竭以减轻水肿和其它症状和/或克服对其它类别利尿剂的耐药性或缩短住院时间。所述化合物还可用于出院后或长期治疗期间的心力衰竭以治疗症状并减少急性失代偿的复发和住院。多尿或尿钠增多或这二者对其具有治疗或预防益处的其它病症包括术后容量超负荷、任何水肿状态(包括特发性水肿)、肺高压(包括肺动脉高压)、心功能不全、肾病综合征和急性肾功能不全。

本申请化合物有益于治疗和/或预防各种人类疾病。作为独立疗法或与在治疗上可提供较大益处的其它疗法组合的本申请化合物可以是有益的。可受益于本申请化合物的疾病包括心血管疾病；及预防和/或治疗多尿或尿钠增多。

一个实施方案提供治疗心血管疾病的方法。具体地，心血管疾病包括但不限于高血压、冠心病、中风、心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、术后容量超负荷、特发性水肿、肺高压、肺动脉高压、心功能不全、肾病综合征和急性肾功能不全。例如，在本实施方案的方法中可施用用于治疗病症的治疗有效量。

一个实施方案提供促进多尿或尿钠增多的方法。

一种或多种额外的药理学活性剂可与本申请所述化合物组合施用，包括来自任何其它利尿剂类别的任何其它利尿剂(噻嗪类、袢类、保钾类、渗透类、碳酸酐酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂)、乙酰胆碱酯酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、中性内肽酶抑制剂、双重血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、利钠肽、钙通道阻断剂、松弛素或松弛素模拟物、正性肌力药、外周血管扩张剂或盐皮质激素受体拮抗剂。一个实施方案提供式(i)化合物，其用于在疗法中使用。在本实施方案中，在疗法中使用可包括施用治疗有效量的式(i)化合物。

本申请还提供式(i)化合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。在本实施方案中，在制备药物中的用途可包括施用治疗有效量的式(i)化合物以治疗心血管疾病。

本申请还提供式(i)化合物在制备用于预防和/或治疗多尿或尿钠增多的药物中的用途。

在一个实施方案中，当通过铊通量(thalliumflux)测定进行测量时，式(i)化合物抑制romk活性的ic50值小于10μm，例如为0.001至小于10μm。优选地，式(i)化合物抑制romk活性的ic50值小于1μm，例如为0.001至小于1μm。其它化合物抑制romk活性的ic50值为100nm或更小，例如为1至100nm。

在以下“实施例”部分中具体描述的式(i)化合物的实施例已经在一种或多种下述测定中进行了测试。

制备方法

本申请化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成。可用于制备本申请化合物的合成方法的概要可参见larock，r.c.，comprehensiveorganictransformations，vch，newyork(1989)。用于制备本申请化合物的一般合成方案如下所述。这些方案是说明性的且不意在限制本领域技术人员可用于制备本申请所公开的化合物的可能技术。制备本申请化合物的不同方法对于本领域技术人员来说是明显的。在描述下述合成方法中应理解的是，所提出的所有反应条件(包括对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)通常被选择成就该反应而言是标准的条件，这应是本领域技术人员容易认识到的。对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员来说将是显而易见的，然后必须使用代替方法。还将认识到的是，本领域在规划任何合成路线中需要考虑的另一个主要问题是合理地选择用于对存在于化合物中的反应性官能团进行保护的保护基。描述了多种替代情况的权威著作是greene等人，protectivegroupsinorganicsynthesis，wileyandsons(1991)。另外，合成中的各个步骤可按代替顺序进行以得到所期望的一种或多种化合物。通过一般方案所描述的方法制备的本申请化合物的实施例在下述制备和实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，纯手性化合物可如下制备：通过手性相制备型hplc对外消旋产物进行分离。可选择地，实施例化合物可通过已知用于得到对映异构体富集的产物的方法来制备。

该部分所描述的反应和技术可在适于所用试剂和材料的溶剂中进行且适于所实施的转化。另外，在描述下述合成方法中应理解的是，所提出的所有反应条件(包括对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)被选择成就该反应而言是标准的条件，这应是本领域技术人员容易认识到的。有机合成领域技术人员应理解的是，存在于分子的各个部分上的官能团必须与所提出的试剂和反应是相容的。对与反应条件相容的取代基的上述限制对于本领域技术人员来说将是显而易见的，然后必须使用代替方法。这有时将需要进行判断以调整合成步骤的顺序或选择比另一种操作方案好的一种具体操作方案，从而得到所期望的本申请化合物。还将认识到的是，本领域在规划任何合成路线中需要考虑的另一个主要问题是合理地选择用于对存在于本申请化合物中的反应性官能团进行保护的保护基。为技术人员描述了多种替代情况的权威著作是greene等人，protectivegroupsinorganicsynthesis，第三版，wileyandsons(1999)。

所用符号的定义如下。

ar芳基

acn乙腈

bf3.oet2三氟化硼乙醚合物

ch2cl2二氯甲烷

chcl3氯仿

cdcl3氘代氯仿

cd3od氘代甲醇

dcm二氯甲烷

dmap4-二甲基氨基吡啶

dmfn，n-二甲基甲酰胺

dmso二甲基亚砜

dmso-d6氘代二甲基亚砜

et乙基

etoac乙酸乙酯

etoh乙醇

hatu(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n’，n’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

hcl盐酸

hcooh甲酸

hcoonh4甲酸铵

ki碘化钾

k2co3碳酸钾

koac乙酸钾

k3po4磷酸钾

lioh氢氧化锂

me甲基

meoh甲醇

nah氢化钠

nahco3碳酸氢钠

nano2亚硝酸钠

na2so4硫酸钠

na2s2o3硫代硫酸钠

nh3氨

nh4oac乙酸铵

pd/c钯/碳

pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

pd(dppf)2cl2:ch2cl2[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)与二氯甲烷的络合物

pocl3磷酰氯

thf四氢呋喃

tfa三氟乙酸

xantphos4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨

ipa异丙醇

dea二乙胺

合成：

可用于制备本申请化合物的合成方法的特别有用的概要可参见larock，r.c.，comprehensiveorganictransformations，vch，newyork(1989)。优选的方法包括但不限于下述那些方法。本申请引用的所有参考文献均通过引用整体并入本申请。

本申请新化合物可使用该部分所描述的反应和技术来制备。另外，在描述下述合成方法中应理解的是，所提出的所有反应条件(包括对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)被选择成就该反应而言是标准的条件，这应是本领域技术人员容易认识到的。对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员来说将是显而易见的，然后必须使用代替方法。

还将认识到的是，本领域在规划任何合成路线中需要考虑的另一个主要问题是合理地选择用于对存在于本申请化合物中的反应性官能团进行保护的保护基。为技术人员描述了多种替代情况的权威著作是greene等人，protectivegroupsinorganicsynthesis，wileyandsons(1991)。

方案1：

通式d化合物可根据方案1合成。

通过使用suzuki偶联反应，然后使用hcl进行boc-脱保护，将适当取代的芳基卤化物(a)转化为(b)。用环氧化物或卤代甲基羰基化合物处理化合物b，生成通式d化合物。

方案2：

通式f化合物可根据方案2合成。

通过使用buchwald偶联/铜偶联反应，然后使用hcl进行boc-脱保护，将适当取代的芳基卤化物(a)转化为(e)。用环氧化物或卤代甲基羰基化合物处理化合物e，生成通式f化合物。

一般方法：

除非另有说明，在工作实施例中使用以下方法。

用于表征实施例的分析型hplc和hplc/ms方法：

在与waterszmd质谱仪偶联的shimadzulc10as系统或与watersmicromasszq质谱仪偶联的watersaquity系统上进行反相分析型hplc/ms。手性分析型lc在berger分析型sfc仪器上进行。

方法a：ascentisexpressc18(2.1×50mm)2.7微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，0.1％tfa；溶剂b：95％乙腈，5％水，0.1％tfa；温度：50℃；梯度：0-100％b历经3分钟，然后在100％b保持1分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法b：ascentisexpressc18(2.1×50mm)2.7微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，含有10mm乙酸铵；溶剂b：95％乙腈，5％水，含有10mm乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％b历经3分钟，然后在100％b保持1分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法c：sunfirec18(4.6×150mm)5.0微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，0.05％tfa；溶剂b：5％水，95％乙腈，0.05％tfa；梯度：50-100％b历经15分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法d：kinetex，xbc18(2.6μm×75.3mm)；溶剂a：10mmnh4co2h/98％水，2％乙腈；溶剂b：10mmnh4co2h/2％水，98％乙腈，梯度：20-100％b历经4分钟，然后在100％b保持0.6分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法e：sunfirec18(4.6×150mm)3.5微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，0.05％tfa；溶剂b：5％水，95％乙腈，0.05％tfa；梯度：10-100％b历经25分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：1.1ml/min，uv254nm。

方法f：sunfirec18(4.6×150mm)3.5微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，0.05％tfa；溶剂b：5％水，95％乙腈，0.05％tfa；梯度：10-100％溶剂b历经18分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法g：xbridgephenyl(4.6×150mm)3.5微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，0.05％tfa；溶剂b：5％水，95％乙腈，0.05％tfa；梯度：10-100％溶剂b历经18分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法h：zorbaxsbc18(4.6×50mm)5.0微米；溶剂a：10mmnh4co2h/98％水，2％乙腈；溶剂b：10mmnh4co2h/2％水，98％乙腈，梯度：30-100％b历经4分钟，然后在100％b保持0.6分钟；流速：1.0ml/min，uv220nm。

方法i：acquitybehc8(2.1×50mm)1.7微米；溶剂a：10mm乙酸铵/95％水，5％乙腈；溶剂b：10mm乙酸铵/5％水，95％乙腈，梯度：20-90％b历经1.1分钟，然后在90％b保持0.7分钟；流速：0.5ml/min，uv220nm。

方法j：kinetexxb-c18(3×75mm)2.6微米；溶剂a：0.1％hcooh/水；溶剂b：乙腈，梯度：20-90％b历经1.1分钟，然后在90％b保持0.7分钟；流速：0.5ml/min，uv220nm。

方法k：kinetexc18(2.1×50mm)2.6微米；溶剂a：5mm乙酸铵/95％水，5％乙腈；溶剂b：5mm乙酸铵/5％水，95％乙腈，梯度：20-90％b历经1.1分钟，然后在90％b保持0.6分钟；流速：0.7ml/min，uv220nm。

方法l：acquitybehc18(3×50mm)1.7微米；溶剂a：0.1％tfa/水，溶剂b：0.1％tfa/acn，梯度：20-90％b历经1.0分钟，然后在90％b保持0.6分钟；流速：0.7ml/min，uv220nm。

方法m：xbridgephenyl(21.2×250id)5微米；溶剂a：0.1％tfa/水，溶剂b：乙腈，梯度：5-25％b历经1.0分钟，然后在90％b保持0.6分钟；流速：0.7ml/min，uv220nm。

方法n：zorbaxsbc18(4.6×50mm)5.0微米；溶剂a：0.1％tfa/95％水，5％乙腈；溶剂b：0.1％tfa/5％水，95％乙腈，梯度：0-100％b历经3分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法o：acquityuplcbehc18(3×50mm)1.7微米；溶剂a：5mm乙酸铵/95％水，5％乙腈；溶剂b：5mm乙酸铵/5％水，95％乙腈，梯度：20-90％b历经1.1分钟，然后在90％b保持0.6分钟；流速：0.7ml/min，uv220nm。

方法p：kinetexevoc18(4.6×100mm)2.6微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，0.05％tfa；溶剂b：5％水，95％乙腈，0.05％tfa；梯度：20-100％b历经11分钟，然后在100％b保持1.5分钟；流速：1.0ml/min，uv300nm。

方法q：kinetexbiphenyl(4.6×11mm)2.6微米；溶剂a：0.05％tfa/水；溶剂b：乙腈，梯度：20-100％b历经11分钟，然后在100％b保持1.5分钟；流速：1.0ml/min，uv300nm。

方法r：xbidgebehxpc18(2.1×50mm)2.5微米；溶剂a：0.1％tfa/95％水，5％乙腈；溶剂b：0.1％tfa/5％水，95％乙腈，梯度：0-100％b历经3分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法s：xbidgebehxpc18(2.1×50mm)2.5微米；溶剂a：10mm乙酸铵/95％水，5％乙腈；溶剂b：10mm乙酸铵/5％水，95％乙腈，梯度：0-100％b历经3分钟；流速：1.1ml/min，uv220nm。

方法t：dad-1kinetixbiphenyl(4.6×100mm)2.6微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，0.05％tfa；溶剂b：5％水，95％乙腈，0.05％tfa；梯度：0-100％b历经12.5分钟，然后在100％b保持1.5分钟；流速：1.0ml/min，uv300nm。

方法u：dad-1kinetexevoc18(4.6×100mm)2.6微米；溶剂a：95％水，5％乙腈，0.05％tfa；溶剂b：5％水，95％乙腈，0.05％tfa；梯度：0-100％b历经12.5分钟，然后在100％b保持1.5分钟；流速：1.0ml/min，uv300nm。

sfc和手性纯化方法：

方法i：luxamylose2(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/正己烷∶etoh：5∶95，流速：2.0ml/min，温度：25℃，uv：270nm。

方法ii：chiralpakas-h(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/正己烷∶etoh：5∶95，流速：2.0ml/min，温度：25℃，uv：270nm。

方法iii：chiralpakie(250×4.6mm)5.0微米；0.2％dea/etoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：220nm。

方法iv：chiralcelie(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/正己烷:etoh：50∶50，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：260nm。

方法v：chiralpakib(250×4.6mm)5微米；0.1％dea/etoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：270nm。

方法vi：chiralpakid(250×4.6mm)5微米；0.1％dea/etoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

方法vii：chiralpakif(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/etoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

方法viii：chiralpakia(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh，流速：4.0ml/min，温度：25℃，uv：280nm。

方法ix：chiralpakid(250×4.6mm)5微米；0.2％tea/正己烷:etoh(10∶90)，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

方法x：chiralceloj-h(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh，流速：4.0ml/min，温度：30℃，uv：296nm。

方法xi：chiralpakic(250×4.6mm)5微米；0.1％dea/meoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

方法xii：chiralpakadh(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh+ipa(1∶1)，流速：1.2ml/min，温度：25℃，uv：233nm。

方法xiii：chiralpakas-h(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh，流速：1.2ml/min，温度：23.3℃，uv：271nm。

方法xiv：chiralpakib(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

方法xv：chiralpakid(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

方法xvi：luxamylose2(250×4.6mm)5微米；0.1％dea/meoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

方法xvii：chiralpakif(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

方法xviii：chiralpakie(250×4.6mm)5.0微米；0.2％dea/moh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：220nm。

方法xix：luxcellulose4(250×4.6mm)5.0微米；0.1％dea/etoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：220nm。

方法xx：chiralcelod-h(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：220nm。

方法xxi：chiralcelod-h(250×4.6mm)5微米；0.2％nh4oh/meoh和acn(1∶1)，流速：4.0ml/min，温度：30℃，uv：290nm。

方法xxii：luxcellulosec2(250×4.6mm)5.0微米；0.2％dea/meoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：220nm。

方法xxiii：phenomenexic(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/etoh，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：254nm。

用于表征实施例的nmr：

用在以下频率操作的bmker或jeol傅立叶变换光谱仪获得nmr谱：¹hnmr：400mhz或300mhz(bruker)；¹³cnmr：100mhz或75mhz(bruker)。光谱数据按以下格式报道：化学位移(多重性、偶合常数和氢的数目)。化学位移以四甲基甲硅烷内标的低场ppm(δ单位，四甲基甲硅烷＝0ppm)表示和/或参考溶剂峰，在¹hnmr谱中，cd2hsocd3的溶剂峰出现在2.49ppm，cd2hod的溶剂峰出现在3.30ppm且chcl3的溶剂峰出现在7.24ppm；而在¹³cnmr谱中，cd3socd3的溶剂峰出现在39.7ppm，cd3od的溶剂峰出现在49.0ppm且cdcl3的溶剂峰出现在77.0ppm。所有¹³cnmr谱都是经质子去偶的。

中间体1-i和1-ii：4-甲基-5-(氧杂环丙-2-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮

两种对映异构体都根据文献操作(wo2010/129379)合成。

中间体2：((6-氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体2a：((6-氯吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃向(6-氯吡啶-3-基)甲胺(3.30g，23.1mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加tea(4.84ml，34.7mmol)和boc2o(6.72ml，28.9mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭并用dcm(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得中间体2a(5.50g，98.0％)，其为黄色油状物。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.38(s，9h)，4.14(d，j＝6.04hz，2h)，7.48(d，j＝7.93hz，2h)，7.71(dd，j＝8.12，2.46hz，1h)，8.28(d，j＝1.89hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.31min，[m+h]243.1。

中间体2：

在0℃向中间体2a(2.00g，8.24mmol)于dmf(15ml)中的溶液中添加nah(0.494g，20.6mmol)。将所得混合物搅拌15分钟并温热至环境温度。向所得溶液中添加碘甲烷(0.773ml，12.3mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得中间体2(2.10g，97％)，其为黄色油状物。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.39(d，j＝2.64hz，9h)，2.79(s，3h)，4.39(s，2h)，7.51(d，j＝6.8hz，1h)，7.71(dd，j＝8.12，2.46hz，1h)，8.29(d，j＝2.27hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.32min，[m+h]257.2。

中间体3：5-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

根据文献操作(pct国际申请，2010130773)合成。

中间体4：3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

将中间体3(1.50g，6.44mmol)、二频哪醇合二硼(2.45g，9.66mmol)和乙酸钾(1.89g，19.3mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液用氮气脱气20分钟。然后添加pdcl2(dppf)2ch2cl2(0.520g，0.644mmol)并将所得混合物再脱气10分钟。将所得反应混合物在100℃加热5小时，然后冷却至环境温度，经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。通过柱色谱(redisep-24g，20％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体4(1.30g，59.8％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.31(s，12h)，3.37(s，3h)，7.34(d，j＝7.93hz，1h)，7.41-7.54(m，2h)。lcms(方法d)：保留时间2.79min，[m-h]292.2(水加合物)。

中间体5：3’-(2-氨基乙基)-3-氟-[1，1’-联苯]-4-甲腈

中间体5a：(2-(4’-氰基-3’-氟-[1，1’-联苯]-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.500g，1.67mmol)和(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(0.275g，1.67mmol)、磷酸三钾(0.354g，1.67mmol)于1，4-二噁烷(15ml)和h2o(3ml)中的溶液用氮气脱气10分钟。然后添加pdcl2(dppf)2ch2cl2(0.136g，0.167mmol)并将所得混合物再脱气10分钟。将反应混合物在100℃加热12小时，然后冷却至环境温度。反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。通过柱色谱(redisep-24x，45％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体5a(0.400g，70.6％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35(s，9h)，2.79(t，j＝7.28hz，2h)，3.20-3.25(m，2h)，6.92(br.s.，1h)，7.31(d，j＝7.53hz，1h)，7.44(t，j＝8.03hz，1h)，7.62-7.66(m，2h)，7.76(dd，j＝8.03，1.51hz，1h)，7.89(dd，j＝11.29，1.25hz，1h)，8.01(dd，j＝8.03，7.03hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间3.19min，[m+h]341.4。

中间体5：

在0℃向中间体5a(0.250g，0.734mmol)于dcm(10ml)中的搅拌的溶液中添加tfa(0.566ml，7.34mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩至干并用水(10ml)稀释。水层用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤，用饱和nahco3碱化并用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得中间体5(0.150g，85.0％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.74(d，j＝6.42hz，2h)，2.80(d，j＝6.04hz，2h)，7.29-7.34(m，1h)，7.43(t，j＝7.93hz，1h)，7.58-7.64(m，1h)，7.74(dd，j＝8.12，1.70hz，1h)，7.85(d，j＝1.51hz，1h)，7.89(d，j＝1.51hz，1h)，7.95-8.01(m，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法d)：保留时间1.99min，[m+h]241.1。

中间体6：5-(2-溴乙酰基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

中间体6a：5-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

将中间体3(4.00g，17.4mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(7.05ml，20.8mmol)和licl(1.47g，34.8mmol)于甲苯(30ml)中的溶液用氮气脱气15分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0.603g，0.522mmol)。所得反应混合物再用氮气脱气5分钟并加热至100℃且保持16小时。然后将反应混合物冷却，用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得中间体6a(5.50g，70.0％)。lcms(方法e)：保留时间2.50min，[m+h]221。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体6：

在0℃向中间体6a(5.50g，12.5mmol)于二噁烷(50ml)和h2o(15ml)中的溶液中逐份添加nbs(2.68g，15.0mmol)。将所得反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，50％etoac/正己烷)纯化获得的残余物，得到中间体6(5.00g，73.8％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ3.45(s，3h)，4.44(s，2h)，7.28(d，j＝8.0hz，1h)，7.67(d，j＝1.6hz，1h)，7.82(dd，j＝8.0hz，j＝1.6hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.99min，[m-h]268。

中间体7-i：5-(2-氨基-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

向中间体1-i(1.00g，5.26mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加氨/甲醇(20ml，80mmol)并将所得反应混合物在50℃搅拌16小时。减压浓缩反应混合物并用乙醚(30ml)洗涤残余物，获得中间体7-i(0.750g，68.8％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.26(s，3h)，2.52-2.56(m，1h)，2.69(dd，j＝13.05，4.02hz，1h)，4.80(dd，j＝8.03，3.51hz，1h)，5.38(d，j＝1.51hz，3h)，7.65(s，2h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法h)：保留时间0.54min，[m+h]208.2。

中间体9：6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-甲腈

向1h-吡唑-4-甲醛(1.00g，10.4mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(2.05g，10.4mmol)于二噁烷(15ml)中的搅拌的溶液中添加k2co3(4.31g，31.2mmol)。所得反应混合物用氮气脱气5分钟并添加碘化亚铜(i)(0.595g，3.12mmol)，接着添加反式-n，n’-二甲基环己烷-1，2-二胺(2.59ml，16.4mmol)。将所得反应混合物再用氮气脱气5分钟并在微波辐照下在110℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤并减压浓缩有机层。通过柱色谱(redisep-24g，20-40％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体9(1.15g，52.1％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.62(s，3h)，8.10(s，1h)，8.38(s，1h)，8.95(s，1h)，9.37(s，1h)，9.98(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.68min，[m+h]213.2。

中间体10：3-甲基-5-(5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

中间体10a：甲基((6-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将中间体2(0.467g，1.817mmol)、中间体4(0.500g，1.817mmol)和磷酸三钾(1.157g，5.45mmol)于1，4-二噁烷(12ml)和h2o(3ml)中的溶液用氮气脱气20分钟。然后添加pdcl2(dppf)2ch2cl2(0.148g，0.182mmol)并将所得混合物再脱气10分钟。将反应混合物在100℃加热5小时，然后冷却至环境温度。反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(redisep-40g，60％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体10a(0.420g，62.6％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.43(s，9h)，2.83(s，3h)，3.43(s，3h)，4.45(s，2h)，7.35-7.49(m，1h)，7.71-7.78(m，1h)，7.88(d，j＝2.01hz，1h)，7.97(d，j＝1.51hz，1h)，8.03(d，j＝8.03hz，1h)，8.56(d，j＝1.51hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.50min，[m+h]370.2。

中间体10：

在0℃向中间体10a(0.420g，1.14mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加4nhcl/二噁烷(5ml，1.14mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干并用水(10ml)稀释。水层用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤，用饱和nahco3碱化并用10％meoh/dcm(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得中间体10(0.200g，65.3％)，其为棕色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.28(s，3h)，3.42(s，3h)，3.69(s，2h)，7.41(d，j＝8.31hz，1h)，7.76-7.91(m，2h)，7.93-8.02(m，2h)，8.58(d，j＝2.1hz，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法d)：保留时间1.079min，[m+h]270.2。

中间体11：2-氟-4-(5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)苯甲腈

中间体11a：((6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体10a的合成方案类似的合成方案且自中间体2a(1.47g，6.06mmol)起始制备中间体11a(1.50g，76.0％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.41(s，9h)，4.23(d，j＝6.02hz，2h)，7.52(t，j＝6.02hz，1h)，7.81(dd，j＝8.28，2.26hz，1h)，8.00-8.08(m，1h)，8.10-8.24(m，3h)，8.61(d，j＝2.01hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.813min，[m+h]328.0。

中间体11b：((6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体2的合成方案类似的合成方案且自中间体11a(0.800g，2.44mmol)起始制备中间体11b(0.900g，88.0％)，其为黄色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.42(s，9h)，2.84(s，3h)，4.48(s，2h)，7.81(d，j＝8.53hz，1h)，8.04-8.09(m，1h)，8.14-8.21(m，2h)，8.23(s，1h)，8.63(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间3.083min，[m+h]342.2。

中间体11：

通过使用与中间体10的合成方案类似的合成方案且自中间体11b(0.900g，2.32mmol)起始制备中间体11(0.400g，67.2％)，其为棕色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.28(s，3h)，3.72(s，2h)，7.81-7.94(m，1h)，7.98-8.07(m，1h)，8.08-8.28(m，3h)，8.66(s，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法d)：保留时间3.083min，[m+h]242.2。

中间体12：4-(5-(氨基甲基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈

通过使用与中间体10的合成方案类似的合成方案且自中间体11a(0.700g，2.14mmol)起始制备中间体12(0.350g，63.4％)，其为白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.95(br.s，2h)，3.80(s，2h)，7.91(dd，j＝7.93，2.27hz，1h)，8.03(dd，j＝8.12，6.99hz，1h)，8.09(s，1h)，8.13(d，j＝1.89hz，1h)，8.15-8.18(m，1h)，8.67(d，j＝1.51hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.470min，[m+h]228.2。

中间体13-i：5-(2-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

向(6-氯吡啶-3-基)甲胺(0.270g，1.89mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加中间体1-i(0.3g，1.577mmol)并将所得混合物在85℃加热48小时。将反应混合物减压蒸发至干。通过制备型hplc[sunfireobd(250×30id)5微米；溶剂a：10mm乙酸铵/水，溶剂b：乙腈；梯度：0-100％b历经15.5min，流速：25ml/min，保留时间11.2min，uv220nm]纯化残余物，获得中间体13-i(0.300g，57.2％)，其为浅黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.20(s，3h)，2.52-2.65(m，2h)，3.77(s，2h)，5.00(dd，j＝7.53，4.52hz，1h)，5.29-5.43(m，3h)，7.44(d，j＝7.53hz，1h)，7.66(d，j＝1.00hz，2h)，7.79(dd，j＝8.03，2.51hz，1h)，8.33(d，j＝2.01hz，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法h)：保留时间1.07min，[m+h]333.8。

中间体14：1-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1h-吲哚-5-甲醛

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自1h-吲哚-5-甲醛(0.500g，3.44mmol)起始制备中间体14(0.500g，52.4％)。lcms(方法j)：保留时间2.19min，[m+h]278.2。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体15-i：5-(2-(((2-氯嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体15a-i：5-(1-羟基-2-(甲基氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体7-i的合成方案类似的合成方案且自中间体1-i(0.500g，2.63mmol)起始制备中间体15a-i(0.550g，94.5％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.26(s，3h)，2.30(s，3h)，2.57-2.59(m，2h)，2.74-2.76(m，1h)，4.99(t，j＝5.70，1h)，5.38(s，2h)，7.65-7.71(m，2h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法k)：保留时间0.22min，[m+h]222.2。中间体15b-i以副产物形式获得。lcms(方法k)：保留时间1.48min，[m+h]222.2。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体15-i：

向5-(溴甲基)-2-氯嘧啶(1.00g，4.82mmol)于乙腈中的溶液中添加中间体15a-i(1.07g，4.82mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱(redisep-40g，80％etoac/己烷)纯化残余物，获得中间体15-i(0.800g，47.7％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.19(s，3h)，2.34(s，3h)，2.50-2.54(m，2h)，3.61(d，j＝4.53hz，2h)，5.02-5.11(m，1h)，5.34-5.43(m，3h)，7.59-7.74(m，2h)，8.54-8.68(m，2h)。lcms(方法e)：保留时间1.78min，[m+h]348.1。

中间体16：4’-(氨基甲基)-3-氟-[1，1’-联苯]-4-甲腈

中间体16a：4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体2a的合成方案类似的合成方案且自(4-溴苯基)甲胺(3.00g，16.1mmol)起始制备中间体16a(4.10g，89.0％)，其为黄色液体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.47(s，9h)，4.08(d，j＝6.04hz，2h)，7.19(d，j＝8.31hz，2h)，7.37-7.45(m，1h)，7.50(d，j＝8.31hz，2h)。lcms：没有离子化。

中间体16b：((4’-氰基-3’-氟-[1，1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体11a的合成方案类似的合成方案且自中间体16a(2.00g，6.99mmol)起始制备中间体16b(1.70g，74.5％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.40(s，9h)，4.18(d，j＝6.42hz，2h)，7.37(d，j＝7.93hz，2h)，7.47(t，j＝6.04hz，1h)，7.70-7.80(m，3h)，7.87(dd，j＝11.33，1.51hz，1h)，7.94-8.02(m，1h)。lcms：没有离子化。

中间体16：

通过使用与中间体10的合成方案类似的合成方案且自中间体16b(1.70g，5.21mmol)起始制备中间体16(1.10g，93.0％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.78(s，2h)，7.48(d，j＝8.31hz，2h)，7.70-7.80(m，3h)，7.89(dd，j＝11.14，1.70hz，1h)，7.96-8.04(m，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法d)：保留时间1.69min，[m+h]227.0。

中间体17：1-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1h-吲哚-3-甲腈

中间体17a：1-(4-溴苯基)-n-甲基甲胺

向1-溴-4-(溴甲基)苯(5.00g，20.0mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加2m甲胺/thf(100ml，200.0mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌18小时。反应混合物用1.5nhcl溶液(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。含水萃取物用nahco3碱化并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体17a(3.50g，87.0％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.26(s，3h)，3.63(s，2h)，7.24-7.32(m，2h)，7.47-7.54(m，2h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法t)：保留时间0.68min，(m+h)201.0。

中间体17b：4-溴苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体2a的合成方案类似的合成方案且自中间体17a(0.500g，2.49mmol)起始制备中间体17b(0.340g，45.3％)，其为灰白色液体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.41(d，j＝8.53hz，9h)，2.76(s，3h)，4.34(s，2h)，7.18(d，j＝8.53hz，2h)，7.56(d，j＝8.53hz，2h)。lcms：没有离子化。

中间体17c：4-(3-氰基-1h-吲哚-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体17b(0.350g，1.17mmol)起始制备中间体17c(0.225g，53.4％)，其为灰白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.44(br.s，9h)，2.83(s，3h)，4.48(s，2h)，7.34-7.41(m，2h)，7.43-7.51(m，2h)，7.64(s，3h)，7.73-7.78(m，1h)，8.60(s，1h)。lcms(方法e)：保留时间3.33min，[m+h]362.0。

中间体17：

通过使用与中间体10的合成方案类似的合成方案且自中间体17c(0.220g，0.609mmol)起始制备中间体17(0.120g，75.0％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.32(s，3h)，3.76(s，2h)，7.31-7.46(m，3h)，7.59(d，j＝3.40hz，5h)，7.72-7.82(m，1h)，8.60(s，1h)。lcms(方法e)：保留时间1.965min，[m+h]262.2。

实施例1-i：5-(5-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体13-i的合成方案类似的合成方案且自中间体10(0.0500g，0.186mmol)和中间体1-i起始制备实施例1-i(0.0350g，40.8％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.20(s，3h)，2.35(s，3h)，2.66-2.53(m，2h)，3.44(s，3h)，3.63(s，2h)，5.11(br.s，1h)，5.36(s，3h)，7.43(d，j＝8.5hz，1h)，7.63(s，2h)，7.73-7.68(m，1h)，7.97-7.82(m，3h)，8.46(s，1h)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.157min，[m+h]460.2，纯度：99.5％。(方法b)：保留时间1.672min，[m+h]460.2，98.3％。手性纯度(方法v)：保留时间7.58min，97.8％ee。

实施例2-i：1-(5-(((2-羟基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-1h-吲唑4-甲腈

实施例2a-i：5-(1-(((2-氯嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)-2-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体15-i的合成方案类似的合成方案且自5-(溴甲基)-2-氯嘧啶(1.00g，4.82mmol)和中间体15b-i起始制备实施例2a-i(0.800g，47.7％)。lcms(方法d)：保留时间1.78min，[m+h]348.1。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

实施例2-i：

向中间体2a-i(0.025g，0.072mmol)和1h-吲唑4-甲腈(0.010g，0.072mmol)于二噁烷(3ml)中的溶液中添加k2co3(0.020g，0.144mmol)，接着添加xantphos(0.002g，3.59μmol)。所得反应混合物用氮气脱气5分钟，然后添加pd2(dba)3(0.006g，7.19μmol)并将反应混合物再用氮气脱气5分钟。将反应混合物在密封管中在100℃加热12小时，冷却并减压浓缩。残余物用etoac(20ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤液经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型hplc[inertsilods(250×4.6mm)5微米；溶剂a：10mm乙酸铵ph4.5，溶剂b：乙腈，梯度：20-100％b历经25min，流速：2ml/min，保留时间12.5min，uv254nm]纯化粗残余物，获得实施例2-i(0.001g，3.37％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.19(s，3h)，2.33-2.37(m，3h)，3.65-3.83(m，3h)，3.95-4.04(m，2h)，4.80-4.87(m，1h)，5.42(s，2h)，7.69(d，j＝7.83hz，1h)，7.74-7.83(m，2h)，7.95(d，j＝7.34hz，1h)，8.70(s，1h)，8.84(s，2h)，8.99(d，j＝8.56hz，1h)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.16min，[m+h]455.1，纯度：100％。(方法b)：保留时间1.72min，[m+h]455.1，100％。

实施例3-i：2-氟-4-(5-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯甲腈

通过使用与中间体13-i的合成方案类似的合成方案且自中间体12(0.0700g，0.308mmol)和中间体1-i起始制备实施例3-i(0.0260g，20.7％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.23(s，3h)，2.61-2.76(m，2h)，3.92(br.s，2h)，5.06(br.s.，1h)，5.29-5.43(m，2h)，5.62(br.s.，1h)，7.60-7.72(m，2h)，7.92(d，j＝8.31hz，1h)，8.00-8.08(m，1h)，8.10-8.27(m，3h)，8.69(d，j＝1.47hz，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.075min，[m+h]418.2，纯度：99.7％。(方法b)：保留时间1.447min，[m+h]418.2，纯度：100％。手性纯度(方法vii)：保留时间10.07min，93.0％ee。

实施例4-i：5’-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)-4-甲基-[2，2’-联吡啶]-5-甲腈(对映异构体1)

实施例4a-i：5-(1-羟基-2-(((6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

将中间体13-i(0.200g，0.601mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液用氮气脱气20分钟，然后添加六甲基二锡(0.137ml，0.661mmol)和1，1’-二(叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(0.0390g，0.0600mmol)。将反应混合物在100℃加热1小时且冷却至环境温度。反应混合物经硅藻土过滤并减压蒸馏滤液，获得实施例4a-i(0.500g，57.7％)，其为黑色浆状物。lcms(方法i)：保留时间1.19min，[m+h]463.1。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

实施例4-i：

将实施例4a-i(0.500g，0.347mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.103g，0.520mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液用氮气脱气20分钟。向所得反应混合物中添加四三苯基膦钯(0.040g，0.035mmol)，接着添加碘化亚铜(i)(0.0060g，0.035mmol)并再脱气10分钟。将反应混合物在100℃加热16小时，然后冷却至环境温度。反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。通过制备型hplc[xbridgec18(19×150mm)5微米；溶剂a：10mm乙酸铵，溶剂b：乙腈，梯度：10-45％b历经20min，流速：15ml/min]纯化残余物，获得实施例4-i(对映异构体1)(0.0020g，1.60％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.20(s，3h)，2.60(br.s.，3h)，2.72-2.61(m，2h)，3.92(br.s.，2h)，5.00-5.11(m，1h)，5.36(d，j＝2.4hz，2h)，5.46-5.64(m，1h)，7.59-7.76(m，2h)，7.96(d，j＝7.34hz，1h)，8.38(d，j＝8hz，1h)，8.46(s，1h)，8.68(br.s.，1h)，9.01(s，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.187min，[m+h]415.1，纯度：100％。(方法b)：保留时间1.589min，[m+h]415.1，纯度：100％。手性纯度(方法x)：保留时间10.2min，100％ee。

实施例5-i：5’-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)-4-甲基-[2，2’-联吡啶]-5-甲腈(对映异构体1)

实施例5a：3-甲基-5-(2-(甲基((6-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙酰基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

向中间体10(0.750g，0.696mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加n，n-二异丙基乙胺(0.270g，2.08mmol)，接着添加中间体6(0.451g，0.836mmol)。将所得反应混合物在环境温度搅拌24小时，然后减压浓缩，获得实施例5a(1.30g)。lcms(方法i)：保留时间0.92min，[m+h]459.3。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

实施例5-i：

向实施例5a于thf(20ml)和meoh(5ml)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(0.0480g，1.27mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，用水稀释，然后用10％meoh/dcm(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过制备型hplc[inertsilods(250×20id)5微米；溶剂a：10mm乙酸铵ph4.5，溶剂b：乙腈，梯度：0-100％b历经13.5min，流速：17ml/min，保留时间12.2min，uv210nm]纯化粗残余物，获得外消旋体。通过sfc[luxamylose-2(250×4.6mm)5微米，流动相：0.2％dea/ipa∶acn(1∶1)，总流速：4.0g/min，背压：100巴，温度：30℃，uv：225]对外消旋体进行手性分离。将较快洗脱的化合物(保留时间4.79min)指定为实施例5-i(对映异构体i)(0.0080g，0.40％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.27(s，3h)，2.51-2.62(m，2h)，3.29(s，3h)，3.43(s，3h)，3.61(br.s，2h)，4.81(br.s，1h)，5.25(br.s，1h)，7.07-7.19(m，2h)，7.26(br.s，1h)，7.44(d，j＝8.31hz，1h)，7.73(br.s，1h)，7.84-8.03(m，3h)，8.47(br.s，1h)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.121min，[m+h]461.2，纯度：100％。(方法b)：保留时间1.65min，[m+h]461.2，纯度：100％。将较慢洗脱的化合物(保留时间5.89min)指定为实施例5-ii(对映异构体ii)，其不能被分离成纯物质。

实施例7-i：6-(4-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

向中间体9(0.200g，0.942mmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加乙酸(0.081ml，1.414mmol)，接着添加中间体7-i(0.234g，1.131mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌10分钟。添加nacnbh3(0.178g，2.83mmol)并继续搅拌12小时。反应混合物用水(20ml)稀释，用10％nahco3溶液碱化并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过hplc[lunac18(250×30id)5微米；溶剂a：0.1％tfa/h2o，溶剂b：乙腈，梯度：20-100历经14分钟，流速：25ml/min]纯化残余物，获得实施例7-i(0.087g，22.9％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.28(s，3h)，2.63(s，3h)，2.77-2.67(m，1h)，3.03-2.93(m，1h)，3.620(m，2h)，3.86(d，j＝6.0hz，2h)，5.10-5.03(m，1h)，5.25(s，2h)，7.80-7.74(m，3h)，7.95(d，j＝0.8hz，1h)，8.49(d，j＝0.8hz，1h)，8.59(s，1h)。lcms/hplc(方法h)：保留时间1.80min，[m+h]404.2，纯度：99.7％。(方法c)：保留时间10.54min，纯度：99.7％。手性纯度(方法vi)：保留时间9.44min，100％ee。

实施例8-i：5-(1-羟基-2-(((1-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与实施例7-i的合成方案类似的合成方案且自中间体14(0.0500g，0.241mmol)和中间体7-i起始制备实施例8-i(0.0150g，13.3％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.24(s，3h)，2.92(br.s.，1h)，3.06(br.s.，1h)，4.35(br.s.，2h)，5.25(d，j＝10.52hz，1h)，5.39(d，j＝5.38hz，2h)，5.50(s，2h)，6.28(br.s.，1h)，6.85(d，j＝3.42hz，1h)，7.42(d，j＝8.31hz，1h)，7.66-7.74(m，3h)，7.78-7.88(m，3h)，7.95(s，1h)，8.04(d，j＝8.56hz，1h)，9.04(br.s.，1h)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.28min，[m+h]428.3，纯度：99.8％。(方法b)：保留时间1.47min，[m+h]428.3，纯度：98.3％。手性纯度(方法iii)：保留时间11.66min，100％ee。

实施例9-i：5-(5-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体10a的合成方案类似的合成方案且自中间体15-i(0.0500g，0.144mmol)起始制备实施例9-i(0.0330g，49.8％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.18(s，3h)，2.39(s，3h)，2.52-2.63(m，2h)，3.44(s，3h)，3.61(s，2h)，5.04-5.11(m，1h)，5.32(d，j＝2.93hz，2h)，5.36-5.43(m，1h)，7.42-7.49(m，1h)，7.58(d，j＝0.73hz，2h)，8.12(d，j＝1.47hz，1h)，8.21(dd，j＝8.44，1.83hz，1h)，8.64(s，2h)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.28min，[m+h]468.1，纯度：100％。(方法b)：保留时间1.70min，[m+h]468.2，纯度：98.5％。手性纯度(方法iii)：保留时间17.74min，100％ee。

实施例10-i：3-氟-4’-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1，1’-联苯]-4-甲腈

通过使用与中间体13-i的合成方案类似的合成方案且自中间体16(0.0500g，0.221mmol)和中间体1-i起始制备实施例10-i(0.00700g，7.71％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ2.21(s，3h)，2.67-2.58(m，2h)，3.82(s，2h)，5.07-4.98(m，1h)，5.36(d，j＝2.4hz，2h)，5.50(br.s.，1h)，7.46(d，j＝8.3hz，2h)，7.69-7.61(m，2h)，7.80-7.71(m，3h)，7.88(dd，j＝11.2，1.5hz，1h)，7.98(dd，j＝8.1，7.1hz，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.43min，[m+h]417.1，纯度：97.9％。lcms/hplc(方法b)：保留时间1.76min，[m+h]417.1，纯度：100％。

实施例11-i：3-氟-4’-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)-[1，1’-联苯]-4-甲腈

通过使用与实施例7-i的合成方案类似的合成方案且自实施例10-i(0.050g，0.120mmol)起始制备实施例11-i(0.00200g，3.28％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.19(s，3h)，3.61-3.74(m，2h)，3.95(d，j＝10.03hz，4h)，4.08-4.19(m，1h)，4.35(s，1h)，5.27(d，j＝6.85hz，2h)，7.36-7.47(m，5h)，7.52(d，j＝8.07hz，2h)，7.61-7.73(m，2h)，7.82(d，j＝16.63hz，2h)，8.55(s，2h)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.656min，[m+h]508.2，纯度：100％。(方法b)：保留时间2.086min，[m+h]508.2，纯度：100％。

实施例12-i：1-(4-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-1h-吲哚-3-甲腈

通过使用与中间体13-i的合成方案类似的合成方案且自中间体17(0.0500g，0.191mmol)和中间体1-i起始制备实施例12-i(0.0210g，24.6％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.22(s，3h)，2.34(s，3h)，2.53-2.61(m，2h)，3.62-3.70(m，2h)，5.10-5.17(m，1h)，5.33-5.41(m，3h)，7.36-7.42(m，2h)，7.45-7.50(m，2h)，7.53-7.59(m，3h)，7.66(s，2h)，7.73-7.79(m，1h)，8.55-8.59(m，1h)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.54min，[m+h]452.2，纯度：99.6％。(方法b)：保留时间2.22min，[m+h]452.2，纯度：98.5％。手性纯度(方法iii)：保留时间7.81min，98.8％ee。

表1中的实施例使用实施例1-12中的操作合成。

中间体18：6-(4-甲酰基-1h-咪唑-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

在环境温度在氮气氛围下向1h-咪唑-4-甲醛(0.50g，5.20mmol)和6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(1.05g，6.24mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(1.08g，7.81mmol)。将所得反应混合物在90℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度并用冰水(30ml)稀释。过滤所得析出物并用乙醇(2ml)洗涤，获得中间体18(0.30g，25.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.13(s，3h)，7.81(s，1h)，8.83(s，2h)，8.95(d，j＝1.19hz，1h)，9.87(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.75min，[m+h]229.1。

中间体19：6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡啶-3-甲醛

向6-溴吡啶-3-甲醛(1.25g，6.72mmol)于dmf(10ml)中的搅拌的溶液中添加k2co3(2.32g，16.80mmol)和4-甲基-1h-咪唑(0.55g，6.72mmol)。将所得混合物在100℃加热1小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30ml)中并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过快速色谱(redisep-40g，0-100％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体19(0.50g，39.70％)，其为浅棕色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.50(s，3h)，7.76(s，1h)，7.95(dd，j＝6.00，1.20hz，1h)，8.39(dd，j＝6.60，1.80hz，1h)，8.55(d，1.20hz，1h)，8.99(s，1h)，10.08(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.03min，[m+1]188.0。

中间体20：1-(5-甲酰基吡啶-2-基)-1h-咪唑-4-甲腈

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自6-溴吡啶-3-甲醛(1.00g，5.38mmol)和1h-咪唑-4-甲腈起始制备中间体20(0.40g，37.50％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.11(d，j＝8.53hz，1h)，8.53(dd，j＝8.28，2.26hz，1h)，8.89(d，j＝1.51hz，1h)，9.03(d，j＝1.51hz，1h)，9.05-9.10(m，1h)，10.14(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.85min，[m+1]199.2。

中间体21：6-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自6-溴吡啶-3-甲醛(0.50g，2.69mmol)和3-甲基-1h-1，2，4-三唑(0.33g，4.03mmol)起始制备中间体21(0.30g，59.30％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.42(s，3h)，7.99(d，j＝8.53hz，1h)，8.47(dd，j＝8.53，2.01hz，1h)，9.02-9.04(m，1h)，9.37(s，1h)，10.12(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.88min，[m+1]189.0。

中间体22：2-(3，5-二甲基-4h-1，2，4-三唑-4-基)嘧啶-5-甲醛

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(1.00g，7.02mmol)和3，5-二甲基-4h-1，2，4-三唑(0.68g，7.02mmol)起始制备中间体22(0.08g，5.60％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.48(s，3h)，2.93(s，3h)，9.24(s，2h)，10.16(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.35min，[m+h]204.1。

中间体23：6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲腈

中间体23a：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲腈

在环境温度向2，6-二氯吡啶-3-甲腈(0.50g，2.89mmol)于meoh(10ml)中的搅拌的溶液中添加甲醇钠(0.62g，2.89mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩，用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过制备型hplc[xbridgephenyl(21.2×250id)5微米；溶剂a：0.1％tfa，溶剂b：乙腈，梯度：5-25％b历经25min，流速：20ml/min]纯化残余物，获得中间体23a(0.48g，19％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm4.08(s，3h)，7.01-7.03(d，j＝7.2hz，1h)，7.80-7.82(s，j＝8.0hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.94min，[m+h]169.2。

中间体23：

通过使用与中间体18的合成方案类似的合成方案且自中间体23a(0.17g，0.98mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.09g，0.98mmol)起始制备中间体23(0.15g，62.20％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.15(s，3h)，7.65-7.67(d，1h)，8.39(s，j＝8.0hz，1h)，8.45-8.47(d，j＝8.0hz，1h)，9.44(s，1h)，9.99(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.03min，[m+h]229.5。

中间体24：2-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-4-甲腈

中间体24a：4-氰基-3-甲基吡啶1-氧化物

在0℃向3-甲基吡啶-4-甲腈(5.00g，42.30mmol)于dcm(100ml)中的搅拌的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(14.61g，85.00mmol)并在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(50ml)稀释，用10％nahco3碱化并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体24a(3.50g，61.30％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.38(s，3h)，7.84-7.85(d，j＝6.8hz，1h)，8.21-8.23(dd，j＝1.2hz，6.8hz，1h)，8.41(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.44min，[m+h]135.2。

中间体24b：2-氯-5-甲基吡啶-4-甲腈

将中间体24a溶于pocl3(48.60ml，522.00mmol)并在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度，倒入冰水中，用10％nahco3溶液碱化(ph约10)并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-80g，0-20％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体24b(0.70g，17.58％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.52(s，3h)，7.51(s，1h)，8.44(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.64min，[m+h]153.2。

中间体24：

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自中间体24b(0.20g，1.31mmol)起始制备中间体24(0.08g，88.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.50(s，3h)，8.29(s，1h)，8.35(s，1h)，8.72(s，1h)，9.32(s，1h)，9.97(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.88min，[m+h]213.2。

中间体25：5’-甲酰基-4-甲氧基-[2，2’-联吡啶]-5-甲腈

中间体25a：4-甲氧基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-甲腈

将6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(2.00g，11.86mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液用氮气脱气20分钟。添加六甲基二锡(2.71ml，13.05mmol)和1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(ii)(0.77g，1.19mmol)。将所得反应混合物再脱气10分钟，在100℃加热12小时并冷却至环境温度。反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩滤液，获得中间体25a(5.00g，39.50％)，其为深色油状物。lcms(方法i)：保留时间1.26min，[m+h]299.1。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体25：

将6-溴吡啶-3-甲醛(1.10g，5.91mmol)和中间体25a(4.83g，6.51mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液用氮气脱气20分钟。向搅拌的溶液中添加四三苯基膦钯(0.68g，0.59mmol)，接着添加碘化亚铜(i)(0.11g，0.59mmol)并将所得混合物再脱气10分钟。将所得反应混合物在100℃加热16小时，然后冷却至环境温度并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液。通过柱色谱(redisep-40g，0-40％etoac/正己烷)纯化残余物，得到中间体25(1.60g，79.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm4.16(s，3h)，8.22(d，j＝14.35hz，1h)，8.46(d，j＝8.31hz，1h)，8.55-8.72(m，1h)，8.99(d，j＝1.51hz，1h)，9.24(s，1h)，10.20(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.63min，[m+1]240.0。

中间体26：6-(4-甲酰基-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体26a：2-((二甲基氨基)亚甲基)丙二酸二甲酯

在环境温度在氮气氛围下向丙二酸二甲酯(10.00g，76.00mmol)于甲苯(100ml)中的溶液中添加dmf-dma(20.27ml，151.00mmol)。将所得反应混合物在100℃加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩，获得中间体26a(13.00g，84.00％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.92-3.07(m，6h)，3.66-3.72(br.s.，3h)，3.74-3.79(br.s.，3h)，7.53(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.63min，[m+h]188.2。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体26b：5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸甲酯

在环境温度在氮气氛围下向中间体26a(13.00g，69.40mmol)于etoh(50ml)中的溶液中添加双盐酸肼(7.29g，69.40mmol)。将所得反应混合物在70℃加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶于dcm(250ml)并用饱和nahco3溶液(0.5l)碱化。分离有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-120g，45-50％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体26b(2.50g，13.14％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.67(s，3h)，3.84(s，3h)，8.11(d，j＝2.27hz，1h)，12.56(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.48min，[m+h]157.0。

中间体26c：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸甲酯

使用与中间体18的合成方案类似的合成方案且自中间体26b(2.50g，16.01mmol)起始制备中间体26c(0.80g，15.42％)，其为米色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.64(s，3h)，3.87(s，3h)，4.11(s，3h)，7.81(d，j＝1.00hz，1h)，8.57(s，1h)，8.89(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.81min，[m+h]273.0。

中间体26d：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸

向中间体26c(0.80g，2.94mmol)于thf(25ml)中的溶液中添加三甲基甲硅醇钾(1.50g，11.75mmol)并继续在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(80ml)稀释，用固体柠檬酸中和并用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体26d(0.75g，61.30％)，其为米色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.59(s，3h)，4.00(s，3h)，7.86(s，1h)，8.78(s，1h)，8.85(s，1h)，12.37-12.91(br.s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.40min，[m+h]259.5。

中间体26e：6-(4-(羟基甲基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

在0℃在氮气氛围下向中间体26d(0.75g，2.90mmol)于thf(15ml)中的溶液中添加tea(1.21ml，8.71mmol)，接着添加氯甲酸异丁酯(0.76ml，5.81mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物经垂熔玻璃漏斗过滤，将滤液冷却至0℃并用硼氢化钠(0.22g，5.81mmol)于水(2ml)中的溶液处理10分钟。使所得混合物达到环境温度并搅拌16小时。反应混合物用饱和nh4cl(40ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用10％nahco3溶液(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体26e(0.43g，53.30％)，其为米色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.54(s，3h)，3.96(s，3h)，4.30(d，j＝5.02hz，2h)，4.97(t，j＝5.52hz，1h)，7.72(s，1h)，8.37(s，1h)，8.75(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.681min，[m+h]245.0。

中间体26：

在环境温度在氮气氛围下向中间体26e(0.40g，1.64mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加dess-martin高碘烷(1.39g，3.28mmol)并继续搅拌20小时。反应混合物用dcm(50ml)稀释并添加10％nahco3(50ml)。分离有机层并用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体26(0.30g，68.10％)，其为米色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.61(s，3h)，4.05(s，3h)，7.91(s，1h)，8.90(s，1h)，9.18(s，1h)，9.85(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间2.13min，[m+h]243.0。

中间体27：6-溴-4-环丙基吡啶-3-甲腈

中间体27a：6-溴-4-碘吡啶-3-甲腈

在-78℃在氮气氛围下向二异丙胺(7.79ml，54.60mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加正丁基锂(21.86ml，54.60mmol)。30分钟后，添加6-溴吡啶-3-甲腈(10.00g，54.6mmol)/thf(20ml)，接着添加碘(15.26g，60.10mmol)/thf(10ml)并继续搅拌2小时。所得反应混合物用饱和nh4cl(40ml)稀释并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有机层用盐水溶液(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-80g，10-15％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体27a(6.50g，38.50％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.51(s，1h)，8.76(s，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体27：

向中间体27a(0.60g，1.94mmol)于甲苯(10ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中添加环丙基硼酸(0.20g，2.33mmol)，接着添加k3po4(0.82g，3.88mmol)并将所得混合物脱气15分钟。添加乙酸钯(ii)(0.05g，0.19mmol)和三环己基膦(0.11g，0.39mmol)。将所得混合物再脱气10分钟并在微波中在140℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液。通过柱色谱(redisep-12g，15-20％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体27(0.10g，23.08％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.93-1.02(m，1h)，1.04-1.13(m，1h)，1.19-1.35(m，2h)，2.05-2.21(m，1h)，8.51(s，1h)，8.75(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.25min，[m+2h]223.0。

中间体28：6-(4-甲酰基-2h-1，2，3-三唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体28a：(1h-1，2，3-三唑-4-基)甲醇

在环境温度在密封管中向丙-2-炔-1-醇(2.00g，35.70mmol)于dmf(18ml)和meoh(0.50ml)的混合物中的溶液中添加叠氮基三甲基甲硅烷(7.10ml，53.50mmol)和碘化亚铜(i)(0.34g，1.78mmol)。将所得反应混合物在95℃加热12小时，冷却至环境温度，用dcm(100ml)稀释并通过硅藻土过滤。减压蒸发滤液，获得中间体28a(3.30g，93.00％)，其为棕色液体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.55(d，j＝3.51hz，2h)，5.12-5.27(m，1h)，7.70(br.s.，1h)，14.58-15.07(br.s.，1h)。gcms：保留时间9.36min，[m]99.0。化合物未经进一步纯化直接用于后续步骤。

中间体28b：6-(4-(羟基甲基)-2h-1，2，3-三唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体28a(1.00g，10.09mmol)起始制备中间体28b(0.50g，20.95％)，其为浅棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.62(s，3h)，4.67(d，j＝5.52hz，2h)，5.49-5.54(m，1h)，8.12(d，j＝1.00hz，1h)，8.18(s，1h)，8.94(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.951min，[m+h]216.2。

中间体28：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体28b(1.40g，6.51mmol)起始制备中间体28(0.90g，64.20％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.67(s，3h)，8.29(s，1h)，8.79(s，1h)，9.03(s，1h)，10.21(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.32min，[m+h]214.2。

中间体29：2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-2h-1，2，3-三唑-4-甲醛

中间体29a：5-(4-(羟基甲基)-2h-1，2，3-三唑-2-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体6的合成方案类似的合成方案且自中间体28a(1.50g，15.14mmol)起始制备中间体29a(0.65g，13.78％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.42(s，3h)，4.65(d，j＝5.52hz，2h)，5.43(t，j＝5.77hz，1h)，7.49(d，j＝8.53hz，1h)，7.75(dd，j＝8.78，2.26hz，1h)，7.85(d，j＝2.26hz，1h)，8.02(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.04min，[m+h]247.2。

中间体29：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体29a(0.15g，0.60mmol)起始制备中间体29(0.12g，79.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.44(s，3h)，7.57(d，j＝8.78hz，1h)，7.88(dd，j＝8.78，2.26hz，1h)，7.99(d，j＝2.26hz，1h)，8.70(s，1h)，10.18(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.687min，[m+h]245.2。

中间体30：6-(4-甲酰基-1h-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体30a：6-叠氮基-4-甲基吡啶-3-甲腈

在环境温度向6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(2.00g，10.15mmol)于dmf(10ml)中的搅拌的溶液中添加叠氮化钠(1.32g，20.30mmol)并继续搅拌12小时。反应混合物用水(300ml)稀释并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，20-35％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体30a(0.87g，54.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.62(d，j＝1.00hz，3h)，8.28(t，j＝1.00hz，1h)，10.21(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.88min，[m+h]160.2。

中间体30b：6-(4-(羟基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体28a的合成方案类似的合成方案且自中间体30a(0.50g，3.14mmol)起始制备中间体30b(0.21g，31.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.65(s，3h)，4.63(d，j＝6.53hz，2h)，5.33-5.39(m，1h)，8.30(d，j＝1.00hz，1h)，8.71(s，1h)，9.00(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.87min，[m+h]216.2。

中间体30：

通过使用与自中间体9e制备中间体26的合成方案类似的合成方案自中间体30b制备中间体30(0.13g，65.60％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.64-2.70(m，3h)，8.39(s，1h)，9.06(s，1h)，9.58(s，1h)，10.13(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.42min，[m+h]214.2。

中间体31：6-(4-甲酰基-1h-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

中间体31a：6-叠氮基-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体30a的合成方案类似的合成方案且自6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(2.00g，11.86mmol)起始制备中间体31a(1.40g，67.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.10(s，3h)，7.81(s，1h)，7.89(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.79min，[m+h]176.0。

中间体31b：6-(4-(羟基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体28a的合成方案类似的合成方案且自中间体31a(1.30g，7.42mmol)起始制备中间体31b(0.23g，13.40％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.15-4.19(m，3h)，4.64(s，2h)，7.89(s，1h)，8.71(s，1h)，8.89(s，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法d)：保留时间1.01min，[m+h]232.2。

中间体31：

通过使用与自中间体9e制备中间体26的合成方案类似的合成方案自中间体31b(0.20g，0.86mmol)制备中间体31(0.12g，60.50％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm4.19(s，3h)，7.99(s，1h)，8.96(s，1h)，9.59(s，1h)，10.14(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.1.42min，[m+h]230.2。

中间体32：1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-1，2，3-三唑-4-甲醛

中间体32a：5-硝基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

在70℃向2-氨基-4-硝基苯酚(5.00g，32.40mmol)于thf(50ml)中的搅拌的溶液中添加cdi(6.84g，42.20mmol)并继续在环境温度搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体32a(5.50g，94.00％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm7.49(d，j＝8.69hz，1h)，7.82(d，j＝2.27hz，1h)，8.02(dd，j＝8.69，2.27hz，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法h)：保留时间0.69min，[m-h]179.0。

中间体32b：3-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

向中间体32a(5.00g，27.80mmol)于dmso(55ml)中的搅拌的溶液中添加碳酸钾(4.22g，30.50mmol)，接着添加碘甲烷(5.21ml，83.00mmol)并继续在环境温度搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃并用冰水(150ml)稀释。将所得混悬液在环境温度搅拌1小时。过滤形成的固体，减压干燥，获得中间体32b(4.50g，83.00％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm7.57(d，j＝8.69hz，1h)，8.09(dd，j＝8.69，2.27hz，1h)，8.21(d，j＝2.64hz，1h)，3.43(s，3h)。lcms(方法h)：保留时间1.23min，[m+h]195.2。

中间体32c：5-氨基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

向中间体32b(1.80g，9.27mmol)于乙酸(50ml)中的溶液中添加10％pd/c(0.10g，0.93mmol)并将反应混合物在环境温度在氢气氛围下搅拌14小时。反应混合物经硅藻土过滤，然后用10％meoh/dcm(20ml)洗涤。减压蒸发滤液，获得中间体32c(1.20g，80.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.23(s，3h)，5.06(br.s.，2h)，6.28(dd，j＝8.53，2.51hz，1h)，6.37(d，j＝2.01hz，1h)，6.95(d，j＝8.53hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.59min，[m+h]165.2。

中间体32d：5-叠氮基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

在0℃向中间体32c(1.50g，9.14mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中添加叔丁腈(3.26ml，27.40mmol)，接着添加叠氮基三甲基甲硅烷(3.61ml，27.40mmol)。将所得反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层经无水干燥na2so4并减压蒸发，获得中间体32d(1.00g，57.20％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.34(s，3h)，6.85(dd，j＝8.53，2.01hz，1h)，7.14(d，j＝2.51hz，1h)，7.35(d，j＝8.53hz，1h)。lcms(方法h)：保留时间2.30min，[m+h]191.2。

中间体32e：5-(4-(羟基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

向中间体32d(1.30g，6.84mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.83g，6.84mmol)于叔丁醇(8ml)和水(8ml)的混合物中的搅拌的溶液中添加新鲜制备的1m抗坏血酸钠溶液(0.55ml，0.55mmol)，接着添加五水合硫酸铜(ii)(0.02g，0.06mmol)。将所得反应混合物在环境温度搅拌8小时，用dcm(200ml)稀释并用水(100ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(redisep-24g，20-35％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体32e(1.40g，83.00％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.32(s，3h)，4.62(d，j＝5.67hz，2h)，5.35(t，j＝5.67hz，1h)，7.52(d，j＝8.69hz，1h)，7.65(dd，j＝8.50，2.08hz，1h)，7.89(d，j＝2.27hz，1h)，8.67(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.62min，[m+h]247.0。

中间体32：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体32e(1.30g，5.28mmol)起始制备中间体32(1.00g，78.00％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.41(s，3h)，7.58(d，j＝8.31hz，1h)，7.69-7.80(m，1h)，7.98(d，j＝2.27hz，1h)，9.55(s，1h)，10.13(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.55min，[m+h]245.0。

中间体33：1-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-吡唑-4-甲醛

中间体33a：5-溴-7-氟苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

将2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(2.00g，9.71mmol)和羰基二咪唑(1.73g，10.68mmol)于thf(20ml)中的溶液在70℃加热2小时。将反应混合物浓缩至干并用水(30ml)稀释。将析出的固体过滤并减压干燥，获得中间体33a(2.00g，89.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.13(d，j＝1.50hz，1h)，7.34(dd，j＝10.00，2.0hz，1h)，7.82(br.s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.17min，[m+2]232.0。

中间体33b：5-溴-7-氟-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体32b的合成方案类似的合成方案且自中间体33a(2.00g，8.62mmol)起始制备中间体33b(1.90g，90.00％)，其为黑色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ3.40(s，3h)，6.94(dd，j＝1.60，0.90hz，1h)，7.10(dd，j＝9.3，1.8hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.17min，[m+2]248.0。

中间体33：

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体33b(0.50g，2.03mmol)和吡唑-4-甲醛(0.49g，5.08mmol)起始制备中间体33(0.06g，11.30％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.41(s，3h)，7.73(dd，j＝11.55，2.01hz，1h)，7.79(d，j＝2.01hz，1h)，8.32(s，1h)9.26(s，1h)，9.93(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.95min，[m+1]262.0。

中间体34：1-(3，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-吡唑-4-甲醛

中间体34a：4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚

在0℃向4-溴-2-甲基苯酚(3.00g，16.04mmol)于水(25ml)中的混悬液中添加acoh(1.84ml，32.10mmol)，接着添加硝酸(3.58ml，80.00mmol)并将所得反应混合物在环境温度搅拌30分钟。反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，0-15％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体34a(1.20g，30.00％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.34(s，3h)，8.38(dd，j＝3.02，0.76hz，1h)，8.59(d，j＝3.02hz，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法d)：保留时间2.93min，[m+2]234.0。

中间体34b：2-氨基-4-溴-6-甲基苯酚

在0℃向氯化亚锡(ii)(5.31g，28.00mmol)和浓hcl(6.00ml，197.00mmol)于meoh(25ml)中的溶液中添加中间体34a(1.30g，5.60mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌14小时，减压浓缩并用水(100ml)稀释。混合物使用饱和nahco3碱化，经硅藻土过滤且滤液用dcm(2×75ml)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得中间体34b(0.90g，80.00％)，其为棕色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.15(s，3h)，4.83(br.s.，2h)，6.44(d，j＝2.64hz，1h)，6.61(d，j＝2.27hz，1h)，8.06(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.93min，[m+2]204.0。

中间体34c：5-溴-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体33a的合成方案类似的合成方案且自中间体34b(0.90g，4.45mmol)起始制备中间体34c(0.85g，84.00％)，其为浅棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.28(s，3h)7.08(d，j＝1.51hz，1h)7.14(s，1h)，11.80(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.93min，[m+2]230.0。

中间体34d：5-溴-3，7-二甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体32b的合成方案类似的合成方案且自中间体34c(0.95g，4.17mmol)起始制备中间体34d(0.90g，89.00％)，其为浅棕色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.35(s，3h)，3.37(s，3h)，6.94(d，j＝1.51hz，1h)，7.08-7.10(m，1h)。lcms(方法h)：保留时间2.09min，[m+h2o]260.0。

中间体34：

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体34d(0.50g，2.07mmol)起始制备中间体34(0.08g，15.06％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.39(s，3h)，3.38(s，3h)，7.58(s，1h)，7.70(d，j＝2.01hz，1h)，8.28(s，1h)，9.19(s，1h)，9.92(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.94min，[m+1]258.4。

中间体35：1-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-吡唑-4-甲醛

中间体35a：4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯酚

历经5分钟向4-溴-2-甲氧基苯酚(4.50g，22.16mmol)于乙醚(30ml)和水(10ml)的混合物中的搅拌的溶液中添加硝酸(1.19ml，26.6mmol)。将所得反应混合物在环境温度搅拌30分钟，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，0-20％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体35a(2.50g，45.50％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.90(s，3h)，7.43(d，j＝2.51hz，1h)，7.60-7.64(m，1h)，10.70(br.s.，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.94min，[m+2]250.2。

中间体35b：2-氨基-4-溴-6-甲氧基苯酚

通过使用与中间体34b的合成方案类似的合成方案且自中间体35a(2.50g，10.08mmol)起始制备中间体35b(1.50g，68.30％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.73(s，3h)，4.79(br.s.，2h)，6.36(d，j＝2.01hz，1h)，6.43-6.47(m，1h)，8.34(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.51min，[m+2]220.0。

中间体35c：5-溴-7-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体33a的合成方案类似的合成方案且自中间体35b(1.63g，7.48mmol)起始制备中间体35c(1.50g，82.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.90(s，3h)，6.89(d，j＝1.13hz，1h)，7.01(d，j＝1.51hz，1h)，11.80(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.79min，[m+2]246.0。

中间体35d：5-溴-7-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体32b的合成方案类似的合成方案且自中间体35c(1.50g，6.15mmol)起始制备中间体35d(1.40g，88.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.31(s，3h)，3.91(s，3h)，7.06(d，j＝1.51hz，1h)，7.19(d，j＝1.13hz，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.84min，[m+h2o]275.0。

中间体35：

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体35d(0.50g，1.94mmol)起始制备中间体35(0.24g，45.30％)，其为灰白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.34(s，3h)，4.00(s，3h)，7.42(d，j＝1.89hz，1h)，7.51(d，j＝1.89hz，1h)，8.30(s，1h)，9.28(s，1h)，9.93(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.90min，[m+1]274.1。

中间体36：6-(4-甲酰基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自3-甲基-1h-吡唑-4-甲醛(0.40g，3.63mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈起始制备中间体36(0.21g，25.60％)，其为米色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.52(s，3h)，2.6(s，3h)，8.01(s，1h)，8.90(s，1h)，9.28(s，1h)，10.00(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.85min，[m+h]227.0。

中间体37：6-(3-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自1h-吡唑-3-甲醛(0.40g，4.16mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈起始制备中间体37(0.27g，30.50％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.50-2.68(s，3h)，7.20-7.22(s，1h)，8.03(s，1h)，8.09-8.17(s，1h)，8.95-8.99(s，1h)，10.48(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.00min，[m+h]213.0。

中间体38：1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲醛

向5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶(0.05g，0.21mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.02g，0.21mmol)于1，4-二噁烷(3ml)中的搅拌的溶液中添加碳酸铯(0.17g，0.53mmol)和(9，9-二甲基-9h-呫吨-4，5-二基)二(二苯基膦)(0.01g，0.021mmol)。反应混合物用氮气脱气10分钟，添加pd2dba3(0.02g，0.021mmol)并将所得混合物再脱气10分钟，然后在90℃加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度并用冰冷的1.5nhcl(2ml)稀释。通过抽滤收集固体析出物并用乙醇(1ml)洗涤，获得中间体38(0.03g，56.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.53(s，3h)，7.96(d，j＝0.56hz，1h)，8.32(d，j＝2.45hz，1h)，8.33(s，1h)，8.71(d，j＝2.45hz，1h)，9.29(s，1h)，9.97(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间1.12min，[m+h]252.0。

中间体39：6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲醛

中间体39a：6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酸乙酯

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自4-甲基-1h-咪唑(0.11g，1.34mmol)和6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯(0.20g，1.07mmol)起始制备中间体39a(0.18g，72.00％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.38(t，j＝7.12hz，3h)，2.22(d，j＝0.94hz，3h)，4.41-4.47(m，2h)，7.86(t，j＝1.19hz，1h)，8.28(d，j＝9.2hz，1h)，8.30(d，j＝8.8hz，1h)，8.64(d，j＝1.32hz，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体39b：(6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)哒嗪-3-基)甲醇

在环境温度向中间体39a(0.10g，0.43mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加硼氢化钠(0.17g，0.43mmol)。滴加meoh(0.2ml)并将所得反应混合物在环境温度搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，浓缩至干，用水(10ml)稀释并用dcm(2×25ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体39b(0.05g，61.00％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.20(s，3h)，4.77(d，j＝5.52hz，2h)，5.69(t，j＝5.95hz，1h)，7.76(s，1h)，7.89(d，j＝9.07hz，1h)，8.13(d，j＝9.11hz，1h)，8.51(s，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体39：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体3a(0.04g，0.21mmol)起始制备中间体39(0.04g，85.00％)。lcms：化合物没有很好地离子化。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体40：6-(4-甲酰基-2-甲基-1h-咪唑-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体18的合成方案类似的合成方案且自2-甲基-1h-咪唑-5-甲醛(0.25g，2.27mmol)起始制备中间体40(0.20g，36.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.59(s，3h)，4.12(s，3h)，7.63(s，1h)，8.61(s，1h)，8.87(s，1h)，9.78(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.66min，[m+h]243.1。

中间体41：2-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲腈

中间体41a：(e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁腈

向3-氧代丁腈(10.00g，120.00mmol)于dmf(30ml)中的搅拌的溶液中添加dmf-dma(19.34ml，144.00mmol)并将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干并用正己烷(200ml)稀释。通过抽滤收集析出物并真空干燥，获得中间体41a(13.00g，78.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.17(s，3h)，3.25(s，3h)，3.29(s，3h)，7.83(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.54min，[m+h]139.2。

中间体41b：2-氨基-4-甲基嘧啶-5-甲腈

向中间体41a(12.00g，87.00mmol)于etoh(25ml)中的搅拌的溶液中添加碳酸胍(31.30g，174.00mmol)和乙酸钠(21.37g，261.00mmol)并将反应混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干并用正己烷(200ml)稀释。通过抽滤收集析出物，用etoh(30ml)洗涤并真空干燥，获得中间体41b(9.50g，82.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.38(s，3h)，7.62(s，2h)，8.53(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.54min，[m+h]135.1。

中间体41c：2-溴-4-甲基嘧啶-5-甲腈

向中间体41b(5.00g，37.30mmol)于thf(75ml)和dmf(15ml)中的搅拌的溶液中添加溴化铜(ii)(16.65g，74.50mmol)和亚硝酸异戊酯(7.53ml，55.9mmol)并将反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用dcm(200ml)稀释，过滤并用thf(200ml)洗涤。合并的有机萃取物用10％nahco3(150ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-120g，0-15％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体41c(0.75g，10.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.65(s，3h)，9.08(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.92min，[m+2h]199.1。

中间体41：

通过使用与中间体38的合成方案类似的合成方案且自中间体41c(0.30g，1.56mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.182g，1.89mmol)起始制备中间体41(0.04g，14.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.66(s，3h)，8.37(s，1h)，9.31(s，1h)，9.44(s，1h)，10.00(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.74min，[m+h]214.1。

中间体42：5-(2-氨基-1-羟基乙基)-4-环丙基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体42a：5-溴-4-碘异苯并呋喃-1(3h)-酮

在0℃向5-溴异苯并呋喃-1(3h)-酮(12.00g，56.30mmol)于三氟甲磺酸(49.70ml，563.00mmol)中的搅拌的溶液中逐份添加n-碘琥珀酰亚胺(13.94g，62.00mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并搅拌30分钟。将析出的固体过滤并减压干燥，获得中间体42a(6.00g，31.40％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm5.07(s，2h)，7.74-7.76(d，j＝8hz，1h)，7.79-7.81(d，j＝8hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.31min，[m-2h]337.1。

中间体42b：5-溴-4-环丙基异苯并呋喃-1(3h)-酮

向中间体42a(1.70g，5.02mmol)和环丙基硼酸(0.43g，5.02mmol)于甲苯(25ml)和水(5ml)中的搅拌的溶液中添加磷酸三钾(1.25ml，15.05mmol)，接着添加三环己基膦(20mol％的甲苯溶液)(0.70g，0.50mmol)。所得混合物用氩气脱气15分钟。然后添加pd(oac)2(0.06g，0.25mmol)并将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯(150ml)洗涤且减压蒸发滤液。通过柱色谱(redisep-80g，0-5％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体42b(0.42g，33.10％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.71-0.74(dd，j＝4.8hz，6.0hz，2h)，1.10-1.15(m，2h)，1.93(m，1h)，5.38(s，2h)，7.60-7.62(d，j＝8hz，1h)，7.72-7.74(d，j＝8hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.47min，[m+2h]272.2。

中间体42c：4-环丙基-5-乙烯基异苯并呋喃-1(3h)-酮

向中间体42b(0.84g，3.32mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(0.53g，3.98mmol)于etoh(25ml)中的搅拌的溶液中添加tea(1.39ml，9.96mmol)并将所得混合物用氮气脱气10分钟。然后添加pdcl2(dppf)2ch2cl2(0.03g，0.03mmol)，将所得混合物密封并加热至85℃且保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯(100ml)洗涤且减压蒸发滤液。通过柱色谱(redisep-24g，0-10％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体42c(0.60g，90.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.63-0.64(m，2h)，0.97-1.01(m，2h)，5.50(s，2h)，5.52-5.56(dd，j＝1.2hz，j＝11.2hz，2h)，5.92-5.96(dd，j＝0.8hz，j＝17.6hz，1h)，7.35-7.42(dd，j＝11.2hz，j＝17.6hz，1h)，7.67-7.69(d，j＝8hz，1h)，7.77-7.79(d，j＝7.6hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.25min，[m+h]201.4。

中间体42d-i和42d-ii：4-环丙基-5-(氧杂环丙-2-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮

在环境温度向中间体42c(0.60g，3.00mmol)于dcm(30ml)中的搅拌的溶液中添加m-cpba(1.38g，5.99mmol)并将反应混合物搅拌16小时。反应混合物用水(30ml)稀释，通过10％nahco3(20ml)碱化并用dcm(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过手性sfc[柱：chiralpakad-h(250×4.6mm)5.0微米；0.2％dea/meoh，流速：3.0g/min，温度：30℃，uv：240nm]纯化残余物，获得快速洗脱(保留时间4.00min)的中间体42d-i(0.19g，29.30％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm0.55-0.85(m，2h)，1.02-1.20(m，2h)，1.90-2.10(m，1h)，2.64-2.82(m，1h)，3.17-3.37(m，1h)，4.44(dd，j＝4.02，2.51hz，1h)，5.39(s，2h)，7.38(d，j＝8.03hz，1h)，7.77(d，j＝8.03hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.83min，[m+h2o]234.2；和慢速洗脱(保留时间4.65min)的中间体42d-ii(0.28g，43.20％)。lcms(方法d)：保留时间1.95min，[m-h]215.0。

中间体42：

通过使用与中间体7-i的合成方案类似的合成方案且自中间体42d-i(0.15g，0.66mmol)起始制备中间体42(0.12g，77.00％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.55-0.85(m，2h)，1.02-1.20(m，2h)，1.90-2.10(m，1h)，2.64-2.82(m，1h)，3.17-3.37(m，1h)，4.44(dd，j＝4.02，2.51hz，1h)，5.39(s，2h)，7.38(d，j＝8.03hz，1h)7.77(d，j＝8.03hz，1h)，(3个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间0.40min，[m+h]234.2。

中间体43：6-(4-甲酰基-5-甲基-2h-1，2，3-三唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体43a：5-甲基-2h-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯

向丁-2-炔酸乙酯(10.00g，89.00mmol)于dmf(70ml)和meoh(7ml)中的搅拌的溶液中添加叠氮基三甲基甲硅烷(17.76ml，134.00mmol)、碘化亚铜(i)(0.85g，4.46mmol)并将反应混合物在95℃加热12小时。将反应混合物冷却至环境温度，用dcm(200ml)稀释。经硅藻土过滤不溶解的固体并减压蒸发滤液。将残余物与乙酸乙酯(15ml)一起在5℃搅拌1小时并过滤固体，获得中间体43a(5.20g，35.70％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.31(t，j＝7.09hz，3h)，2.51(br.s.，3h)，4.30(q，j＝6.93hz，2h)，15.36(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.68min，[m+h]156.2。

中间体43b：2-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2h-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯

通过使用与中间体18的合成方案类似的合成方案且自中间体43a(1.00g，6.45mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(1.52g，7.73mmol)起始制备中间体43b(0.72g，35.40％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.33-1.38(m，3h)，2.56(s，3h)，2.64(s，3h)，4.39(q，j＝7.03hz，2h)，8.18(s，1h)，8.97(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.15min，[m+h]272.0。

中间体43c：6-(4-(羟基甲基)-5-甲基-2h-1，2，3-三唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体39b的合成方案类似的合成方案且自中间体43b(0.60g，2.21mmol)起始制备中间体43c(0.25g，48.80％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.39(s，3h)，2.60(s，3h)，4.62(d，j＝5.52hz，2h)，5.39(t，j＝5.77hz，1h)，8.04(s，1h)，8.89(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.16min，[m+h]230.0。

中间体43：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体43c(0.20g，0.87mmol)起始制备中间体43(0.25g，48.80％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.58(s，3h)，2.66(s，3h)，8.24(s，1h)，9.01(s，1h)，10.23(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.95min，[m-h]226.1。

中间体44：6-(4-乙酰基-2h-1，2，3-三唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体44a：6-(4-(1-羟基乙基)-2h-1，2，3-三唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

在0℃-5℃在氮气氛围下历经5分钟向中间体28(0.80g，3.75mmol)于thf(15ml)中的搅拌的溶液中添加3.0m甲基溴化镁/乙醚(2.51ml，7.50mmol)。继续搅拌3小时。反应混合物用饱和nh4cl(15ml)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，60-70％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体44a(0.74g，80.0％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.48(d，j＝6.53hz，3h)，2.62(s，3h)，4.93-5.00(m，1h)，5.58(d，j＝5.02hz，1h)，8.10-8.11(m，1h)，8.17(s，1h)，8.93(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.05min，[m+h]230.0。

中间体44：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体44a(0.40g，1.75mmol)起始制备中间体44(0.32g，73.40％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.66-2.67(m，6h)，8.27(s，1h)，8.70(s，1h)，9.03(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.66min，[m+h]228.0。

中间体45：(r)-5-(2-((2-(1h-吡唑-4-基)丙-2-基)氨基)-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体45a：1-苄基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯

在环境温度在氮气氛围下向nah(1.08g，25.70mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加1h-吡唑-4-甲酸乙酯(3.00g，21.41mmol)于thf(10ml)中的溶液并继续搅拌1小时。然后历经15分钟添加苄基溴(3.06ml，25.7mmol)并将反应混合物搅拌22小时。将反应混合物冷却至10℃，用nh4cl水溶液(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-120g，0-30％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体45a(4.50g，88％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.23-1.28(m，3h)，4.21(q，j＝7.19hz，2h)，5.37(s，2h)，7.25-7.38(m，5h)，7.87(s，1h)，8.46(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.8min，[m+h]231.0。

中间体45b：2-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)丙-2-醇

通过使用与中间体44a的合成方案类似的合成方案且自中间体45a(4.40g，19.11mmol)起始制备中间体45b(4.20g，83.00％)，其为白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.38(s，6h)，4.76(s，1h)，5.24(s，2h)，7.21-7.34(m，5h)，7.36(d，j＝0.76hz，1h)，7.61(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.89min，[m+h]217.0。

中间体45c：n-(2-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)丙-2-基)-2-氯乙酰胺

在环境温度向中间体45b(4.20g，19.42mmol)于tfa(42ml)中的溶液中添加氯乙腈(2.47ml，38.80mmol)并将所得溶液加热至50℃且保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度，用10％nahco3(100ml)碱化并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体45c(5.00g，89％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.57(s，6h)，3.98(s，2h)，5.25(s，2h)，7.26-7.37(m，5h)，7.39(d，j＝1.00hz，1h)，7.71(s，1h)，8.07(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.87min，[m+h]294.0。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体45d：2-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)丙-2-胺

在环境温度向中间体45c(5.00g，17.14mmol)和硫脲(1.57g，20.56mmol)于etoh(50ml)中的搅拌的溶液中添加乙酸(5ml)并将所得混合物在75℃加热10小时。将反应混合物冷却至环境温度，用10％nahco3(100ml)碱化并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层减压蒸发。将残余物溶于6nhcl(150ml)且水层用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤。然后水层用固体nahco3碱化并用dcm(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体45d(2.50g，63.00％)，其为棕色液体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.30(s，6h)，1.67(br.s.，2h)，5.23(s，2h)，7.20-7.24(m，2h)，7.25-7.36(m，3h)，7.39(s，1h)，7.61(d，j＝1.00hz，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.99min，[m+h]216.0。

中间体45e：(r)-5-(2-((2-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)丙-2-基)氨基)-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体13-i的合成方案类似的合成方案且自中间体45d(0.60g，2.79mmol)和中间体1-i(0.42g，2.23mmol)起始制备中间体45e(0.50g，46.90％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.27-1.31(m，6h)，2.10(s，3h)，2.34-2.41(m，2h)，4.79-4.85(m，1h)，5.23(s，2h)，5.34(d，j＝4.15hz，2h)，5.39(d，j＝3.78hz，1h)，7.14-7.19(m，2h)，7.23-7.36(m，5h)，7.56-7.62(m，2h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法h)：保留时间1.724min，[m+h]406.0。

中间体45：

将中间体45e(0.40g，0.98mmol)于meoh(15ml)中的溶液用氮气吹扫1分钟并向其中添加20％pd(oh)2/c(0.40g，0.57mmol)和1mhcl(0.99ml，0.98mmol)。将反应混合物在环境温度在氢气氛围下搅拌18小时。反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。残余物用10％nahco3(40ml)碱化并用dcm(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体45(0.260g，51.80％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.30(d，j＝6.02hz，6h)，2.15(s，3h)，2.32-2.44(m，2h)，4.83(dd，j＝8.03，4.02hz，1h)，5.36(s，3h)，7.40(br.s.，2h)，7.59-7.64(m，2h)，12.42-12.52(m，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法h)：保留时间0.77min，[m+h]316.0。

中间体46：6-(4-甲酰基-1h-吲唑-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自1h-吲唑4-甲醛(0.35g，2.39mmol)和6-溴-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(0.76g，3.59mmol)起始制备中间体46(0.10g，15％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.20(s，3h)，7.33(s，1h)，7.91-7.93(t，j＝8.0hz，1h)，8.08(d，j＝7.53hz，1h)，8.18(d，j＝9.04hz，1h)，8.50(s，1h)，9.60(s，1h)，10.17(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.18min，[m+h]279.0。

中间体47：6-(4-(2-氨基乙基)-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体47a：3-(二乙氧基甲基)-2-乙氧基四氢呋喃

将fecl3(0.02g，0.14mmol)加到含有三乙氧基甲烷(23.26g，157.00mmol)的烧瓶中并冷却至10℃。将所得反应混合物搅拌30分钟并历经30分钟滴加2，3-二氢呋喃(10.00g，143.00mmol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时，用dcm(100ml)稀释并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，获得中间体47a(30.00g，96.00％)，其为棕色油状物。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.09-1.29(m，9h)，1.76(dd，j＝12.55，5.52hz，1h)，1.84-2.13(m，1h)，2.29-2.57(m，1h)，3.38-3.81(m，6h)，3.82-4.14(m，2h)，4.33(d，j＝8.53hz，1h)，4.88-5.09(m，1h)。

中间体47b：2-(1h-吡唑-4-基)乙醇

在0℃向双盐酸肼(18.75g，179.00mmol)于水(50ml)和乙醇(25ml)的混合物中的溶液中添加中间体47a(30.00g，137.00mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时并在环境温度搅拌1小时。向反应混合物中添加碳酸钠(30.00g)并减压蒸发至干。残余物用乙醇(100ml)洗涤并蒸发，获得中间体47b(15.00g，92.00％)，其为棕色油状物。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.78(t，j＝6.38hz，2h)，3.72(d，j＝7.25hz，1h)，3.77-3.88(m，2h)，7.49(s，2h)，9.52-10.74(m，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.40min，[m+h]113.0。

中间体47c：6-(4-(2-羟基乙基)-1h-吡唑-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

向中间体47b(1.00g，8.92mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(1.76g，8.92mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液中添加k2co3(3.08g，22.30mmol)和xantphos(1.03g，1.78mmol)并将所得反应混合物用氮气脱气5分钟。添加pd2(dba)3(0.82g，0.89mmol)并将所得混合物再脱气5分钟，然后在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。通过柱色谱(redisep-40g，2-2.5％meoh/dcm)纯化残余物，获得中间体47c(1.20g，59.0％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.57(s，3h)2.65(t，j＝6.61hz，2h)3.55-3.67(m，2h)4.71(br.s.，1h)7.80(s，1h)7.96(d，j＝0.76hz，1h)8.47(s，1h)8.82(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.86min，[m+1]229.3。

中间体47：

将中间体47(1.00g，4.38mmol)于亚硫酰氯(10.00ml，137.00mmol)中的搅拌的溶液在80℃回流6小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压蒸发。将粗残余物溶于thf(10ml)，冷却至0℃。将氨气吹扫经过溶液5分钟且将反应混合物在60℃在密封管中搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压蒸发。通过使用combiflash的柱色谱(redisep-40g，0-3％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体47(0.70g，70.28％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.23(s，2h)，2.54-2.60(m，5h)，2.76-2.99(m，2h)，7.81(s，1h)，7.97(s，1h)，8.47(s，1h)，8.83(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.81min，[m+1]228.2。

中间体48：2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酸

根据文献操作(wo2010/129379a1，2010)合成。

中间体49-i：(r)-(2-氨基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

中间体49a-ii：(s)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体7-i的合成方案类似的合成方案且自中间体1-ii(40.00g，210.00mmol)起始制备中间体49a-ii(40.00g，68.80％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.26(s，3h)，2.52-2.56(m，1h)，2.69(dd，j＝13.05，4.02hz，1h)，4.80(dd，j＝8.03，3.51hz，1h)，5.38(d，j＝1.51hz，3h)，7.65(s，2h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法h)：保留时间0.54min，[m+h]208.2。

中间体49b-ii：(s)-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将中间体49a-ii(40.00g，145.00mmol)于dcm(400ml)中的搅拌的溶液冷却至0℃。添加tea(60.50ml，434.00mmol)，接着添加boc2o(40.30ml，174.00mmol)。将所得反应混合物在环境温度搅拌过夜，用水(200ml)稀释并用dcm(3×200ml)萃取。合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-750g，2％meoh/氯仿)纯化残余物，获得中间体49b-ii(48.00g，80.00％)，其为无色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35(s，9h)，2.29(s，3h)，2.96(ddd，j＝13.70，7.90，6.00hz，1h)，3.20-3.06(m，1h)，4.89-5.02(m，1h)，5.38(s，2h)，5.54(d，j＝4.50hz，1h)，6.89(t，j＝5.80hz，1h)，7.66(s，2h)。lcms(方法i)：保留时间0.93min，[m+h]308.4。

中间体49c-i：(r)-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向中间体49b-ii(47.00g，113.00mmol)于thf(800ml)中的搅拌的溶液中添加三苯基膦(65.30g，249.00mmol)，接着添加diad(39.60ml，204.00mmol)。将所得反应混合物在环境温度搅拌2小时，用水(1.5l)稀释并用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱(redisep-1.5kg，40％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体49c-i(50.00g，91.00％)，其为无色油状物。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.19-1.33(m，9h)，2.28(s，3h)，3.63(dt，j＝13.79，5.57hz，1h)，3.94-4.15(m，1h)，5.26-5.46(m，2h)，5.65(dd，j＝9.44，4.15hz，1h)，7.23(s，1h)，7.71(d，j＝8.31hz，1h)，7.78-7.94(m，5h)。lcms(方法i)：保留时间1.23min，[m+h]437.2。

中间体49-i：

向中间体49c-i(40.00g，92.00mmol)于meoh(500ml)中的搅拌的溶液中添加水合肼(44.80ml，916.00mmol)。将所得反应混合物在60℃加热14小时，冷却至环境温度并用乙酸乙酯(200ml)稀释。过滤所得固体并减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱(redisep-330g，2％meoh/氯仿)纯化残余物，获得中间体49-i(28.50g，91.00％)，其为浅绿色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35(s，9h)，1.87-2.01(m，2h)，2.29(s，3h)，2.85-2.97(m，1h)，3.10(dd，j＝12.30，6.27hz，1h)，4.24-4.34(m，1h)，5.37(s，2h)，6.87-6.98(m，1h)，7.64(d，j＝8.03hz，1h)，7.75(d，j＝8.03hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.84min，[m+h]307.1。

中间体50-i：(r)-n-(2-氨基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺

中间体50a-i：(r)-(2-乙酰氨基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃向中间体49-i(0.20g，0.65mmol)于dcm(15ml)中的搅拌的溶液中添加tea(0.27ml，1.96mmol)、乙酰氯(0.05ml，0.65mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-12g，0-2％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体50a-i(0.20g，88.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.27-1.41(m，9h)，1.80-1.88(m，3h)，2.28-2.39(m，3h)，3.16(t，j＝5.48hz，2h)，5.23(q，j＝7.18hz，1h)，5.38(s，2h)，6.95(t，j＝5.48hz，1h)，7.49-7.60(m，1h)，7.61-7.74(m，1h)，8.37(d，j＝8.31hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.89min，[m+1]349.5。

中间体50-i：

向中间体50a-i(0.02g，0.07mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中添加tfa(0.5ml，6.49mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物并将残余物溶于乙腈(5ml)、水(0.2ml)。向所得混合物中添加na2co3(38.0g，0.36mmol)并将混合物在80℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤固体na2co3，滤液经硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体50-i(0.01g，84％)，其为无色油状物。lcms(方法i)：保留时间0.44min，[m+1]249.2。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体51-i：(r)-n-(2-氨基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)甲烷磺酰胺

中间体51a-i：(r)-(2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-(甲基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体50a-i的合成方案类似的合成方案且自中间体49-i(2.00g，6.53mmol)起始制备中间体51a-i(1.20g，47.80％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.34(s，9h)，2.31(s，3h)，2.69(s，3h)，3.01-3.24(m，2h)，4.88(d，j＝6.80hz，1h)，5.40(s，2h)，7.03(s，1h)，7.60-7.75(m，2h)，7.89(d，j＝8.31hz，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.89min，[m-1]383.0。

中间体51-i

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体51a-i(0.30g，0.78mmol)起始制备中间体51-i(0.21g，95％)，其为无色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.30-2.37(m，3h)，2.64-2.83(m，2h)，3.17(s，3h)，4.70(br.s.，1h)，5.26-5.47(m，2h)，7.59-7.66(m，1h)，7.72(d，j＝8.03hz，1h)，(3个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法i)：保留时间0.42min，[m+1]285.4。

中间体52-i：(r)-(2-氨基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸甲酯

中间体52a-i：(r)-(1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙-1，2-二基)二氨基甲酸叔丁酯·甲酯

通过使用与中间体50a-i的合成方案类似的合成方案且自中间体49-i(0.20g，0.65mmol)起始制备中间体52a-i(0.15g，63.10％)，其为灰白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.33(s，9h)，2.33(s，3h)，3.15(br.s.，2h)，3.49(s，3h)，5.04(q，j＝7.05hz，1h)，5.39(s，2h)，6.95(br.s.，1h)，7.51-7.61(m，1h)，7.66(d，j＝8.31hz，1h)，7.77(d，j＝7.93hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.04min，[m+1]365.5。

中间体52-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体52a-i(0.05g，0.137mmol)起始制备中间体52-i(0.04g，97.00％)，其为无色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.33(s，3h)，2.65-2.74(m，2h)，3.50(s，3h)，4.84(br.s.，1h)，5.39(d，j＝4.02hz，2h)，7.49(d，j＝8.03hz，1h)，7.67(d，j＝8.53hz，1h)，7.84(br.s.，1h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法i)：保留时间0.50min，[m+1]265.2。

中间体53-i：(r)-n-(2-氨基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)环丙烷磺酰胺

中间体53a-i：(r)-(2-(环丙烷磺酰氨基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体50a-i的合成方案类似的合成方案且自中间体49-i(0.10g，0.32mmol)和环丙烷磺酰氯(0.06g，0.39mmol)起始制备中间体53a-i(0.13g，93.00％)，其为无色油状物。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm0.92(s，4h)，1.11(t，j＝7.18hz，1h)，1.33(s，9h)，2.22-2.35(m，3h)，3.21-3.34(m，2h)，4.90(s，1h)，5.40(s，2h)，6.98(s，1h)，7.70(s，2h)，7.89(d，j＝8.31hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.02min，[m+1]411.3。

中间体53-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体53a-i(0.13g，0.30mmol)起始制备中间体53-i(0.09g，95.00％)，其为无色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.58-0.98(m，5h)，2.29-2.38(m，3h)，3.12-3.19(m，3h)，4.09(q，j＝5.52hz，2h)，4.61-4.71(m，1h)，5.36-5.45(m，2h)，7.57-7.78(m，2h)。lcms(方法i)：保留时间0.54min，[m+1]311.3。

中间体54-i：(r)-5-(2-氨基-1-((2-羟基乙基)氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体54a-i：(r)-(2-((2-羟基乙基)氨基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在环境温度向中间体49-i(0.50g，1.63mmol)于甲醇(10ml)中的搅拌的溶液中添加dipea(0.86ml，4.90mmol)、2-溴乙醇(0.25g，1.96mmol)并将反应混合物加热至75℃且保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，0-6％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体54a-i(0.52g，41％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.36(s，9h)，2.30(s，4h)，2.36-2.43(m，1h)，2.91-3.00(m，1h)，3.01-3.09(m，1h)，3.32-3.38(m，2h)，4.13(br.s.，1h)，5.38(s，2h)，7.01(s，1h)，7.64-7.73(m，2h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间1.25min，[m+h]351.2。

中间体54-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体54a-i(0.300g，0.86mmol)起始制备中间体54-i(0.25g，80％)，其为无色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.41(s，3h)，2.64-2.71(m，1h)，3.05(d，j＝12.55hz，1h)，3.15(qd，j＝7.36，4.52hz，2h)，3.45(d，j＝8.03hz，1h)，3.63(qd，j＝6.53，2.51hz，2h)，4.97-5.03(m，1h)，5.46(d，j＝3.51hz，2h)，7.86-7.89(m，1h)，7.93-7.97(m，1h)，8.42-8.52(m，2h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间0.454min，[m+h]251。

中间体55-i：(r)-5-(2-氨基-1-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体55a-i：(r)-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体54a-i的合成方案类似的合成方案且自中间体49-i(0.50g，1.63mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.27g，1.96mmol)起始制备中间体55a-i(0.30g，33.30％)，其为淡黄色稠厚液体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.36(s，9h)，2.30(s，4h)，2.36-2.43(m，1h)，2.91-3.00(m，1h)，3.01-3.09(m，1h)，3.21(s，3h)，3.32-3.38(m，2h)，4.13(br.s.，1h)，5.38(s，2h)，7.01(s，1h)，7.64-7.73(m，2h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间1.823min，[m+h]365.0。

中间体55-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体55a-i(0.30g，0.82mmol)起始制备中间体55-i(0.32g，95％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.36(s，3h)，2.76(d，j＝12.05hz，1h)，3.04(br.s.，1h)，3.17(s，2h)，3.28(s，3h)，3.33(br.s.，1h)，3.50(d，j＝4.02hz，2h)，4.83(br.s.，1h)，5.45(d，j＝4.02hz，2h)，7.81-7.88(m，2h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间0.535min，[m+h]265.0。

中间体56-i：(r)-n-(2-氨基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)-2-羟基乙酰胺

中间体56a-i：(r)-(2-(2-羟基乙酰氨基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向中间体49-i(0.30g，0.98mmol)和2-羟基乙酸(0.08g，0.98mmol)于dcm(15ml)中的搅拌的溶液中添加hatu(0.08g，1.96mmol)、dipea(0.51ml，2.94mmol)并将所得混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(30ml)稀释并用dcm(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-24g，0-3％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体56a-i(0.18g，50.40％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.34(s，9h)，2.31-2.41(m，3h)，3.20-3.29(m，2h)，3.81(br.s.，2h)，5.28(q，j＝7.36hz，1h)，5.33-5.44(m，2h)，5.50(br.s.，1h)，6.97(t，j＝5.77hz，1h)，7.54-7.61(m，1h)，7.63-7.69(m，1h)，8.24-8.38(m，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.82min，[m+1]365.5。

中间体56-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体56a-i(0.05g，0.137mmol)起始制备中间体56-i(0.04g，50.40％)，其为无色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.31-2.40(m，3h)，2.73-2.89(m，2h)，3.77-3.88(m，2h)，5.08(s，1h)，5.39(d，j＝2.51hz，2h)，5.51(s，1h)，7.54(d，j＝8.03hz，1h)，7.65(d，j＝8.03hz，1h)，8.30(d，j＝7.03hz，1h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法i)：保留时间0.42min，[m+1]265.2。

中间体57-i：(r)-5-(2-氨基-1-(甲基氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体57a-i：(r)-(2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向中间体49-i(0.50g，1.63mmol)和多聚甲醛(0.05g，1.63mmol)于meoh(15ml)中的搅拌的溶液中添加氰基硼氢化钠(0.51g，8.16mmol)并将所得混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(30ml)稀释并用dcm(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-24g，0-2％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体57a-i(0.20g，0.37mmol，22.95％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.19-1.39(m，9h)，2.10(d，j＝8.53hz，3h)，2.26-2.34(m，3h)，2.93-3.12(m，2h)，3.90-4.04(m，1h)，5.38(s，2h)，6.93(br.s.，1h)，7.62-7.74(m，3h)。lcms(方法i)：保留时间0.82min，[m+1]321.5。

中间体57-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体57a-i(0.1.00g，0.31mmol)起始制备中间体57-i(0.06g，87.00％)，其为无色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.12(s，2h)，2.28(s，3h)，2.22-2.27(m，3h)，2.93-3.12(m，2h)，3.82-3.89(m，1h)，5.38(s，2h)，7.63-7.67(m，2h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法i)：保留时间0.47min，[m+1]221.3。

中间体58-i：(r)-n-(2-氨基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)-n-甲基甲烷磺酰胺

中间体58a-i：(r)-(2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-(n-甲基甲基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体50a-i的合成方案类似的合成方案且自中间体57a-i(0.10g，0.31mmol)和甲烷磺酰氯(0.03ml，0.31mmol)起始制备中间体58a-i(0.12g，69.50％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.33-1.41(m，9h)，2.32-2.39(m，3h)，2.81(s，2h)，2.88(s，3h)，3.33-3.42(m，1h)，3.50(ddd，j＝14.31，8.78，6.02hz，1h)，5.33-5.51(m，3h)，5.75(s，1h)，7.17(s，1h)，7.59-7.65(m，1h)，7.66-7.73(m，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.04min，[m+1]399.3。

中间体58-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体58b-i(0.09g，0.23mmol)起始制备中间体58-i(0.07g，96.00％)，其为无色油状物。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.34(s，2h)，2.82(s，2h)，2.97(s，2h)，3.17(d，j＝4.91hz，4h)，4.12(q，j＝4.91hz，3h)，5.05-5.17(m，1h)，5.41(d，j＝2.64hz，2h)，7.57(d，j＝8.31hz，1h)，7.68(d，j＝7.93hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.54min，[m+1]299.3。

中间体59-i：(r)-5-(2-氨基-1-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体59a-i：(r)-(2-((3-氯丙基)磺酰氨基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体50a-i的合成方案类似的合成方案且自中间体49-i(0.50g，1.63mmol)和3-氯丙-1-磺酰氯(0.43g，2.45mmol)起始制备中间体59a-i(0.40g，54.80％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35(s，9h)，2.19-2.27(m，2h)，2.32(s，3h)，2.78-3.23(m，4h)，3.39-3.41(m，2h)，4.89(q，j＝7.05hz，1h)，5.39(s，2h)，7.05(br.s.，1h)，7.69-7.72(m，2h)，8.12(d，j＝7.93hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.82min，[m-1]445.3。

中间体59b-i：(r)-(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向中间体59a-i(0.20g，0.45mmol)于dmf(3ml)中的搅拌的溶液中添加dbu(0.14ml，0.89mmol)并将所得反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-12g，0-2％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体59b-i(0.13g，68.10％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.35(s，9h)，2.23-2.32(m，2h)，2.32(s，3h)，2.94-2.97(m，2h)，3.35-3.37(m，2h)，3.41-3.43(m，2h)，5.04(q，j＝7.05hz，1h)，5.39(s，2h)，6.95(br.s.，1h)，7.65(d，j＝8.31hz，1h)，7.73(d，j＝7.93hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.82min，[m-1]409.3。

中间体59-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体59b-i(0.13g，0.31mmol)起始制备中间体59-i(0.08g，79.00％)，其为无色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.22-2.32(m，2h)，2.32(s，3h)，2.91-2.97(m，2h)，3.35-3.41(m，4h)，4.08(q，j＝7.05hz，1h)，5.41(s，2h)，7.59(d，j＝7.6hz，1h)，7.67(d，j＝7.6hz，1h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法i)：保留时间0.46min，[m-1]309.3。

中间体60-i：(r)-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

中间体60a：5-溴-2-(溴甲基)嘧啶

向5-溴-2-甲基嘧啶(5.00g，28.90mmol)于ccl4(40ml)中的搅拌的溶液中添加aibn(0.48g，2.89mmol)和n-溴琥珀酰亚胺(5.14g，28.9mmol)并将反应混合物在80℃加热48小时。将反应混合物冷却至环境温度。滤除固体析出物并减压浓缩滤液。通过柱色谱(redisep-80g，0-15％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体60a(1.05g，12.98％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.68(s，2h)，9.03(s，2h)。lcms(方法i)：保留时间1.03min，[m+1]252.9。

中间体60b-i：(r)-5-(2-(((5-溴嘧啶-2-基)甲基)氨基)-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

向中间体60a(0.50g，1.99mmol)和中间体1-i(0.82g，3.97mmol)于thf(20ml)中的搅拌的溶液中添加dipea(0.69ml，3.97mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-24g，2-4％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体60b-i(0.35g，24.72％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.26(s，3h)，2.62-2.80(m，2h)，3.86-4.03(m，2h)，4.96-5.08(m，1h)，5.33-5.45(m，3h)，5.55(d，j＝4.40hz，1h)，7.59-7.71(m，2h)，8.92-8.99(m，2h)。lcms(方法d)：保留时间1.01min，[m+1]380.0。

中间体60-i：

通过使用与中间体2a的合成方案类似的合成方案且自中间体60b-i(0.30g，0.79mmol)和boc-酐(0.22ml，0.95mmol)起始制备中间体60-i(0.3g，79％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.16(br.s.，5h)，1.30(s，4h)，2.31(d，j＝11.98hz，3h)，3.21-3.31(m，1h)，3.53-3.62(m，1h)，4.51-4.71(m，2h)，5.14-5.28(m，1h)，5.40(s，2h)，5.76-5.81(m，1h)，7.61-7.79(m，2h)，8.88-8.99(m，2h)。lcms(方法d)：保留时间1.01min，[m+1]480.1。

中间体61a：6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈和中间体61b：2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈

向2，6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(15.00g，80.00mmol)于meoh(100ml)中的搅拌的溶液中添加甲醇钠(14.89ml，80.00mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(300ml)稀释并用dcm(3×250ml)萃取。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过sfc[柱：luxcellulose-2(50×250mm)5微米；10％(0.2％dea)/ipa；总流速：150g/min；uv：220nm]纯化残余物，获得中间体61a(5.50g，32.30％)，其为灰白色固体(保留时间6.3min)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.46(s，3h)，3.99(s，3h)，7.27(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.22min，[m+1]183.3；和中间体61b(6.50g，40.40％)，其为灰白色固体(保留时间5.8min)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.43(s，3h)，3.91(s，3h)，6.94(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.29min，[m+1]183.4。

中间体62a：6-(4-(羟基甲基)-2h-1，2，3-三唑-2-基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈和中间体62b：6-(4-(羟基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自中间体61a(2.21g，12.11mmol)和中间体28a(1.00g，10.09mmol)起始制备中间体62a和中间体62b。快速洗脱的中间体62a(0.15g，5.45％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.56(s，3h)4.07(s，3h)4.67(d，j＝5.52hz，2h)5.51(t，j＝5.77hz，1h)7.68(s，1h)8.16(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.82min，[m+1]246.4；和慢速洗脱的中间体62b(0.25g，9.60％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.55-2.62(m，3h)，4.05-4.15(m，3h)，4.61-4.72(m，2h)，5.38(t，j＝5.77hz，1h)，7.83(s，1h)，8.76(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.81min，[m+1]246.4。

中间体63：6-(4-甲酰基-1h-1，2，3-三唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体62b(0.23g，0.89mmol)起始制备中间体63(0.08g，36.90％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.67(s，3h)，4.18(s，3h)，7.86(s，1h)，8.79(s，1h)，10.21(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.03min，[m+1]244.4。

中间体64：6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体61a(0.25g，1.37mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.19g，2.05mmol)起始制备中间体64(0.10g，30.20％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.51(s，3h)，4.02(s，3h)，7.01(d，j＝0.98hz，1h)，8.38(s，1h)，9.31(s，1h)，9.99(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.07min，[m-1]241.2。

中间体65：6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-甲腈

中间体65a：丙二酸二(2，4，6-三氯苯基)酯

将丙二酸(20.00g，192.00mmol)、2，4，6-三氯苯酚(76.00g，384.00mmol)和pocl3(50ml)的混合物回流12小时。将反应混合物冷却至70℃并倒入冰水中。经由过滤收集固体析出物，用水洗涤并真空干燥，获得中间体65a(70.30g，67.20％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm3.91-4.17(m，2h)7.33-7.59(m，4h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体65b：4-羟基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲腈

将3-氨基丙烯腈(10.25g，151.00mmol)和中间体65a(70.30g，152.00mmol)于二甘醇二甲醚(75ml)中的混合物在120℃加热2.5小时。将混合物冷却至环境温度并倒入et2o(40ml)中且过滤。用et2o(15ml)洗涤析出物，获得中间体65b(13.50g，59.70％)，其为深棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.25-2.41(m，3h)5.49(s，1h)11.85(br.s.，2h)。lcms(方法i)：保留时间0.32min，[m+1]151.3。

中间体65c：4，6-二氯-2-甲基吡啶-3-甲腈

将中间体65b(10.70g，71.30mmol)于pocl3(6.64ml，71.3mmol)中的搅拌的溶液在100℃加热16小时。将反应混合物减压浓缩，用水(200ml)稀释，用固体na2co3碱化并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-120g，0-5％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体65c(8.50g，57.40％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.69(s，3h)8.02(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.16min，[m+1]188.3。

中间体65d：6-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-甲腈和中间体65e：4-氯-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体61a的合成方案类似的合成方案且自中间体65c(8.50g，45.40mmol)起始制备中间体65d和中间体65e。快速洗脱的中间体65d(5.5g，66.30％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.57(s，3h)4.02(s，3h)7.35(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.99min，[m+1]183.3；和慢速洗脱的中间体65e(1.50g，18.07％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.62(s，3h)3.94(s，3h)7.17(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.24min，[m+1]183.3。

中间体65：

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体65d(0.475g，2.60mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.25g，2.60mmol)起始制备中间体65(0.10g，14.12％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.67(s，3h)，4.12(s，3h)，7.57(s，1h)，8.38(s，1h)，9.37(d，j＝0.73hz，1h)，9.99(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.04min，[m+1]243.4。

中间体66：6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-2，4-二甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自1h-吡唑-4-甲醛(0.40g，4.16mmol)和6-氯-2，4-二甲基吡啶-3-甲腈(0.55g，3.33mmol)起始制备中间体66(0.20g，21.24％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.60(s，3h)，2.73(s，3h)，7.93(s，1h)，8.36(s，1h)，9.35(s，1h)，9.99(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.14min，[m+1]227.5。

中间体67：6-(4-甲酰基-1h-咪唑-1-基)-2，4-二甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体18的合成方案类似的合成方案且自6-氯-2，4-二甲基吡啶-3-甲腈(0.20g，1.18mmol)和1h-咪唑-4-甲醛(0.12g，1.12mmol)起始制备中间体67(0.08g，29.50％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.55-2.61(m，3h)，2.73(s，3h)，7.98(s，1h)，8.76(d，j＝0.98hz，1h)，8.81(d，j＝1.22hz，1h)，9.88(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.92min，[m+1]227.5。

中间体68a：6-(4-(羟基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)-2，4-二甲基吡啶-3-甲腈和中间体68b：6-(4-(羟基甲基)-2h-1，2，3-三唑-2-基)-2，4-二甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自中间体28a(1.00g，10.09mmol)和6-氯-2，4-二甲基吡啶-3-甲腈(1.85g，11.10mmol)起始制备中间体68a和中间体68b。快速洗脱的中间体68a(0.30g，12.97％产率)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.63(s，3h)，2.74(s，3h)，4.64(d，j＝6.0hz，2h)，5.37(t，j＝6.0hz，1h)，8.12(s，1h)，8.69(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.77min，[m+1]230.4；和慢速洗脱的中间体68b(0.32g，13.83％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.59(s，3h)，2.71(s，3h)，4.67(d，j＝6.0hz，2h)，5.53(t，j＝6.0hz，1h)，7.95(s，1h)，8.16(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.74min，[m+1]230.4。

中间体69：6-(4-甲酰基-1h-1，2，3-三唑-1-基)-2，4-二甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体68a(0.32g，1.40mmol)起始制备中间体69(0.30g，66.20％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.65(s，3h)，2.76(s，3h)，8.21(s，1h)，9.56(s，1h)，10.13(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.98min，[m-1]228.4。

中间体70：1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-吡唑-4-甲醛

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体3(9.49g，41.60mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(4.00g，41.6mmol)起始制备中间体70(1.10g，10.86％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.39(s，3h)7.48(d，j＝9.04hz，1h)7.66(dd，j＝8.78，2.26hz，1h)7.87(d，j＝2.01hz，1h)8.29(s，1h)9.21(s，1h)9.92(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.97min，[m+h]244.2。

中间体71：5’-甲酰基-4，6’-二甲氧基-[2，2’-联吡啶]-5-甲腈

中间体71a：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲醛

根据文献操作(kisseipharmaceuticalco.，ltd.patent：ep1405859a1，2004)合成。

中间体71b：4-甲氧基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-甲腈

将6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(1.50g，8.90mmol)于1，4-二噁烷(20ml)中的溶液用氮气脱气20分钟并添加六甲基二锡(2.22ml，10.68mmol)、pd(dtbpf)cl2(0.58g，0.89mmol)。然后将反应混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤并减压蒸馏滤液，获得实施例71b(3.00g，粗品)，其为黑色浆状物。lcms(方法i)：保留时间1.40min，[m+h]299.3。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体71：

将中间体71b(0.62g，2.09mmol)和中间体71a(0.30g，1.75mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液用氮气脱气20分钟。然后添加四三苯基膦钯(0.202g，0.175mmol)、碘化亚铜(i)(0.033g，0.175mmol)，将所得混合物再脱气10分钟并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。通过combiflash(redisep-24g，50-100％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体71(0.15g，39.10％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.14-4.24(m，6h)8.15-8.22(m，2h)8.28-8.36(m，1h)8.95-9.01(m，1h)10.27-10.35(m，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.603min，[m+h]270.1。

中间体72-i：(r)-((1h-吡唑-4-基)甲基)(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向1h-吡唑-4-甲醛(1.00g，10.41mmol)于meoh(20ml)中的搅拌的溶液中添加乙酸(0.60ml，10.41mmol)、中间体7-i(2.59g，12.49mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌20分钟。然后添加nacnbh4(1.96g，31.2mmol)并在环境温度继续搅拌14小时。减压蒸馏反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)碱化。向所得水性混合物中添加boc2o(2.34ml，10.09mmol)并在环境温度搅拌2小时。反应混合物用水(20ml)稀释并用5％甲醇：dcm(3×30ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(redisep-24g，4％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体72-i(0.95g，24.29％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.23-1.46(m，9h)1.57(s，1h)2.26(br.s.，3h)3.08-3.26(m，1h)4.21-4.32(m，2h)5.07-5.19(m，1h)5.37(s，2h)5.59-5.71(m，1h)7.31-7.42(m，1h)7.69(s，3h)12.58-12.73(m，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.29min，[m-h]388.0。

中间体73：5-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶-2-甲腈

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自1h-吡唑-4-甲醛(0.30g，3.12mmol)和5-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈(0.61g，3.12mmol)起始制备中间体73(0.14g，21.13％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.50-2.59(s，3h)8.43(s，1h)8.53(s，1h)9.19(s，1h)9.44(s，1h)9.961(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.475min，[m+h]213.0。

中间体74：5-氟-6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自6-溴-5-氟吡啶-3-甲醛(0.30g，1.47mmol)起始制备中间体74(0.18g，59.70％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.18-2.24(m，3h)7.63-7.72(m，1h)8.31-8.44(m，2h)8.87-8.92(m，1h)10.04-10.13(m，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.158min，[m+h]206.0。

中间体75：4-甲基-6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体47c的合成方案类似的合成方案且自6-氯-4-甲基吡啶-3-甲醛(0.30g，1.93mmol)和4-甲基-1h-咪唑(0.24g，2.89mmol)起始制备中间体75(0.21g，54.10％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.19(d，j＝0.98hz，3h)，2.69(s，3h)，7.75(d，j＝1.22hz，1h)，7.80(s，1h)，8.53(d，j＝1.22hz，1h)，8.85(s，1h)，10.21(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.204min，[m+h]202.2。

中间体76：3-甲基-5-(6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

中间体76a：1-(5-溴吡啶-2-基)-n-甲基甲胺

向5-溴吡啶-2-甲醛(1.50g，8.06mmol)于meoh(10ml)和乙酸(0.46ml，8.06mmol)中的溶液中添加2m甲胺/thf(8.06ml，16.13mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌15分钟。向所得反应混合物中添加nacnbh4(1.02g，16.13mmol)并继续搅拌12小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体76a(1.10g，67.80％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.38(s，3h)，3.88(s，2h)，7.39-7.46(m，1h)，8.03-8.09(m，1h)，8.64-8.70(m，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间0.59min，[m+h]202.0。

中间体76b：((5-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体2a的合成方案类似的合成方案且自中间体76a(1.10g，5.47mmol)和boc2o(2.54ml，10.94mmol)起始制备中间体76b(1.20g，72.08％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.50(s，9h)，2.86(br.s.，3h)，4.43(s，2h)，7.15-7.22(m，1h)，8.01-8.08(m，1h)，8.65(d，j＝2.51hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.71min，[m+h]302.0。

中间体76c：甲基((5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯

通过使用与中间体10a的合成方案类似的合成方案且自中间体76b(0.35g，1.16mmol)和中间体4(0.38g，1.39mmol)起始制备中间体76c(0.18g，41.90％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.28-1.47(m，9h)，2.89(s，3h)，3.41(s，3h)，4.44-4.54(m，2h)，7.25-7.32(m，1h)，7.41-7.51(m，2h)，7.65-7.71(m，1h)，8.05-8.15(m，1h)，8.84-8.91(m，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.19min，[m+h]370.2。

中间体76：

在0℃向中间体76c(0.18g，0.48mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加三氟乙酸(2ml，26.0mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩至干并用水(20ml)稀释。水层用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤，用饱和nahco3碱化并用10％meoh/dcm(3×50ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得中间体76(0.10g，80％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.32(br.s.，3h)，3.41(s，3h)，3.79(br.s.，2h)，7.46(d，j＝4.53hz，3h)，7.67(s，1h)，8.02-8.15(m，1h)，8.74-8.87(m，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间2.41min，[m+h]270.3。

中间体77：2-甲基-6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体47c的合成方案类似的合成方案且自6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛(0.30g，1.93mmol)和4-甲基-1h-咪唑(0.24g，2.89mmol)起始制备中间体77(0.25g，64.40％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.12-2.21(m，3h)，2.77-2.84(m，3h)，7.69-7.81(m，2h)，8.32(d，j＝8.56hz，1h)，8.53(d，j＝0.98hz，1h)，10.23(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.31min，[m+h]202.2。

中间体78：6-(4-甲酰基-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体78a：2-溴-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

根据文献操作(wo2013/149997a1，2013)合成。

中间体78b：4-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体71b的合成方案类似的合成方案且自6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(1.00g，5.08mmol)起始制备中间体78b(1.80g，粗品)，其为黑色浆状物。lcms(方法i)：保留时间1.40min，[m+h]299.3。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体78c：2-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

通过使用与中间体71的合成方案类似的合成方案且自中间体78a(1.40g，6.41mmol)和中间体78b(1.80g，6.41mmol)起始制备中间体78c(0.65g，39.58％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.56(s，3h)，3.79(s，3h)，4.10(s，3h)，8.14-8.28(m，2h)，8.92-9.04(m，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.93min，[m+h]257.1。

中间体78d：2-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸

向中间体78c(0.60g，2.34mmol)于甲醇(15ml)中的搅拌的溶液中添加氢氧化锂(0.11g，4.68mmol)于水(2ml)中的溶液并将反应混合物在环境温度搅拌15小时。将反应混合物减压蒸发，冷却至0℃并用4nhcl中和。通过抽滤收集固体析出物并真空干燥，获得中间体78d(0.18g，31.70％)，其为白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.58(s，3h)，4.09(s，3h)，8.05(s，1h)，8.21(s，1h)，8.98(s，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间0.541min，[m+h]243.2。

中间体78e：6-(4-(羟基甲基)-1-甲基-1h-咪唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

在0℃向中间体78d(0.18g，0.74mmol)于thf(10ml)中的搅拌的溶液中添加三乙胺(0.207ml，1.486mmol)，接着添加氯甲酸异丁酯(0.19ml，1.49mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1小时并用水(10ml)稀释。水层用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤，接着用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗混合酐。在0℃将混合酐溶于thf(10ml)。添加硼氢化钠(0.056g，1.486mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。反应混合物用水(10ml)稀释且水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(redisep-24g，30％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体78e(0.09g，53.10％)。lcms(方法i)：保留时间0.70min，[m+h]228.2。化合物未经进一步表征直接用于后续步骤。

中间体78：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体78e(0.09g，0.39mmol)起始制备中间体78(0.06g，67.40％)。lcms(方法i)：保留时间0.82min，[m+h]227.1。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体79：6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自1h-吡唑-4-甲醛(0.30g，3.12mmol)和6-氯-5-甲基吡啶-3-甲腈(0.47g，3.12mmol)起始制备中间体79(0.11g，16.60％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.56(s，3h)，8.34(s，1h)，8.51(d，j＝2.01hz，1h)，8.91(d，j＝1.51hz，1h)，9.19(s，1h)，9.99(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.49min，[m+h]213.0。

中间体80：1-([1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-1h-吡唑-4-甲醛

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自1h-吡唑-4-甲醛(0.30g，3.12mmol)和6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.48g，3.12mmol)起始制备中间体80(0.12g，17.20％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm7.93(d，j＝10.20hz，1h)，8.19(s，1h)，8.26(s，1h)，8.48-8.53(m，1h)，8.82(s，1h)，9.61(s，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体81：1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲醛

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自4-溴-2-甲氧基吡啶(0.59g，3.12mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.30g，3.12mmol)起始制备中间体81(0.08g，12.60％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.92(s，3h)，7.36(d，j＝2.01hz，1h)，7.59(dd，j＝5.52，2.01hz，1h)，8.28-8.36(m，2h)，9.43(s，1h)，9.93(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.87min，[m+h]204.3。

中间体82：(r)-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)((1-甲基-3-(三甲基甲锡烷基)-1h-1，2，4-三唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体82a：3-溴-1-甲基-1h-1，2，4-三唑-5-甲醛

根据文献操作(wo2013/178572a1，2013)合成。

中间体82b-i：(r)-5-(2-(((3-溴-1-甲基-1h-1，2，4-三唑-5-基)甲基)氨基)-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体76a的合成方案类似的合成方案且自中间体82a-i(0.70g，3.68mmol)和中间体7-i(0.92g，4.42mmol)起始制备中间体82b-i(0.54g，38.40％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.23(s，5h)，3.77(s，3h)，3.87-3.95(m，2h)，4.93-5.04(m，1h)，5.38(s，3h)，5.47-5.54(m，1h)，7.65(s，2h)。lcms(方法h)：保留时间0.802min，[m+h]381.0。

中间体82c-i：(r)-((3-溴-1-甲基-1h-1，2，4-三唑-5-基)甲基)(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体2a的合成方案类似的合成方案且自中间体82b-i(0.15g，0.39mmol)和boc2o(0.09ml，0.39mmol)起始制备中间体82c-i(0.14g，73.90％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.29(s，9h)，2.24-2.34(m，4h)，3.44-3.54(m，1h)，3.75-3.84(m，3h)，4.56-4.68(m，2h)，5.10-5.23(m，1h)，5.34-5.42(m，2h)，5.78-5.84(m，1h)，7.63-7.73(m，2h)。lcms(方法h)：保留时间1.733min，[m+h]481.0。

中间体82：

通过使用与中间体71b的合成方案类似的合成方案且自中间体82c-i(0.14g，0.29mmol)起始制备中间体82(0.29g，粗品)。lcms(方法l)：保留时间1.0min，[m+2h]568.2。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体83：2-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-4，6-二甲基嘧啶-5-甲腈

中间体83a：5-溴-4，6-二甲基嘧啶-2-胺

根据文献操作(wo2011/103536a1，2011)合成。

中间体83b：2-氨基-4，6-二甲基嘧啶-5-甲腈

将中间体83a(6.00g，29.70mmol)和氰化亚铜(i)(3.99g，44.55mmol)于dmf(50ml)中的溶液在180℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(50ml)和etoac(100ml)稀释。所得混合物经硅藻土过滤并减压浓缩滤液，获得中间体83a(3g，粗产物)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.32-2.41(m，6h)，7.533(s，2h)。lcms(方法d)：保留时间0.725min，[m+h]149.1。

中间体83b：2-溴-4，6-二甲基嘧啶-5-甲腈

在0℃向亚硝酸异戊酯(4.91ml，36.4mmol)于乙腈(50ml)中的搅拌的溶液中添加溴化铜(ii)(8.14g，36.40mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌10分钟并添加中间体83a(2.70g，18.22mmol)/乙腈(10ml)且继续搅拌3小时。反应混合物用水(30ml)稀释且水层用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(redisep-40g，10-20％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体83b(0.90g，23.90％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.50-2.63(m，6h)。lcms(方法d)：保留时间1.692min，[m+h]211.9。

中间体83：

向1h-吡唑-4-甲醛(0.40g，4.16mmol)和中间体83b(0.88g，4.16mmol)于乙腈(20ml)中的搅拌的溶液中添加k2co3((1.72g，12.49mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释并通过硅藻土过滤。减压蒸发滤液。通过柱色谱(redisep-24g，40％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体83(0.30g，31.70％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.74(s，6h)，8.36(s，1h)，9.44(s，1h)，10.01(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.282min，[m+h]228.1。

中间体84：2-(4，5-二甲基-1h-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲醛

中间体84a：4，5-二甲基-1h-咪唑

根据文献操作(angewandtechemie，49，(2010)，5322-5326)合成。

中间体84：

通过使用与中间体83的合成方案类似的合成方案且自中间体84a(0.15g，1.60mmol)和2-溴嘧啶-5-甲醛(0.20g，1.07mmol)起始制备中间体84(0.19g，86.00％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.13(d，j＝0.49hz，3h)，2.16(s，3h)，8.47(s，1h)，9.27(s，2h)，10.11(s，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体85：4-甲氧基-6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡啶-3-甲醛

中间体85a：6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯

根据文献操作(us2015/166505a1，2015)合成。

中间体85b：(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇

在0℃向中间体85a(2.20g，10.91mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加dibal-h/庚烷(16.37ml，16.37mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用饱和nh4cl溶液(20ml)淬灭，用水(20ml)稀释，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-24g，20％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体85b(1.20g，63.30％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.88(s，3h)4.46(dd，j＝5.52，1.00hz，2h)，5.19(t，j＝5.77hz，1h)，7.11(s，1h)，8.16(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.69min，[m+h]174.4。

中间体85c：6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体85b(1.20g，6.91mmol)起始制备中间体85c(0.75g，63.20％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.02(s，3h)，7.45(s，1h)，8.55(s，1h)，10.24(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.06min，[m+h]172.2。

中间体85：

通过使用与中间体47c的合成方案类似的合成方案且自中间体85c(0.25g，1.46mmol)和4-甲基-1h-咪唑(0.24g，2.91mmol)起始制备中间体85(0.12g，37.80％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.19(s，3h)，4.09(s，3h)，7.49(s，1h)，7.81(s，1h)，8.56(d，j＝1.00hz，1h)，8.63(s，1h)，10.23(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间0.89min，[m+h]218.3。

中间体86：2-(5-(二氟甲基)-4-甲基-1h-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲醛

中间体86a：5-甲酰基-4-甲基-1h-咪唑-1-甲酸叔丁酯

通过使用与中间体2a的合成方案类似的合成方案且自4-甲基-1h-咪唑-5-甲醛(2.00g，18.16mmol)和boc2o(5.06ml，21.80mmol)起始制备中间体86a(2.80g，73.30％)，其为白色固体。lcms(方法i)：保留时间1.07min，[m+h-56]155.9。化合物未经进一步表征直接用于后续步骤。

中间体86b：5-(二氟甲基)-4-甲基-1h-咪唑-1-甲酸叔丁酯

在0℃向中间体86a(1.50g，7.14mmol)于dcm(20ml)中的搅拌的溶液中滴加dast(1.89ml，14.27mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌14小时。反应混合物在0℃用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭。水层用dcm(3×30ml)萃取，合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(redisep-24g，20％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体86b(0.85g，51.30％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.58(s，9h)，2.44(t，j＝2.26hz，3h)，6.82-7.18(m，1h)，8.19(s，1h)。化合物没有很好地离子化。

中间体86c：5-(二氟甲基)-4-甲基-1h-咪唑

在0℃向中间体86b(0.85g，3.66mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中添加4mhcl/二噁烷(0.91ml，3.66mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时并浓缩至干，接着与甲醇共蒸馏，获得中间体86c(0.48g，99.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.38(t，j＝2.08hz，3h)，7.06-7.52(m，1h)，9.02(s，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法i)：保留时间0.58min，[m+h]133.4。

中间体86：

通过使用与中间体83的合成方案类似的合成方案且自中间体86c(0.28g，1.68mmol)和2-氯嘧啶-5-甲醛(0.20g，1.40mmol)起始制备中间体86(0.10g，20.90％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.69(t，j＝2.32hz，3h)，6.92-7.26(m，1h)，8.62(s，1h)，9.34(s，2h)，10.15(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.50min，[m+h]239.0。

中间体87：5-(2-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体87a：4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛

在环境温度向5-溴-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮(2.00g，8.81mmol)于dmf(10ml)中的搅拌的溶液中添加异氰酸叔丁酯(1.10g，13.21mmol)、1，4-二(二苯基膦基)丁烷(0.37g，0.88mmol)、三乙基甲硅烷(3.07g，26.40mmol)和k2co3(3.04g，22.02mmol)。所得反应混合物用氩气吹扫10分钟并添加乙酸钯(ii)(0.39g，1.76mmol)。将反应混合物在密封管中在65℃加热8小时，然后冷却至环境温度，用水(20ml)稀释，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤。滤液进一步用水(30ml)、盐水溶液(20ml)洗涤并经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过柱色谱(redisep-40g，0-35％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体87a(0.60g，38.70％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.65(s，3h)，5.35(s，2h)，7.91-7.93(d，j＝8hz，1h)，7.98-8.00(d，j＝8hz，1h)，10.4(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.14min，[m+h2o]194.2。

中间体87b：5-(1-羟基-2-硝基丙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

在环境温度向中间体87a(0.60g，3.41mmol)于thf(10ml)中的搅拌的溶液中添加硝基乙烷(2.56g，34.10mmol)，接着添加dipea(2.97ml，17.03mmol)并将反应混合物在80℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-24g，0-5％meoh/chcl3)纯化残余物，获得中间体87b(0.80g，93.00％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.25-1.29(m，1h)，1.34-1.36(d，j＝7.2hz，3h)，2.42(s，3h)，2.65-2.70(m，1h)，5.28(s，2h)，7.82-7.84(d，j＝7.6hz，2h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间1.45min，[m-h]250.0。

中间体87：

将中间体87b(0.80g，3.18mmol)于etoh(50ml)中的溶液用氮气吹扫1分钟。添加10％pd/c(0.34g，0.32mmol)并将反应混合物在环境温度在氢气氛围下搅拌12小时。反应混合物经硅藻土过滤，用etoh(10ml)洗涤并减压浓缩滤液，获得中间体87(非对映异构体混合物)(0.35g，49.7％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm1.06-1.07(d，j＝6.4hz，3h)，2.37(s，3h)，2.38(s，3h)，3.13-3.32(m，2h)，4.74-4.76(d，j＝7.2hz，1h)，4.97-4.98(d，j＝4.4hz，1h)，7.69-7.76(m，2h)。lcms(方法d)：保留时间0.38min，[m+h]222.2。

中间体88：6-(3-(二氟甲基)-4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体88a：(3-环丙基-1h-吡唑-4-基)甲醇

在-78℃向3-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(2.50g，13.15mmol)于甲苯(75ml)中的搅拌的溶液中添加dibal-h(39.40ml，39.40mmol)并在-78℃继续搅拌1小时。反应混合物在-78℃用meoh(5ml)淬灭并过滤析出的固体。减压浓缩所得滤液，获得中间体88a(1.40g，71.90％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.48(d，j＝5.02hz，2h)，4.96(t，j＝5.27hz，1h)，6.77-7.15(m，1h)，7.72(s，1h)，13.06(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.394min，[m+h]149.2。

中间体88b：3-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-甲醛

在0℃向中间体88a(1.00g，6.75mmol)于丙酮(50ml)中的溶液中添加二氧化锰(1.17g，13.50mmol)。将所得溶液在0℃搅拌15分钟，然后将混合物在60℃搅拌12小时。反应混合物用水稀释并用dcm(3×100ml)萃取。有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。用乙醚(5ml)洗涤所得残余物，获得中间体88b(1.00g，50.70％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm7.01-7.38(m，1h)，8.62(s，1h)，9.94(s，1h)，13.94(br.s.，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.54min，[m-h]145.0。

中间体88

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体88b(0.25g，1.71mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.34g，1.711mmol)起始制备中间体88(0.50g，43.5％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.66(s，3h)，7.30-7.41(m，1h)，8.12(s，1h)，8.99(s，1h)，9.50(s，1h)，10.04(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.48min，[m-h]261.0。

中间体89：5-(1-羟基-2-(((3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体89a：(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲醇

将3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.50g，7.21mmol)溶于无水thf(50ml)并将所得溶液冷却至-78℃。历经30分钟通过保持温度＜10℃向所得溶液中添加2mlah(6.01ml，14.41mmol)于thf中的溶液。使反应混合物达到环境温度，搅拌4小时并再次冷却至-10℃。伴随冷却(保持温度＜20℃)通过添加1∶1thf∶水(50ml)混合物将反应淬灭，接着添加5mhcl以中和至ph6。反应混合物用etoac(100ml)稀释，搅拌30分钟并静置1小时。通过经硅藻土过滤除去所得固体并用etoac洗涤。所过滤的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并减压蒸发。将粗产物与乙醚(2×25ml)一起研磨，获得中间体89a(0.60g，50.10％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.44(s，2h)，5.02(s，1h)，7.83(s，1h)，13.73(br.s.，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.54min，[m-h]165.0。

中间体89b：3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲醛

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体89a(0.55g，3.31mmol)起始制备中间体89b(0.35g，64.40％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm8.74(s，1h)，9.91(s，1h)，13.73(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.01min，[m-h]163.0。

中间体89：

向中间体7-i(0.35g，1.69mmol)于meoh(40ml)中的溶液中添加中间体89b(0.31g，1.86mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌15分钟。向所得溶液中添加nacnbh4(0.318g，5.07mmol)并将混合物搅拌12小时。反应混合物用水(30ml)稀释并用dcm(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物用乙醚(20ml)洗涤，获得中间体89(0.25g，41.70％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.19(s，3h)，2.63(d，j＝6.42hz，2h)，3.57(s，2h)，5.00(d，j＝12.46hz，1h)，5.37(s，2h)，5.47(br.s.，1h)，7.63-7.70(m，2h)，7.81(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.95min，[m+h]356.2。

中间体90：1-(5-甲酰基吡啶-2-基)-4-甲基-1h-吡唑-3-甲腈

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自6-溴吡啶-3-甲醛(0.30g，1.61mmol)和4-甲基-1h-吡唑-3-甲腈(0.19g，1.77mmol)起始制备中间体90(0.20g，58.40％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.25(d，j＝1.00hz，3h)，8.15(d，j＝8.53hz，1h)，8.45-8.50(m，1h)，8.83(s，1h)，9.03-9.07(m，1h)，10.14(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.16min，[m+h]213.2。

中间体91：1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)-4-甲基-1h-吡唑-3-甲腈

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.50g，3.51mmol)和4-甲基-1h-吡唑-3-甲腈(0.41g，3.86mmol)起始制备中间体91(0.30g，40.10％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.23(d，j＝1.00hz，3h)，8.85(d，j＝1.00hz，1h)，8.90(s，1h)，9.36(s，1h)，10.15(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.54min，[m+h]214.0。

中间体92：1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)-4-甲基-1h-吡唑-3-甲腈

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.10g，0.70mmol)和4-(三氟甲基)-1h-咪唑(0.10g，0.77mmol)起始制备中间体92(0.10g，58.90％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.62(t，j＝1.6hz，1h)，8.87(d，j＝1.00hz，1h)，9.36(s，2h)，10.16(s，1h)。lcms(方法j)：保留时间1.80min，[m+h]243.0。

中间体93：6-(1h-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自6-溴吡啶-3-甲醛(0.50g，2.69mmol)和4h-1，2，4-三唑(0.204g，2.96mmol)起始制备中间体93(0.30g，49.30％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.07(d，j＝8.31hz，1h)，8.41(br.s.，1h)，8.51(d，j＝7.83hz，1h)，9.07(br.s.，1h)，9.52(br.s.，1h)，10.15(br.s.，1h)。lcms(方法o)：保留时间0.62min，[m+h]175.2。

中间体94：5-(1-羟基-2-(((5-碘-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体94a：5-碘-1-甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

向5-碘-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(0.15g，0.56mmol)于thf(10ml)中的搅拌的溶液中添加k2co3(0.16g，1.13mmol)、mei(0.042ml，0.677mmol)并将反应混合物在75℃加热12小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-12g，0-35％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体94a(0.10g，63.3％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.25-1.38(m，3h)，4.05-4.11(m，3h)，4.25-4.38(m，2h)，7.03(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.48min，[m+h]281.0；和中间体94b(0.05g，31.70％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.23-1.32(m，3h)，3.93(s，3h)，4.25(q，j＝7.03hz，2h)，6.94(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.80min，[m+h]281.0。

中间体94c：5-碘-1-甲基-1h-吡唑-3-甲醛

在-78℃向中间体94a(1.00g，3.57mmol)于dcm(3ml)中的搅拌的溶液中添加dibal-h(2.68ml，5.36mmol)并继续搅拌1小时。反应混合物用meoh淬灭并用dcm稀释。将所得混合物在环境温度搅拌15分钟，经硅藻土过滤并减压浓缩滤液，获得中间体94c(0.50g，59.30％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.99(s，3h)，7.02(s，1h)，9.79(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.62min，[m+h]238.8。

中间体94

通过使用与中间体89的合成方案类似的合成方案且自中间体94c(0.50g，2.12mmol)和中间体7-i(0.44g，2.12mmol)起始制备中间体94(0.30g，33.10％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.22(s，3h)，2.31-2.34(m，2h)，2.67(dt，j＝3.64，1.95hz，1h)，3.64(d，j＝4.52hz，1h)，3.78(s，1h)，3.79(s，3h)，4.34(d，j＝5.52hz，1h)，4.98-5.03(m，1h)，5.38(s，2h)，6.36(d，j＝18.57hz，1h)，7.65(d，j＝1.51hz，2h)。lcms(方法h)：保留时间1.35min，[m+h]427.8。

中间体95：5-(1-羟基-2-(((3-碘-1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基)氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体95a：3-碘-1h-吡唑-5-甲醛

通过使用与中间体94c的合成方案类似的合成方案且自中间体94b(0.05g，0.18mmol)起始制备中间体95a(0.02g，59.30％)。lcms(方法d)：保留时间0.88min，[m+h]237.4。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体95：

通过使用与中间体89的合成方案类似的合成方案且自中间体95a(0.15g，0.64mmol)和中间体7-i(0.132g，0.636mmol)起始制备中间体95(0.10g，36.80％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.22(s，3h)，2.31-2.34(m，2h)，2.65-2.68(m，1h)，3.64(d，j＝4.02hz，1h)，3.77(s，1h)，3.79(s，3h)，4.34(d，j＝6.02hz，1h)，4.97-5.03(m，1h)，5.38(s，2h)，6.36(d，j＝18.57hz，1h)，7.64-7.67(m，2h)。lcms(方法d)：保留时间1.05min，[m+h]428.0。

中间体96：6-(3-环丙基-4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体96a：(3-环丙基-1h-吡唑-4-基)甲醇

通过使用与中间体88a的合成方案类似的合成方案且自3-环丙基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(5.00g，27.7mmol)起始制备中间体96a(2.60g，67.10％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.78-0.90(m，4h)，1.78-1.94(m，1h)，4.37(d，j＝5.14hz，2h)，4.65(t，j＝5.26hz，1h)，7.24-7.43(m，1h)，12.16(br.s.，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法h)：保留时间0.54min，[m+h]208.2。

中间体96b：3-环丙基-1h-吡唑-4-甲醛

通过使用与中间体88b的合成方案类似的合成方案且自中间体96a(2.00g，14.48mmol)起始制备中间体96b(1.20g，39.30％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.78-0.90(m，4h)，2.08-2.14(m，1h)，7.98-8.19(m，1h)，9.90(s，1h)，(没有观察到可交换的质子)。lcms(方法d)：保留时间0.57min，[m+h]137.1。

中间体96：

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体96b(0.03g，1.83mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.04g，1.836mmol)起始制备中间体96(0.03g，52.90％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.93-1.12(m，4h)2.50-2.52(m，1h)2.60(s，3h)7.94(s，1h)8.91(s，1h)9.27(s，1h)10.05(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间2.72min，[m+h]253.1。

中间体96：5-(2-(((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

向6-溴吡啶-2-甲醛(0.14g，0.72mmol)和中间体7-i(0.15g，0.72mmol)于dcm(10ml)和meoh(3ml)中的溶液中添加acoh(0.17ml，2.90mmol)并将反应混合物搅拌16小时。然后逐份添加nabh4(0.08g，2.17mmol)并在环境温度搅拌1小时。反应混合物用水(20ml)淬灭并用dcm(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸馏，获得中间体96(0.29g，42.5％)，其为浅棕色固体。lcms(方法h)：保留时间1.04min，[m+1]378.0。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体97：6-(5-甲基-2h-四唑-2-基)吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自6-溴吡啶-3-甲醛(0.50g，2.69mmol)和5-甲基-2h-四唑(0.34g，4.03mmol)起始制备中间体97(0.22g，43.30％)，其为浅棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.87(s，3h)，8.22(d，j＝8.03hz，1h)，8.59(dd，j＝8.53，2.01hz，1h)，9.12-9.21(m，1h)，10.20(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.86min，[m+1]190.0。

中间体98：(r)-5-(2-(((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基)-1-羟基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体98a：5-(溴甲基)-2-氯嘧啶

向2-氯-5-甲基嘧啶(5.00g，38.90mmol)于ccl4(100ml)中的溶液中添加nbs(10.38g，58.30mmol)和aibn(0.13g，0.78mmol)。将所得混合物在75℃加热6小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤并减压蒸发。通过硅胶柱色谱(redisep-24g，0-20％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体98a(2.50g，31.00％)，其为无色液体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm4.42(s，2h)，8.67(s，2h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体98：

向2-氯嘧啶-5-甲醛(0.30g，2.11mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加中间体7-i(0.36g，1.75mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。向所得溶液中添加氰基硼氢化钠(0.27g，4.38mmol)和meoh(1ml)并继续搅拌14小时。反应混合物用水(20ml)稀释并用7％meoh:dcm(3×30ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物与dcm/正己烷一起研磨，获得中间体98(0.45g，43.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.23(s，3h)，2.59-2.67(m，2h)，3.17(d，j＝4.16hz，1h)，3.80(s，1h)，4.57(d，j＝4.65hz，1h)，5.01(d，j＝3.67hz，1h)，5.38(d，j＝3.42hz，2h)，5.48-5.62(m，1h)，7.56-7.74(m，2h)，8.64-8.76(m，2h)。lcms(方法o)：保留时间0.72min，[m+h]334.5。

中间体99：2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-咪唑-4-甲醛

中间体99a：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯

在0℃向1h-咪唑-4-甲酸乙酯(3.50g，24.98mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(1.80g，37.5mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。滴加sem-cl(4.87ml，27.5mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用水(100ml)稀释。水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，获得中间体99a(3.80g，粗品)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm-0.12-0.04(m，9h)，0.74-0.91(m，2h)，1.20-1.34(m，2h)，3.44-3.56(m，3h)，4.15-4.31(m，2h)，5.62(s，2h)，7.67(d，j＝1.00hz，1h)，8.12(d，j＝1.00hz，1h)。lcms(方法h)：保留时间2.20min，[m+1]271.2。

中间体99b：2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯

通过使用与中间体98a的合成方案类似的合成方案且自中间体99a(5.50g，20.34mmol)起始制备中间体99b(2.70g，38.00％)，其为棕色粘性液体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm-0.05-0.08(m，9h)，0.84-0.96(m，2h)，1.27-1.37(m，2h)，3.52-3.61(m，2h)，4.19-4.40(m，3h)，5.35-5.40(m，2h)，8.26(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间2.62min，[m+1]349.2。

中间体99c：(2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)甲醇

在-50℃向中间体99b(1.40g，4.01mmol)于dcm(20ml)中的搅拌的溶液中添加二异丁基氢化铝于甲苯中的溶液(4.01ml，10.02mmol)(2.5m)并将所得混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用meoh(2ml)和乙酸钠溶液(75ml)淬灭并用dcm(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体99c(1.00g，61.00％)，其为棕色固体。lcms(方法d)：保留时间2.19min，[m+1]307.0。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体99c：2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲醛

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体99b(1.00g，2.44mmol)起始制备中间体99c(0.48g，64.4％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm-0.08--0.03(m，9h)，0.80-0.90(m，2h)，3.48-3.62(m，2h)，5.38(s，2h)，8.38(s，1h)，9.67(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.58min，[m+h2o]305.0。

中间体99d：2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲醛

通过使用与中间体10a的合成方案类似的合成方案且自中间体3(0.20g，0.66mmol)和中间体99c(0.18g，0.66mmol)起始制备中间体99d(0.14g，45.80％)，其为无色粘性液体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.08-0.03(m，9h)，0.82-0.99(m，2h)，3.41-3.50(m，3h)，3.57-3.68(m，2h)，5.53(s，2h)，7.54(d，j＝8.03hz，1h)，7.61-7.68(m，1h)，7.71(d，j＝1.51hz，1h)，8.45(s，1h)，9.87(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间2.28min，[m+1]374.2。

中间体99：

将中间体99d(0.14g，0.38mmol)于6nhcl水溶液(10.00ml，60.00mmol)中的溶液在50℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，蒸馏至干并用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)碱化。水层用10％meoh/dcm(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体99(0.07g，69.10％)，其为浅棕色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.32(s，3h)，7.27-7.59(m，1h)，7.73-8.01(m，2h)，8.11(br.s.，1h)，9.76(s，1h)，13.44(br.s.，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.56min，[m+h2o]244.2。

中间体100：5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体10a的合成方案类似的合成方案且自中间体3(0.25g，0.91mmol)和5-溴吡啶-3-甲醛(0.17g，0.91mmol)起始制备中间体100(0.14g，54.50％)，其为灰白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.43(s，3h)，7.44-7.52(m，1h)，7.60(dd，j＝8.50，1.70hz，1h)，7.81(d，j＝1.51hz，1h)，8.55(t，j＝2.08hz，1h)，9.07(d，j＝1.51hz，1h)，9.23(d，j＝2.27hz，1h)，10.20(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.48min，[m+1]255.2。

中间体101：1-(3-乙基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-吡唑-4-甲醛

中间体101a：5-溴-3-乙基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

向5-溴苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(1.50g，7.01mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(2.42g，17.52mmol)和碘乙烷(0.57ml，7.01mmol)。将所得混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度并用冰冷的水淬灭。将混合物搅拌15分钟。通过抽滤收集固体析出物并真空干燥，获得中间体101a(1.50g，88.00％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.24(t，j＝7.28hz，3h)，3.85(q，j＝7.53hz，2h)，7.18-7.42(m，2h)，7.63(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.48min，[m+h2o]261.0。

中间体101：

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自中间体101a(0.63g，2.60mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.25g，2.60mmol)起始制备中间体101(0.04g，5.23％)，其为棕色固体。lcms(方法i)：保留时间0.94min，[m+1]258.1。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体102：6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡啶-3-甲醛

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自6-溴吡啶-3-甲醛(3.00g，16.13mmol)和4-甲基-1h-咪唑(2.65g，32.3mmol)起始制备中间体102(1.45g，38.90％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.19(s，3h)，7.77(s，1h)，7.95(d，j＝8.56hz，1h)，8.40(dd，j＝8.56，2.20hz，1h)，8.56(d，j＝1.22hz，1h)，8.99(d，j＝1.96hz，1h)，10.08(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.91min，[m+1]188.2。

中间体103：1-(5-甲酰基吡啶-2-基)-1h-1，2，4-三唑-3-甲腈

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自6-溴吡啶-3-甲醛(0.50g，2.69mmol)/dmf(10ml)和1h-1，2，4-三唑-3-甲腈(0.38g，4.03mmol)起始制备中间体103(0.25g，46.70％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.14-81.6(d，j＝8.8hz，1h)，8.56-8.58(m，1h)，9.13(s，1h)，9.87(s，1h)，10.18(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.27min，[m+h]200.2。

中间体104：2-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲醛

向2-氯嘧啶-5-甲醛(3.00g，21.05mmol)于dmso(20ml)中的溶液中添加k2co3(7.27g，52.60mmol)和4-甲基-1h-咪唑(2.59g，31.6mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(redisep-24g，80％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体104(1.40g，34.30％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.20(s，3h)，7.72(t，j＝1.2hz1h)，8.56(d，j＝1.2hz，1h)，9.26(s，2h)10.09(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.07min，[m+h]189.1。

中间体105：2-(3-甲基-1h-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-5-甲醛

向2-氯嘧啶-5-甲醛(0.25g，1.75mmol)于thf(7ml)中的溶液中添加k2co3(0.36g，2.63mmol)和3-甲基-1h-1，2，4-三唑(0.22g，2.63mmol)。将所得混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度并倒入冰冷的水(30ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸馏。残余物从dcm/正己烷中重结晶，获得中间体105(0.300g，70.50％)，其为黄色粘性物质。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.34-2.43(m，3h)，9.29-9.40(m，2h)，10.10-10.25(m，1h)，13.69(br.s.，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.42min，[m+1]190.2。

中间体106：6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲腈

中间体106a：4-氯-6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-甲腈和中间体106b：6-氯-4-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-甲腈

向4，6-二氯吡啶-3-甲腈(2.50g，14.45mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(1.26g，13.14mmol)于二噁烷(50ml)中的溶液中添加cs2co3(6.42g，19.71mmol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.76g，1.31mmol)。反应混合物用氮气脱气10分钟并添加pd2(dba)3(0.60g，0.66mmol)。将所得混合物在90℃加热16小时。反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩。通过柱色谱(redisep-80g，15％etoac/正己烷)纯化残余物，获得快速洗脱的中间体106a(0.60g，19.63％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.33(s，1h)，8.50(s，1h)，9.05(s，1h)，9.43(s，1h)，9.99(s，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化；和慢速洗脱的中间体106b(0.40g，13.09％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.33(s，1h)，8.50(s，1h)，9.05(s，1h)，9.43(s，1h)，9.99(s，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体106：

向中间体106a(0.150g，0.65mmol)于thf(10ml)中的搅拌的溶液中添加k2co3(0.22g，1.61mmol)和吡咯烷(0.12g，1.61mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时。过滤反应混合物并减压蒸馏。通过柱色谱(redisep-12g，40％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体106(0.080g，46.40％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.99(dt，j＝6.27，3.39hz，4h)，3.69(br.s.，4h)，7.11(s，1h)，8.30(s，1h)，8.49(s，1h)，9.26(s，1h)，9.95(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.09min，[m+1]268.4。

中间体107：6-氯-2-甲基哒嗪-3(2h)-酮

向6-氯哒嗪-3(2h)-酮(0.35g，2.68mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(0.93g，6.70mmol)和碘甲烷(0.20ml，3.22mmol)。将所得混合物在25℃搅拌1小时。向反应混合物中添加冰冷的水(30ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸馏，获得中间体107(0.25g，56.10％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm3.75(s，3h)，6.92(d，j＝9.76hz，1h)，7.19(d，j＝9.76hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.66min，[m+1]145.2。

中间体108：1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1h-吡唑

在0℃向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1h-吡唑(0.40g，2.06mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(0.1.00g，4.12mmol)，接着添加碘甲烷(0.25ml，4.12mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。反应混合物用饱和nh4cl溶液(20ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸馏，获得中间体108(0.40g，93.00％)，其为黄色粘性液体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.31(s，12h)，3.91(s，3h)，7.65(s，1h)，7.77(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.58min，[m+1]209.1。

中间体109：6-(5-(氨基甲基)异噁唑-3-基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

中间体109a：4-甲氧基-6-乙烯基吡啶-3-甲腈

在环境温度向6-溴-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(2.00g，9.39mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(1.51g，11.27mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加三乙胺(3.93ml，28.20mmol)。反应混合物用氮气脱气10分钟。添加1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.08g，0.09mmol)并将所得混合物在密封管中加热至80℃且保持3小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤。将滤液浓缩至干，用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，20-35％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体109a(1.25g，83.00％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.03(s，3h)，5.69(dd，j＝10.54，1.51hz，1h)，6.45(dd，j＝17.07，1.51hz，1h)，6.86(dd，j＝17.32，10.79hz，1h)，7.40(s，1h)，8.74(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.51min，[m+h]161.2。

中间体109b：6-甲酰基-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

在环境温度在氮气氛围下向中间体109a(1.20g，7.49mmol)于丙酮(12ml)和h2o(2ml)中的搅拌的溶液中添加四氧化锇(1.88ml，5.99mmol)和高碘酸钠(4.81g，22.48mmol)。将所得混合物在60℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸钠溶液(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-24g，10-15％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体109b(0.50g，41.2％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.12(s，3h)，7.69(s，1h)，9.06(s，1h)，9.99(s，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体109c：(e)-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈

在环境温度在氮气氛围下向中间体109b(0.50g，3.08mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加盐酸羟胺(0.26g，3.70mmol)和乙酸钠(0.30g，3.70mmol)。将所得混悬液加热至75℃且保持25分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用水(60ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物用dcm(5ml)浆化，通过抽滤收集混悬液并真空干燥，获得中间体109c(0.33g，60.40％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.04(s，3h)，7.5(s，1h)，8.11(s，1h)，8.81(s，1h)，12.13(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.91min，[m+h]178.2。

中间体109d：((3-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃在氮气氛围下历经15分钟分3批向中间体109c(0.30g，1.69mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加ncs(0.23g，1.69mmol)并将所得溶液在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至0℃并滴加丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.26g，1.69mmol)于dcm(5ml)和tea(0.24ml，1.69mmol)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠(50ml)淬灭并用dcm(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物与甲醇(5ml)一起研磨并真空干燥，获得中间体109d(0.15g，26.80％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.42(s，9h)，4.11(s，3h)，4.36(d，j＝6.02hz，2h)，6.85(s，1h)，7.62(br.s.，1h)，7.78(s，1h)，8.94(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.44min，[m+h]331。

中间体109：

通过使用与中间体76的合成方案类似的合成方案且自中间体109d(0.12g，0.36mmol)起始制备中间体109(0.80g，86.00％)，其为白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.89(s，2h)，4.11(s，3h)，6.93(s，1h)，7.76-7.80(m，1h)，8.94(s，1h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法d)：保留时间0.65min，[m+h]231.0。

中间体110：6-(5-(氨基甲基)异噁唑-3-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体110a：6-甲酰基-4-甲基吡啶-3-甲腈

在环境温度在氮气氛围下向6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(2.00g，10.15mmol)于dmf(15ml)中的搅拌的溶液中添加碳酸钠(1.08g，10.15mmol)。所得反应混合物用氮气脱气10分钟并添加异氰酸叔丁酯(1.01g，12.18mmol)。1，4-2(二苯基膦基)丁烷(0.13g，0.30mmol)、乙酸钯(ii)(0.07g，0.30mmol)和三乙基甲硅烷(1.18g，10.15mmol)。将反应混合物加热至65℃且保持5小时并冷却至环境温度。反应混合物经硅藻土过滤，滤液用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。获得中间体110a(0.30g，20.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.61(s，3h)，8.01(s，1h)，9.15(s，1h)，10.01(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.45min，[m+h]147.0。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体110b：(e)-6-((羟基亚氨基)甲基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体109c的合成方案类似的合成方案且自中间体110a(0.25g，1.71mmol)起始制备中间体110b(0.08g，29.00％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.52(s，3h)，7.86(s，1h)，8.12(s，1h)，8.92(s，1h)，12.13(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.77min，[m+h]162.2。

中间体110c：((3-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体109d的合成方案类似的合成方案且自中间体110b(0.06g，0.37mmol)和丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.06g，0.37mmol)起始制备中间体110c(0.05g，42.70％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.42(s，9h)，2.59(s，3h)，4.35(d，j＝5.52hz，2h)，6.83(s，1h)，7.61(br.s.，1h)，8.15(s，1h)，9.05(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间2.00min，[m+h]315。

中间体110：

通过使用与中间体76的合成方案类似的合成方案且自中间体110c(0.05g，0.16mmol)起始制备中间体110(0.03g，99.00％)，其为白色固体。¹hnmr(300mhz，dms0-d6)δppm2.59(s，3h)，3.88(s，2h)，6.91(s，1h)，8.14(s，1h)，9.05(s，1h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法h)：保留时间1.10min，[m+h]215.0。

中间体111：1-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲醛

中间体111a：1-(4-氨基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲醛

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自2-溴吡啶-4-胺(1.44g，8.33mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.80g，8.33mmol)起始制备中间体111a(0.40g，25.50％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm6.49-6.53(m，3h)，7.12(d，j＝2.01hz，1h)，7.93(d，j＝5.52hz，1h)，8.21(d，j＝1.00hz，1h)，9.16(s，1h)，9.93(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.73min，[m+h]189.1。

中间体111b：(2-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸2-氯乙基酯

在环境温度在氮气氛围下向中间体111a(0.30g，1.59mmol)于thf(10ml)中的搅拌的溶液中添加碳酸钾(0.44g，3.19mmol)和氯甲酸2-氯乙基酯(0.27g，1.91mmol)。将所得反应混合物回流4小时。将反应混合物冷却至环境温度，用碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱(redisep-12g，20-30％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体111b(0.20g，42.60％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.89-3.94(m，2h)，4.41-4.45(m，2h)，7.47(dd，j＝5.52，2.01hz，1h)，8.22(d，j＝2.01hz，1h)，8.26-8.29(m，1h)，8.36(d，j＝6.02hz，1h)，9.27(s，1h)，9.96(s，1h)，10.66(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.92min，[m+h]295.0。

中间体111：

在氮气氛围下向中间体111b(0.15g，0.51mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(0.03g，1.02mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-12g，20-30％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体111(0.10g，55.50％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.16(dd，j＝8.93，6.97hz，2h)，4.50-4.55(m，2h)，7.52(dd，j＝5.75，2.08hz，1h)，8.31(s，2h)，8.47(d，j＝5.87hz，1h)，9.31(s，1h)，9.97(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.19min，[m+h]259.1。

中间体112：5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲醛

中间体112a：(5-氯吡嗪-2-基)甲醇

在氮气氛围下向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(8.00g，46.40mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加nabh4(3.51g，93.00mmol)并将反应混合物在0℃搅拌5小时。反应混合物用水(200ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱(redisep-40g，30-40％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体112a(2.00g，29.80％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm4.64(d，j＝5.67hz，2h)，5.68(t，j＝5.85hz，1h)，8.53(s，1h)，8.72(d，j＝1.13hz，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.476min，[m+h]145.2。

中间体112b：5-氯吡嗪-2-甲醛

向中间体112a(2.00g，13.84mmol)于chcl3(20ml)中的溶液中添加活性二氧化锰(4.81g，55.3mmol)并将所得混悬液回流2小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤并用chcl3(200ml)洗涤。合并的滤液用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱(redisep-24g，20-30％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体112b(1.00g，50.70％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.98(d，j＝1.51hz，1h)，9.04(d，j＝1.51hz，1h)，10.07(s，1h)。lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体112：

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体112b(0.25g，1.75mmol)和4-甲基-1h-咪唑(0.21g，2.63mmol)起始制备中间体112(0.40g，粗品)。lcms(方法l)：保留时间0.4min，[m+h]189.0。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体113：5-(1-(2-溴乙基)-1h-吡唑-4-基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体113a：4-甲基-5-(1h-吡唑-4-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体10a的合成方案类似的合成方案且自5-溴-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮(0.50g，2.20mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.78g，2.64mmol)起始制备中间体113a(0.23g，48.80％)，其为白色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.27(s，3h)，5.43(s，2h)，7.63-7.69(m，2h)，7.87(s，1h)，8.16(s，1h)，13.18(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.96min，[m+h]215.0。

中间体113：

向4-甲基-5-(1h-吡唑-4-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮(0.20g，0.93mmol)于丙酮(20ml)中的溶液中添加cs2co3(0.76g，2.33mmol)和1，2-二溴乙烷(0.81ml，9.34mmol)并将反应混合物回流6小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-12g，20-30％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体113(0.15g，50.00％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.35(s，3h)，3.92(t，j＝6.02hz，2h)，4.59(t，j＝6.02hz，2h)，5.43(s，2h)，7.62-7.70(m，2h)，7.90(s，1h)，8.24(s，1h)。lcms(方法h)：保留时间1.63min，[m+h]321.0。

中间体114-i：(r)-n-(2-氨基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)环丙烷甲酰胺

中间体114a-i：(r)-(2-(环丙烷甲酰氨基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体50a-i的合成方案类似的合成方案且自中间体49-i(0.50g，2.20mmol)起始制备中间体114a-i(0.12g，49.10％)，其为淡黄色油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.54-0.71(m，4h)，1.33(s，9h)，1.55-1.62(m，1h)，2.31(s，3h)，3.19(dt，j＝16.56，6.53hz，2h)，5.24-5.31(m，1h)，5.38(s，2h)，6.96(t，j＝5.77hz，1h)，7.57(d，j＝8.03hz，1h)，7.67(d，j＝8.03hz，1h)，8.58(d，j＝8.03hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.85min，[m+h]375.0。

中间体114-i：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自中间体114a-i(0.10g，0.26mmol)起始制备中间体114-i(0.09g，粗品)。lcms(方法l)：保留时间0.56min，[m+h]276.0。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体115：1-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-咪唑-4-甲醛

中间体115a：2-氨基-6-溴吡啶-3-醇

向6-溴-2-硝基吡啶-3-醇(6g，27.40mmol)于etoh(100ml)中的搅拌的溶液中添加铁(11.00g，197.00mmol)、氯化钙(3.04g，27.4mmol)并将反应混合物在85℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤并减压蒸发滤液。通过柱色谱(redisep-80g，10-20％meoh/dcm)纯化残余物，获得中间体115a(3.00g，57.90％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm6.50(d，j＝7.78hz，1h)，6.75(d，j＝7.78hz，1h)，9.70(br.s，1h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法o)：保留时间0.64min，[m+2h]191.3。

中间体115b：5-溴噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3h)-酮

向中间体115a(1.00g，5.29mmol)于dcm(20ml)中的搅拌的溶液中添加碳酸二吡啶-2-基酯(1.14g，5.29mmol)、tea(1.48ml，10.58mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干并通过柱色谱(redisep-24g，0-10％meoh/dcm)纯化残余物，获得中间体115b(0.50g，39.10％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm7.32(d，j＝8.22hz，1h)，7.61(d，j＝8.16hz，1h)，12.67(br.s，1h)。lcms(方法h)：保留时间0.45min，[m+2h]217.0。

中间体115c：5-溴-3，4-二甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

向中间体115b(3.50g，15.35mmol)于dmso(40ml)中的搅拌的溶液中添加k2co3(4.24g，30.70mmol)、mei(1.92ml，30.7mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌3小时。反应混合物用冰冷的水(50ml)稀释并通过抽滤分离固体析出物，获得中间体115c(3.20g，63.70％)，其为棕色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.59(s，3h)，3.56(s，3h)，7.15(d，j＝8.50hz，1h)，7.38(d，j＝8.55hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.33min，[m+h]242.0。

中间体115：

向1h-咪唑-4-甲醛(0.25g，2.60mmol)于dmso(1ml)中的搅拌的溶液中添加中间体115(0.69g，2.86mmol)、n，n-二甲基甘氨酸(0.14g，1.30mmol)和k2co3(0.90g，6.50mmol)，接着添加碘化亚铜(i)(0.05，0.26mmol)。然后将反应混合物在密封管中在110℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(40ml)稀释并用dcm(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体115(0.100g，14.94％)，其为棕色固体。lcms(方法o)：保留时间0.71min，[m+h]258.4。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体115：(r)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-4-甲氧基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体115a：5-溴-4-甲氧基异苯并呋喃-1(3h)-酮

向5-氨基-4-甲氧基异苯并呋喃-1(3h)-酮(4.00g，22.32mmol)于乙腈(100ml)中的搅拌的溶液中添加p-tsoh(5.10g，26.80mmol)、亚硝酸异戊酯(3.61ml，26.8mmol)、溴化铜(ii)(0.05g，0.22mmol)和四正丁基溴化铵(14.39g，44.6mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，40-50％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体115a(3.50g，63.90％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.01-4.04(s，3h)5.74(s，2h)7.42(d，j＝8.03hz，1h)7.81(dt，j＝7.97，0.56hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.32min，[m+h]262.0。

中间体115b：4-甲氧基-5-乙烯基异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体109a的合成方案类似的合成方案且自中间体115a(4.00g，16.46mmol)起始制备中间体115b(3.00g，88.00％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.95(s，3h)，5.48(dd，j＝11.23，1.13hz，1h)，5.68(s，2h)，5.99(dd，j＝17.76，1.13hz，1h)，7.03(dd，j＝17.76，11.23hz，1h)，7.48(d，j＝7.84hz，1h)，7.77(d，j＝7.84hz，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.08min，[m+h]191.2。

中间体115c和115d：4-甲氧基-5-(氧杂环丙-2-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮)

在0℃向中间体115b(2.00g，10.52mmol)于dcm(15ml)中的搅拌的溶液中添加m-cpba(3.63g，21.03mmol)并将反应混合物搅拌16小时。反应混合物用水(30ml)稀释，用10％nahco3(20ml)碱化并用dcm(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过手性sfc[柱：luxcellulose4(250×4.6mm)5.0微米；0.2％dea/ipa，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：220nm]纯化残余物，获得快速洗脱(保留时间5.23min)的中间体115c(0.61g，20.48％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.75(dd，j＝5.59，2.57hz，1h)，3.20(dd，j＝5.50，4.32hz，1h)，3.31(s，1h)，4.02(s，3h)，5.73(s，2h)，7.25(d，j＝7.74hz，1h)，7.48(d，j＝7.79hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.50min，[m+h]207.2；和慢速洗脱(保留时间6.08min)的中间体115d(0.60g，19.37％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.75(dd，j＝5.59，2.57hz，1h)，3.20(dd，j＝5.50，4.32hz，1h)，3.31(s，1h)，4.02(s，3h)，5.73(s，2h)，7.25(d，j＝7.74hz，1h)，7.49(d，j＝7.79hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.44min，[m+h]207.2。

中间体115：

通过使用与中间体7-i的合成方案类似的合成方案且自中间体115c(0.20g，0.97mmol)起始制备中间体115(0.20g，68.40％)，其为棕色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.17(m，2h)，3.95(s，3h)，5.42(m，1h)，5.69(s，2h)，7.47-7.52(m，1h)，7.63(d，j＝7.89hz，1h)，(3个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法o)：保留时间0.45min，[m+h]224.3。

中间体116：1-(5-甲酰基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺

中间体116a：2-氯-5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)吡啶(中间体i)

向6-氯吡啶-3-甲醛(5.00g，35.30mmol)于甲苯(100ml)中的搅拌的溶液中添加乙-1，2-二醇(2.63g，42.4mmol)、p-tsoh(0.67g，3.53mmol)并将反应混合物在dean-stark条件下回流6小时。将反应混合物冷却至环境温度并用饱和nahco3(50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体116a(5.50g，77.00％)，其为黄色液体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.95-4.00(m，4h)，5.85(s，1h)，7.56(m，j＝8.25，0.43hz，1h)，7.91(dd，j＝8.25，2.45hz，1h)，8.48(dd，j＝1.83，0.49hz，1h)。lcms(方法o)：保留时间0.85min，[m+h]188.3。

中间体116b：1-(5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯

通过使用与中间体18的合成方案类似的合成方案且自中间体116a(1.50g，8.08mmol)和1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.25g，8.89mmol)起始制备中间体116b(0.80g，27.40％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.31(t，j＝7.09hz，3h)，3.98-4.02(m，2h)，4.08-4.13(m，2h)，4.28(q，j＝7.09hz，2h)，5.90(s，1h)，8.01(dd，j＝8.44，0.60hz，1h)，8.08-8.11(m，1h)，8.23(d，j＝0.69hz，1h)，8.58(d，j＝2.13hz，1h)，9.00(d，j＝0.69hz，1h)。lcms(方法j)：保留时间2.39min，[m+h]290.1。

中间体116c：1-(5-(1，3-二氧杂环戊-2-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺

向中间体116b(0.35g，1.21mmol)于etoh(10ml)中的搅拌的溶液中添加氢氧化铵(10ml，257mmol)并将反应混合物在60℃加热40小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(20ml)稀释并用10％meoh/dcm(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体116c(0.20g，55.30％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.98-4.03(m，2h)，4.09-4.13(m，2h)，5.90(s，1h)，7.24(br.s，1h)，7.84(br.s，1h)，7.98-8.01(m，1h)，8.09(d，j＝2.14hz，1h)，8.15(d，j＝0.55hz，1h)，8.57(d，j＝2.02hz，1h)，9.15(d，j＝0.61hz，1h)。lcms(方法j)：保留时间0.60min，[m+h]261.1。

中间体116：

向中间体116c(0.20g，0.77mmol)于甲苯(3ml)和水(0.5ml)中的搅拌的溶液中添加p-tsoh(0.22g，1.15mmol)并将反应混合物在70℃加热1小时。将反应混合物浓缩至干，用水(30ml)稀释，通过抽滤分离固体析出物并真空干燥，获得中间体116(0.120g，62.80％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm7.30(br.s.，1h)，7.88(br.s.，1h)，8.13(d，j＝8.53hz，1h)，8.22(d，j＝0.69hz，1h)，8.46(dd，j＝8.53，2.20hz，1h)，9.05(dd，j＝2.13，0.69hz，1h)，9.24(d，j＝0.69hz，1h)10.12(s，1h)。lcms(方法j)：保留时间0.60min，[m+h]216.1。

中间体117：6-(4-甲酰基-1h-吡唑-1-基)-4-异丙氧基吡啶-3-甲腈

通过使用与中间体18的合成方案类似的合成方案且自6-氯-4-异丙氧基吡啶-3-甲腈(0.61g，3.12mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.30g，3.12mmol)起始制备中间体117(0.45g，54.00％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.36(d，j＝6.05hz，6h)，5.09-5.16(m，1h)，7.69(s，1h)，8.39(s，1h)，8.84(s，1h)，9.37(d，j＝0.55hz，1h)，9.99(s，1h)。lcms(方法j)：保留时间2.36min，[m+h]257.2。

中间体118：2-(2-环丙基-4-甲基-1h-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲醛

通过使用与中间体18的合成方案类似的合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.30g，2.11mmol)和2-环丙基-4-甲基-1h-咪唑(0.28g，2.32mmol)起始制备中间体118(0.25g，26.00％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.83-0.86(m，2h)，0.96-0.99(m，2h)，2.05(m，1h)，2.17-2.21(s，3h)，7.60(d，j＝1.19hz，1h)，9.28(s，2h)，10.11(s，1h)。lcms(方法o)：保留时间0.99min，[m+h]229.1。

中间体119：1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-1h-吡唑-4-甲醛

中间体119a：(3-溴苯基)氨基甲酸2-氯乙基酯

通过使用与中间体111b的合成方案类似的合成方案且自3-溴苯胺(1.26ml，11.63)和氯甲酸2-氯乙基酯(1.45ml，13.95mmol)起始制备中间体119a(3.30g，97.00％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.86-3.89(m，2h)，4.33-4.38(m，2h)，7.17-7.21(m，1h)，7.22-7.28(m，1h)，7.41-7.46(m，1h)，7.75(t，j＝1.76hz，1h)，10.03(s，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.29min，[m+h]280.0。

中间体119b：3-(3-溴苯基)噁唑烷-2-酮

通过使用与中间体111的合成方案类似的合成方案且自中间体119a(2.00g，6.82mmol)起始制备中间体119b(1.80g，97.00％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.06(dd，j＝8.78，7.28hz，2h)，4.42-4.47(m，2h)，7.30-7.38(m，2h)，7.49-7.53(m，1h)，7.86(t，j＝1.76hz，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.06min，[m+2h]244.3。

中间体119：

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体119b(1.50g，6.20mmol)和1h-吡唑-4-甲醛(0.83g，8.68mmol)起始制备中间体119(0.50g，31.45)，其为淡黄色固体。lcms(方法d)：保留时间0.80min，[m+h]258.4。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体120：6-(4-甲酰基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1h-咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体120a：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

通过使用与中间体47c的合成方案类似的合成方案且自6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(4.16g，21.11mmol)和2-氧代-2，3-二氢-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(3.00g，21.11mmol)起始制备中间体120a(4.30g，79.00％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.54(s，3h)，3.79(s，3h)，7.89(s，1h)，8.39(s，1h)，8.82(s，1h)，11.52(s，1h)。lcms(方法o)：保留时间0.88min，[m+1]259.1。

中间体120b：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

向中间体120a(1.10g，4.26mmol)于dmf(15ml)中的搅拌的溶液中添加cs2co3(3.47g，10.65mmol)和碘甲烷(2.65ml，42.6mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌12小时。减压蒸发dmf并用水(50ml)稀释混合物。通过抽滤分离固体析出物，用水(50ml)洗涤，然后用乙醚(50ml)洗涤并真空干燥，获得中间体120b(1.15g，99.00％)，其为深红色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.58(s，3h)，3.43(s，3h)，3.81(s，3h)，8.01(s，1h)，8.42(s，1h)，8.86(s，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.07min，[m+1]273.5。

中间体120c：6-(4-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1h-咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

向中间体120b(1.30g，4.77mmol)于thf(15ml)中的搅拌的溶液中添加nabh4(0.90g，23.87mmol)，接着滴加meoh(5ml)并将反应混合物在环境温度搅拌8小时。将反应混合物浓缩至干，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物与乙醚(50ml)一起研磨并真空干燥，获得中间体120c(0.80g，69.00％)，其为深红色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.25(s，3h)，3.24(s，3h)，4.36(br.s，2h)，5.25(br.s，1h)，7.28(s，1h)，8.45(s，1h)，8.79(s，1h)。lcms(方法o)：保留时间0.69min，[m+1]245.4。

中间体120：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体120c(1.50g，6.20mmol)起始制备中间体120(0.070g，粗品)，其为白色固体。lcms(方法o)：保留时间0.92min，[m+1]243.5。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体121：6-(4-甲基-1h-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-甲醛

中间体121a：(6-(4-甲基-1h-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇

在0℃向6-(4-甲基-1h-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.70g，3.21mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加lah(2.67ml，6.42mmol)/thf并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并添加10％naoh溶液(2ml)。将混合物搅拌10分钟。反应混合物经硅藻土过滤并用乙酸乙酯(200ml)洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，获得中间体121a(0.35g，56.50％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.32-2.39(m，3h)，4.62(s，2h)，5.47(br.s.，1h)，7.95-8.11(m，2h)，8.51(dd，j＝2.08，0.86hz，1h)，8.58(d，j＝0.73hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间0.66min，[m+1]191.2。

中间体121：

通过使用与中间体88b的合成方案类似的合成方案且自中间体121a(0.35g，1.84mmol)起始制备中间体121(0.27g，51.80％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.31-2.40(m，3h)，8.30(d，j＝8.53hz，1h)，8.44-8.54(m，1h)，8.70(s，1h)，9.10(d，j＝1.51hz，1h)，10.15(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.12min，[m+1]189.2。

中间体122：(叔丁氧基羰基)-d-缬氨酸(r)-2-((叔丁氧基羰基)((1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基酯

中间体122a：(r)-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)((1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体72-i(0.50g，1.29mmol)和中间体3(0.29g，1.29mmol)起始制备中间体122a(0.40g，48.70％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.41(br.s.，9h)2.27(br.s.，3h)3.28-3.38(m，2h)3.38(s，3h)4.28-4.48(m，2h)5.13-5.23(m，1h)5.35(d，j＝4.15hz，2h)5.73(br.s.，1h)7.38-7.43(m，1h)7.50-7.56(m，1h)7.61(s，1h)7.69(t，j＝8.69hz，3h)8.32(br.s.，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.13min，[m+h]535.5。

中间体122：

在氮气氛围下向中间体122a(0.10g，0.19mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(0.06g，0.28mmol)和dcc(0.08g，0.37mmol)，接着添加dmap(0.002g，0.18μmol)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。过滤反应混合物，有机层用水(20ml)稀释，通过10％nahco3(20ml)碱化并用dcm(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物与乙醚(30ml)一起研磨并真空干燥，获得中间体122(0.15g，粗品)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.78-0.90(m，6h)，1.37-1.44(m，18h)，2.39(s，3h)，3.39(s，3h)，3.49-3.58(m，3h)，3.93-3.99(m，1h)，4.25(d，j＝15.06hz，1h)，4.40-4.47(m，1h)，5.56(d，j＝8.03hz，2h)，6.14-6.25(m，1h)，7.32(d，j＝8.53hz，1h)，7.42(d，j＝8.53hz，1h)，7.50-7.54(m，1h)，7.66(t，j＝8.28hz，4h)，8.32(br.s.，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.53min，[m+h]734.6。

中间体123：3-乙基-1-(5-甲酰基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲腈

中间体123a：(e)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代戊腈

根据文献操作(australianjournalofchemistry44，(1991)1263-1273)合成。

中间体123b：3-乙基-1h-吡唑-4-甲腈

向中间体123a(5.00g，32.60mmol)于etoh(50ml)中的溶液中添加水合肼(5.12ml，163mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用冰冷的水(30ml)稀释并用10％meoh:dcm(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤且经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，0-2％meoh/dcm)纯化残余物，获得中间体123b(3.10g，78.00％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.20-1.32(m，3h)，2.66-2.80(m，2h)，4.09-4.19(m，1h)，8.17(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.75min，[m+h]122.1。

中间体123：

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自中间体123b(0.19g，1.61mmol)和6-溴吡啶-3-甲醛(0.25g，1.34mmol)起始制备中间体123(0.22g，68.70％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.31(t，j＝7.58hz，3h)，2.82(q，j＝7.50hz，2h)，8.10(d，j＝8.56hz，1h)，8.47(dd，j＝8.44，1.59hz，1h)，9.03(s，1h)，9.43(s，1h)，10.12(s，1h)。lcms(方法l)：保留时间1.18min，[m+h]227.1。

中间体124：3-乙基-1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲腈

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自中间体123b(0.25g，1.75mmol)和3-乙基-1h-吡唑-4-甲腈(0.32g，2.63mmol)起始制备中间体124(0.23g，57.70％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.31(t，j＝7.46hz，3h)，2.83(q，j＝7.58hz，2h)，9.34(s，2h)，9.49(s，1h)，10.15(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.55min，[m+h2o]246.1。

中间体125：1-(5-甲酰基吡啶-2-基)-3-甲氧基-1h-吡唑-4-甲腈

中间体125a：3-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酰胺

向3-甲氧基-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(1.50g，9.61mmol)于meoh(10ml)中的搅拌的溶液中添加25％氨溶液(50ml，2311mmol)并将反应混合物在60℃加热48小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体125a(1.00g，73.80％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.89(s，3h)，6.55-6.66(m，1h)，6.99-7.09(m，1h)，7.94(s，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法k)：保留时间0.31min，[m+h]142.1。

中间体125b：3-甲氧基-1h-吡唑-4-甲腈

在0℃向中间体125a(1.00g，7.09mmol)于乙腈(20ml)中的搅拌的溶液中添加pocl3(3.30ml，35.4mmol)并将反应混合物加热至100℃且保持1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(30ml)稀释，用氨溶液(20ml)碱化并用10％meoh/dcm(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，获得中间体125b(0.50g，48.10％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.90(s，3h)，8.34(s，1h)，12.75-12.94(m，1h)。lcms(方法o)：保留时间0.60min，[m+h]124.3。

中间体125：

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自中间体125b(0.50g，4.06mmol)和6-溴吡啶-3-甲醛(0.63g，3.38mmol)起始制备中间体125(0.60g，72.20％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.08(s，3h)，7.95-8.04(m，1h)，8.43-8.53(m，1h)，8.94-9.05(m，1h)，9.38(s，1h)，10.11(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.21min，[m+h]229.0。

中间体126：1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)-3-甲氧基-1h-吡唑-4-甲腈

通过使用与中间体105的合成方案类似的合成方案且自中间体125b(0.32g，2.63mmol)和2-氯嘧啶-5-甲醛(0.25g，1.75mmol)起始制备中间体126(0.24g，60.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.07(s，3h)，9.26-9.34(m，2h)，9.45(s，1h)，10.07-10.15(m，1h)，lcms：化合物没有很好地离子化。

中间体127-i：5-(2-氨基-1-羟基乙基)-4-甲氧基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体127a：5-溴-4-甲氧基异苯并呋喃-1(3h)-酮

向5-氨基-4-甲氧基异苯并呋喃-1(3h)-酮(4.00g，22.32mmol)于乙腈(100ml)中的搅拌的溶液中添加p-tsoh(5.10g，26.80mmol)、亚硝酸异戊酯(3.61ml，26.8mmol)、溴化铜(ii)(0.05g，0.22mmol)和四正丁基溴化铵(14.39g，44.6mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-40g，40-50％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体127a(3.50g，63.90％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm4.01-4.04(s，3h)5.74(s，2h)7.42(d，j＝8.03hz，1h)7.81(dt，j＝7.97，0.56hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.32min，[m+h]262.0。

中间体127b：4-甲氧基-5-乙烯基异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体109a的合成方案类似的合成方案且自中间体127a(4.00g，16.46mmol)起始制备中间体127b(3.00g，88.00％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.95(s，3h)，5.48(dd，j＝11.23，1.13hz，1h)，5.68(s，2h)，5.99(dd，j＝17.76，1.13hz，1h)，7.03(dd，j＝17.76，11.23hz，1h)，7.48(d，j＝7.84hz，1h)，7.77(d，j＝7.84hz，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.08min，[m+h]191.2。

中间体127c和127d：4-甲氧基-5-(氧杂环丙-2-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮

在0℃向中间体127b(2.00g，10.52mmol)于dcm(15ml)中的搅拌的溶液中添加m-cpba(3.63g，21.03mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(30ml)稀释，用10％nahco3(20ml)碱化并用dcm(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过手性sfc[柱：luxcellulose4(250×4.6mm)5.0微米；0.2％dea/ipa，流速：1.0ml/min，温度：25℃，uv：220nm]纯化残余物，获得快速洗脱(保留时间5.23min)的中间体127c(0.61g，20.48％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.75(dd，j＝5.59，2.57hz，1h)，3.20(dd，j＝5.50，4.32hz，1h)，3.31(s，1h)，4.02(s，3h)，5.73(s，2h)，7.25(d，j＝7.74hz，1h)，7.48(d，j＝7.79hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.50min，[m+h]207.2；和慢速洗脱(保留时间6.08min)的中间体127d(0.60g，19.37％)，其为黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm2.75(dd，j＝5.59，2.57hz，1h)，3.20(dd，j＝5.50，4.32hz，1h)，3.31(s，1h)，4.02(s，3h)，5.73(s，2h)，7.25(d，j＝7.74hz，1h)，7.49(d，j＝7.79hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.44min，[m+h]207.2。

中间体127-i：

通过使用与中间体7-i的合成方案类似的合成方案且自中间体127c(0.20g，0.97mmol)起始制备中间体127-i(0.20g，68.40％)，其为棕色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm3.17(m，2h)，3.95(s，3h)，5.42(m，1h)，5.69(s，2h)，7.47-7.52(m，1h)，7.63(d，j＝7.89hz，1h)，(3个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法o)：保留时间0.45min，[m+h]224.3。

中间体128：3-甲基-1h-吡唑-4-甲腈

中间体128a：(e)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁腈

根据文献操作(pct国际申请，2010002774)合成。

中间体128：

通过使用与中间体123b的合成方案类似的合成方案且自中间体128a(26.00g，187.00mmol)起始制备中间体128(14.0g，70.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.67(dt，j＝3.64，1.95hz，3h)，8.31(s，1h)，13.28-13.32(m，1h)。lcms(方法o)：保留时间0.63min，[m+h]108.4。

中间体129：3-环丙基-1-(5-甲酰基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲腈

中间体129b：3-环丙基-1h-吡唑-4-甲腈

根据文献操作(pct国际申请，20150522641991)合成。

中间体129：

通过使用与中间体19的合成方案类似的合成方案且自中间体129b(0.25g，1.22mmol)和6-溴吡啶-3-甲醛(0.19g，1.02mmol)起始制备中间体129(0.13g，56.70％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.69-0.92(m，4h)，2.02-2.16(m，1h)，8.06(d，j＝8.53hz，1h)，8.37-8.51(m，1h)，9.03(d，j＝1.51hz，1h)，9.40(s，1h)，10.12(s，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.20min，[m+h]239.1。

中间体130：3-环丙基-1-(5-甲酰基嘧啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲腈

通过使用与中间体105的合成方案类似的合成方案且自中间体129b(0.35g，2.63mmol)和2-氯嘧啶-5-甲醛(0.25g，1.75mmol)起始制备中间体130(0.22g，51.90％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm0.93-1.07(m，2h)，1.10-1.18(m，2h)，2.02-2.16(m，1h)，9.27-9.36(m，2h)，9.45(s，1h)，10.13(s，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.70min，[m+h]240.2。

中间体131：3-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-甲腈

根据文献操作(jpn.kokaitokkyokoho，2009215194vol)合成。

中间体132：6-(5-甲酰基噻唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

中间体132a：6-(5-(羟基甲基)噻唑-2-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

将(2-溴噻唑-5-基)甲醇(0.55g，2.83mmol)和中间体78b(1.69g，2.83mmol)于二噁烷(20ml)中的溶液用氮气脱气20分钟。添加四三苯基膦钯(0.33g，0.28mmol)、碘化亚铜(i)(0.05g，0.28mmol)，将反应混合物再脱气10分钟并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(20ml)稀释，经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。通过柱色谱(redisep-24g，0-50％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体132a(0.38g，31.90％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.58(s，3h)，4.74(d，j＝5.02hz，2h)，5.72(s，1h)，7.90(s，1h)，8.18(s，1h)，8.92-9.01(m，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.42min，[m+h]232.0。

中间体132：

通过使用与中间体26的合成方案类似的合成方案且自中间体132a(0.20g，0.48mmol)起始制备中间体132(0.15g，71.50％)，其为白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.61-2.67(m，3h)，8.34(s，1h)，8.90(s，1h)，9.04-9.10(m，1h)，10.11-10.18(m，1h)。lcms(方法o)：保留时间1.05min，[m+h]230.1。

中间体133：(r)-5-(2-氨基-1-氟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体133a：(r)-(2-氟-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在-78℃向中间体49b(0.40g，1.30mmol)于dcm(20ml)中的搅拌的溶液中添加dast(0.20ml，1.56mmol)并将所得反应混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用水(30ml)稀释，用饱和nahco3(30ml)碱化并用dcm(2×25ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过柱色谱(redisep-24g，20-40％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体133a(0.15g，30.00％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.10-1.46(m，9h)，2.3(s，3h)，3.09-3.22(m，2h)，5.29-5.50(m，2h)，5.95(dd，j＝7.03，3.51hz，1h)，7.30(d，j＝5.52hz，1h)，7.48-7.62(m，1h)，7.70-7.89(m，1h)。¹⁹fnmr(400mhz，dmso-d6)δppm-184.76。lcms(方法i)：保留时间1.15min，[m+h]310.4。

中间体133：

在0℃向中间体133a(0.15g，0.39mmol)于etoac(10ml)中的搅拌的溶液中添加4nhcl/二噁烷(2.00ml，8.00mmol)并将所得反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干并用水(10ml)稀释。水层用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤，用饱和nahco3碱化并用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得中间体133(0.08g，63.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.21-2.32(s，3h)，2.82-3.02(m，1h)3.15-3.20(m，1h)，5.41-5.50(m，2h)，5.71-5.92(m，1h)，7.40-7.61(m，1h)7.73(d，j＝8.03hz，1h)，(2个可交换的质子没有观察到)。¹⁹fnmr(400mhz，dmso-d6)δppm-184.70。lcms(方法l)：保留时间0.5min，[m+h]209.9。

中间体134：4-甲基-6-(3-(2-氧代乙基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)吡啶-3-甲腈

向6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.24g，1.23mmol)于dmso(10ml)中的搅拌的溶液中添加1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛(0.15g，1.03mmol)、碘化亚铜(i)(0.05g，0.26mmol)、碳酸铯(0.67g，2.05mmol)和l-脯氨酸(59.1g，0.51mmol)并将所得混悬液在90℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物与正己烷(30ml)一起研磨，获得中间体134(0.12g，9.00％)，其为淡黄色固体。lcms(方法i)：保留时间0.91min，[m+h]263.3。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体135：4-甲基-6-(3-(2-氧代乙基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)吡啶-3-甲腈

向6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.113g，0.58mmol)于dmso(4ml)中的搅拌的溶液中添加1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(0.70g，0.48mmol)、碘化亚铜(i)(0.04g，0.19mmol)，接着添加k2co3(0.13g，0.96mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(0.03g，0.29mmol)并将所得混悬液在110℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物与正己烷(20ml)一起研磨，获得中间体135(0.10g，8.00％)，其为淡黄色固体。lcms(方法i)：保留时间1.25min，[m+h]263.3。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体136-i：5-(1-氨基-2-羟基丙-2-基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体136a：4-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮

向5-溴-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮(1.00g，4.40mmol)于二噁烷(20ml)和水(4ml)中的搅拌的溶液中添加pd(ph3p)4(0.25g，0.22mmol)和碳酸钠(1.40g，13.21mmol)，接着添加4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.89g，5.29mmol)并将所得混合物用氮气氛围脱气10分钟。将混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干并通过柱色谱(redisep-24g，20-40％etoac/正己烷)纯化残余物，获得中间体136a(0.80g，80％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm2.08(s，3h)，2.28(s，3h)，4.91-4.92(d，j＝4hz，1h)，5.24(s，2h)，5.31-5.32(d，j＝4hz，1h)，7.30(d，j＝8.03hz，1h)，7.72(s，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.19min，[m+h]189.5。

中间体136b-i和136b-ii：4-甲基-5-(2-甲基氧杂环丙-2-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮

向中间体136a(0.50g，2.66mmol)于dcm(25ml)中的搅拌的溶液中添加m-cpba(1.52g，5.31mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用水(30ml)稀释，用10％nahco3碱化并用dcm(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过手性sfc[柱：luxamylose2(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/正己烷∶etoh：5∶95，流速：2.0ml/min，uv：270nm]纯化残余物，获得快速洗脱(保留时间4.28min)的中间体136b-i(0.20g，36.90％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.64(s，3h)，2.40(s，3h)，2.84(d，j＝5.00hz，1h)，3.04(d，j＝5.25hz，1h)，5.25(s，2h)，7.55(s，1h)，7.74(d，j＝8.00hz，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.94min，[m+h]205.4；和慢速洗脱(保留时间6.07min)的中间体136b-ii(180mg，33.2％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.64(s，3h)，2.40(s，3h)，2.84(d，j＝5.00hz，1h)，3.04(d，j＝5.25hz，1h)，5.25(s，2h)，7.55(s，1h)，7.74(d，j＝8.00hz，1h)。lcms(方法l)：保留时间0.94min，[m+h]205.4。

中间体136-i：

通过使用与中间体7-i的合成方案类似的合成方案且自中间体136b-ii(0.20g，0.98mmol)起始制备中间体136-i(0.20g，32.30％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.41-1.62(m，3h)，2.29-2.41(s，3h)，2.82(d，j＝5.38hz，1h)，3.08(d，j＝5.38hz，1h)，5.39-5.41(m，3h)，7.54(d，j＝7.83hz，1h)，7.61-7.75(m，3h)。lcms(方法i)：保留时间0.51min，[m+h]222.4。

中间体137：1-(5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲醛

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自1h-吡唑-4-甲醛(0.10g，1.04mmol)和3-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4h)-酮(0.26g，1.04mmol)起始制备中间体137(0.10g，7.00％)。lcms(方法l)：保留时间0.85min，[m+h]272.1。化合物未经进一步纯化或表征直接用于后续步骤。

中间体138-i：5-(2-氨基-1-羟基乙基)-3，4-二甲基-3λ³-异苯并呋喃-1(3h)-酮

中间体138a-i和138a-ii：5-溴-3，4-二甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

在-78℃向5-溴-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮(2.0g，8.81mmol)于thf(50ml)中的搅拌的溶液中添加lda(11.01ml，22.02mmol)，接着添加碘甲烷(5.51ml，88mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷的水(40ml)中并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过手性sfc[柱：chiralpakadh(250×4.6mm)5微米；0.2％dea/meoh+ipa(1∶1)，流速：1.2ml/min，温度：25℃，uv：233nm]纯化残余物，获得快速洗脱(保留时间1.61min)的中间体138a-i(0.20g，9.46％)，其为黄色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.67(d，j＝6.36hz，3h)，2.45(s，3h)，5.60(q，j＝6.60hz，1h)，7.60(d，j＝8.07hz，1h)，7.76(d，j＝8.07hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.21min，[m+h]243.0；和慢速洗脱(保留时间1.88min)的中间体138a-ii(0.15g，7.09％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.56(d，j＝6.36hz，3h)，2.40(s，3h)，5.84(q，j＝6.60hz，1h)，7.60(d，j＝8.07hz，1h)，7.84(d，j＝8.07hz，1h)。lcms(方法i)：保留时间1.21min，[m+h]243.0。

中间体138b-i：3，4-二甲基-5-(氧杂环丙-2-基)异苯并呋喃-1(3h)-酮

通过使用与中间体127c的合成方案类似的合成方案且自中间体138a-i(0.2g，1.06mmol)起始制备中间体138b-i(0.12g，36.00％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.66(d，j＝6.36hz，3h)，2.45(s，3h)，2.7-2.75(m，1h)，3.20-3.24(dd，j＝5.52，4.02hz，1h)，3.49(s，1h)，5.58(q，j＝6.53hz，1h)，7.42(d，j＝7.74hz，1h)，7.75(d，j＝7.79hz，1h)。lcms(方法l)：保留时间1.0min，[m+h]205.0。

中间体138-i

通过使用与中间体7-i的合成方案类似的合成方案且自中间体138b-i(0.10g，0.49mmol)起始制备中间体138-i(0.10g，46.00％)，其为棕色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.58(d，j＝6.36hz，3h)，2.45(s，3h)，3.2-3.25(m，2h)，4.76-4.86(m，1h)，5.81-5.91(m，1h)，7.62-7.77(m，3h)，(2个可交换的质子没有观察到)。lcms(方法l)：保留时间0.51min，[m+h]222.1。

实施例35：(r)-6-(4-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

通过使用与实施例6-i的合成方案类似的合成方案且自中间体7-i(0.18g，0.87mmol)和中间体26(0.15g，0.62mmol)起始制备实施例35(0.12g，35.40％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.27(s，3h)，2.58(s，3h)，2.97-3.07(m，1h)，3.12-3.20(m，1h)，4.01(s，3h)，4.06-4.12(m，2h)，5.21-5.27(m，1h)，5.36-5.46(m，2h)，6.29-6.33(m，1h)，7.70-7.77(m，2h)，7.80-7.82(m，1h)，8.74(s，1h)，8.83(s，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法b)：保留时间1.61min，[m+h]434.1，纯度：100％。(方法a)：保留时间1.31min，[m+h]434.1，纯度：100％。手性纯度(方法xvi)：保留时间6.38min，100％ee。

实施例36：(r)-6-(4-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)-5-氧代-2，5-二氢-1h-吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

向实施例35(0.05g，0.09mmol)于乙腈(4ml)中的搅拌的溶液中添加碘化钠(0.07g，0.46mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌10分钟并添加tms-cl(0.058ml，0.457mmol)。将反应混合物在60℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩至干，用水(20ml)稀释并用dcm(2×20ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过hplc[watersxbridgec18(19×150mm)5微米；溶剂a：0.1％tfa，溶剂b：乙腈，梯度：5-25％b历经25min，流速：15ml/min]纯化残余物，获得实施例36(0.09g，17.86％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.26(s，3h)，2.56(s，3h)，2.94-3.03(m，1h)，3.10-3.16(m，1h)，4.08(d，j＝4.02hz，2h)，5.19-5.27(m，1h)，5.41(d，j＝5.52hz，2h)，6.28-6.35(m，1h)，7.64(d，j＝1.00hz，1h)，7.73(d，j＝5.02hz，2h)，8.65(s，1h)，8.81(s，1h)，11.34-11.58(m，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法b)：保留时间1.00min，[m+h]420.0，纯度：97.20％。(方法a)：保留时间1.09min，[m+h]420.0，纯度：100％。手性纯度(方法xviii)：保留时间7.32min，100％ee。

实施例37：(r)-5-(4-(2-((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)丙-2-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3h)-酮

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体45(0.60g，0.19mmol)和中间体3(0.44g，0.19mmol)起始制备实施例37(4.70g，5.34％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.39(br.s.，6h)，2.13(s，3h)，2.36-2.46(m，2h)，3.37(s，3h)，4.84-4.92(m，1h)，5.30(d，j＝4.52hz，3h)，7.39(d，j＝8.53hz，1h)，7.51(dd，j＝8.78，2.26hz，1h)，7.60(s，3h)，7.68(d，j＝2.51hz，1h)，8.19-8.28(m，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法b)：保留时间1.38min，[m+h]463.2，纯度：98.4％。(方法a)：保留时间1.19min，[m+h]463.2，纯度：100％。手性纯度(方法v)：保留时间5.43min，100％ee。

实施例38：n-(2-(1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)乙基)-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酰胺

向中间体47(0.05g，0.22mmol)和中间体48(0.05g，0.22mmol)于dcm(10ml)中的搅拌的溶液中添加hatu(0.17g，0.44mmol)和dipea(0.12ml，0.66mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌14小时。反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物溶于dmf(1ml)和dmso(1ml)。通过抽滤分离不溶解的析出物并用meoh(10ml)洗涤，获得实施例38(0.03g，38.30％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.19(s，3h)，2.54-2.61(m，3h)，2.62-2.72(m，2h)，3.34-3.39(m，2h)，3.59(s，2h)，5.33(s，2h)，7.36(d，j＝8.03hz，1h)，7.51(d，j＝7.53hz，1h)，7.77(s，1h)，7.95(d，j＝1.00hz，1h)，8.17(t，j＝5.52hz，1h)，8.42(s，1h)，8.82(s，1h).hplc(方法e)：保留时间8.10min，纯度：96.24％。(方法g)：保留时间7.25min，纯度：96.49％。lcms(方法d)：保留时间1.91min，[m+h]416.0。

实施例39：(r)-n-(2-(((1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)乙酰胺

通过使用与实施例6-i的合成方案类似的合成方案且自中间体50-i(0.02g，0.07mmol)和中间体9(0.02mg，0.07mmol)起始制备实施例39(0.21g，65.90％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.84(s，3h)，2.24-2.33(m，3h)，2.57(s，3h)，2.64-2.83(m，2h)，3.67(br.s.，2h)，5.22(d，j＝5.87hz，1h)，5.31-5.44(m，2h)，7.49(d，j＝8.31hz，1h)，7.65(d，j＝8.07hz，1h)，7.81(s，1h)，7.97(s，1h)，8.42(d，j＝8.07hz，1h)，8.47(s，1h)，8.83(s，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.14min，[m+h]445.1，纯度：97.82％。(方法b)：保留时间1.41min，[m+h]445.1，纯度：97.37％。手性纯度(方法xiv)：保留时间6.28min，97.22％ee。

实施例40：(r)-6-(2-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

实施例40a：(r)-((5-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基)(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与实施例4-i的合成方案类似的合成方案且自中间体60-i(0.11g，0.23mmol)和中间体78b(0.07g，0.23mmol)起始制备实施例40a(0.05g，42.20％)，其为灰白色固体。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.17(d，j＝7.6hz，4h)，1.30(d，j＝8.4hz，5h)，2.34(s，3h)，2.41-2.53(m，4h)，2.66(s，3h)，5.23(br.s.，1h)，5.39(s，2h)，6.75(s，1h)，7.54-7.63(m，3h)，8.45(s，1h)，9.12(d，j＝7.6hz，1h)，9.43(d，j＝7.6hz，1h)。lcms(方法d)：保留时间1.17min，[m+1]516.6。

实施例40：

通过使用与中间体50-i的合成方案类似的合成方案且自实施例40a(0.05g，0.01mmol)起始制备实施例40(0.007g，15.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ2.18-2.31(m，3h)，2.60(s，3h)，2.69-2.83(m，2h)，3.96-4.16(m，2h)，5.06(br.s.，1h)，5.38(d，j＝2.0hz，2h)，5.56(br.s.，1h)，7.67(q，j＝7.8hz，2h)，8.32(s，1h)，9.06(s，1h)，9.45(s，2h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法a)：保留时间0.89min，[m+h]416.2，纯度：94.02％。(方法b)：保留时间1.10min，[m+h]416.2，纯度：93.59％。手性纯度(方法v)：保留时间9.07min，85.28％ee。

实施例41：(r)-5-(4-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲腈

中间体41a：(r)-((1-(5-氰基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-4-基)甲基)(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与中间体9的合成方案类似的合成方案且自中间体72-i(0.10g，0.26mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.05g，0.26mmol)起始制备实施例41a(0.03g，19.75％)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.29-1.46(m，9h)，2.20-2.30(m，3h)，2.70-2.80(m，2h)，4.28-4.47(m，2h)，5.11-5.22(m，1h)，5.25-5.40(m，2h)，5.63-5.78(m，1h)，7.60-7.75(m，2h)，7.83-7.93(m，1h)，8.38-8.48(m，1h)，9.08-9.14(m，1h)，9.23-9.31(m，1h)。lcms(方法d)：保留时间2.66min，[m+h2o]508.2。

实施例41：

通过使用与中间体76的合成方案类似的合成方案且自实施例41a(0.03g，0.05mmol)起始制备实施例41(0.008g，41.00％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.88(s，3h)，2.58-2.74(m，2h)，3.73(d，j＝4.40hz，2h)，5.01(dd，j＝7.95，4.28hz，1h)，5.37(d，j＝3.42hz，3h)，7.66(d，j＝3.91hz，2h)，7.97(s，1h)，8.52(s，1h)，9.09(d，j＝1.22hz，1h)，9.29(d，j＝1.47hz，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法b)：保留时间1.27min，[m+h]391.0，纯度：96.08％。(方法a)：保留时间1.03min，[m+h]391.1，96.96％。手性纯度(方法xiv)：保留时间6.78min，80.46％ee。

实施例42：(r)-6-(5-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基吡啶-3-甲腈

实施例42a：(r)-((3-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1，2，4-三唑-5-基)甲基)(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过使用与实施例4-i的合成方案类似的合成方案且自中间体82(0.14g，0.25mmol)和6-溴-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.08g，0.37mmol)起始制备实施例42a(0.11g，86.00％)，其为淡黄色固体。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm1.16-1.38(m，9h)，2.19-2.30(m，3h)，2.54-2.61(m，3h)，3.5-3.6(s，3h)，3.88-4.03(m，2h)，4.66-4.82(m，2h)，5.11-5.22(m，1h)，5.32-5.43(m，3h)，7.37-7.49(m，1h)，7.55-7.68(m，1h)，7.74-7.85(m，1h)，8.85-8.93(m，1h)。lcms/hplc(方法h)：保留时间1.87min，[m+h]519.0。

实施例42：

通过使用与中间体76的合成方案类似的合成方案且自实施例42a(0.10g，0.19mmol)起始制备实施例42(0.04g，45.60％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.31(s，3h)，2.59(s，3h)，2.90-2.96(m，1h)，3.08-3.19(m，1h)，3.98(s，3h)，4.47-4.63(m，2h)，5.34-5.49(m，3h)，6.31-6.37(m，1h)，7.76(s，2h)，8.07-8.14(m，1h)，8.95-9.06(m，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法a)：保留时间1.04min，[m+h]419.1，纯度：97.62％。(方法b)：保留时间1.23min，[m+h]419.0，96.89％。手性纯度(方法xviii)：保留时间12.95min，100％ee。

实施例43：(r)-5-(1-羟基-2-((2-(4-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙基)氨基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮

在环境温度向中间体113(0.08g，0.25mmol)于dmf(2ml)中的搅拌的溶液中添加k2co3(0.07g，0.50mmol)和中间体7-i(0.10g，0.50mmol)并将反应混合物在60℃加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过制备型hplc[watersxbridgec18(19×150mm)5微米；溶剂a：0.1％tfa，溶剂b：乙腈，梯度：5-25％b历经25min，流速：15ml/min]纯化残余物，获得实施例43(0.03g，26.40％)¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.29(s，3h)，2.35(s，3h)，3.02(br.s.，1h)，3.18(d，j＝12.23hz，1h)，3.57(br.s.，2h)，4.58(t，j＝6.36hz，2h)，5.25(d，j＝9.29hz，1h)，5.36-5.48(m，4h)，6.37(d，j＝3.42hz，1h)，7.61-7.79(m，4h)，7.97(s，1h)，8.24(s，1h)，8.93(br.s.，1h)。lcms/hplc(方法b)：保留时间1.28min，[m+h]448，纯度：95.20％。(方法a)：保留时间1.12min，[m+h]448，纯度：94.80％。手性纯度(方法xviii)：保留时间14.33min，58.00％ee。

实施例44：d-缬氨酸(r)-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-(((1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基酯

向中间体122(0.12g，0.16mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中添加tfa(0.13ml，1.63mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物与乙醚(30ml)一起研磨并通过制备型hplc[intersilods(20×250mm)5微米；溶剂a：0.1％tfa，溶剂b：乙腈，梯度：10-100％b历经15min，流速：18ml/min]纯化，获得实施例44(0.11g，81.00％)。¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm1.02(dd，j＝8.53，7.03hz，6h)，2.41-2.48(m，1h)，2.49(s，3h)，3.45(s，3h)，3.53(dd，j＝13.80，3.26hz，1h)，3.75(dd，j＝13.80，9.79hz，1h)，4.04(d，j＝4.52hz，1h)，4.32-4.44(m，2h)，5.40(d，j＝2.01hz，2h)，6.46(dd，j＝9.79，3.26hz，1h)，7.36(d，j＝8.53hz，1h)，7.51(dd，j＝8.78，2.26hz，1h)，7.59(d，j＝2.01hz，1h)，7.67(d，j＝7.53hz，1h)，7.78(d，j＝8.03hz，1h)，7.86(s，1h)，8.42(s，1h)，(3个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法e)：保留时间8.40min，纯度：98.90％。(方法g)：保留时间9.82min，纯度：95.80％。lcms(方法d)：保留时间1.68min，[m+h]534.2。手性纯度(方法xvii)：保留时间16.61min，100％ee。

实施例45：(r)-1-(5-(((2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-1h-咪唑-4-甲腈

通过使用与实施例2-i的合成方案类似的合成方案且自中间体98(0.10g，0.30mmol)和中间体128(0.08g，0.90mmol)起始制备实施例45(5.50g，4.70％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.24(s，3h)，2.67(d，j＝7.58hz，2h)，3.89(br.s，2h)，5.03(br.s，1h)，5.30-5.42(m，2h)，5.56(br.s，1h)，7.63-7.69(m，2h)，8.77(d，j＝0.98hz，1h)，8.85(s，2h)，8.90(d，j＝1.22hz，1h)，(1个可交换的质子没有观察到)。lcms/hplc(方法a)：保留时间0.92min，[m+h]391.1，纯度：100％。(方法b)：保留时间1.22min，[m+h]391.0，纯度：100％。手性纯度(方法xi)：保留时间9.98min，100％ee。

表2中的实施例使用实施例1-13和35-45中的操作合成。

生物学测定

本申请化合物的药理学性质可通过多种生物学测定来证实。已经用本申请化合物进行了以下示例性生物学测定。

铊通量测定

方案和试剂：使用fluxor试剂盒(f10017，lifetechnologies)进行铊通量测定。使用试剂盒组分制备加载缓冲液、测定缓冲液和刺激缓冲液。hbss(hank’s平衡盐溶液，cat#14025-092)单独购自lifetechnologies。

制备10ml加载缓冲液：首先将10μlfluxor染料(在dmso中复溶)加到100μlpowerload浓缩剂中，然后将该混合物与100μl丙磺舒(probenicid)(100×)一起加到9.79mlhbss中。测定缓冲液(10ml)如下制备：将2ml不含fluxor氯化物的缓冲液(5×)、100μl丙磺舒(100×)和0.2ml毒毛花苷g(ouabain)(13.77mm)加到7.7ml去离子水中。刺激缓冲液由不含fluxor氯化物的缓冲液中的15mmtl2so4、0.75mmk2so4构成(使用去离子水稀释至1×)。tl2so4和k2so4在测定板中的最终浓度分别为3mm和0.15mm。

铺板和诱导细胞：在5％co2培养箱中在37℃将chot-rexhromk(人kir1.1)稳定细胞系保持在补充有10％fbs、1％青霉素-链霉素、500μg/ml博莱霉素(zeocin)和10μg/ml杀稻瘟素(blasticidin)的ham’sf12培养基中。在实验前一天细胞如下解离：与依地酸(versene)溶液(15040-066，lifetechnologies)在37℃温育10分钟，接着添加生长培养基。将细胞悬浮液以1200rpm离心5分钟。弃去上清液后，将细胞重新悬浮在新鲜生长培养基中且使用血细胞计数器确定细胞浓度。然后将0.5μg/ml多西环素(doxycycline)加到细胞悬浮液中以诱导hromk通道表达且将50μl(10,000个细胞/孔)细胞悬浮液加到经聚d-赖氨酸涂覆的384孔黑色透光底测定板(6007718，perkinelmer)的每个孔中。将测定板在5％co2培养箱中保持在37℃。

测定方案：在实验当天除去培养基且向测定板中加入加载缓冲液(30μl/孔)。将细胞在加载缓冲液中在37℃温育30分钟。然后加载缓冲液用测定缓冲液(30μl/孔)替换，接着添加测试化合物或对照品。将细胞与化合物一起温育30分钟，然后将板固定在flexstation(moleculardevices)上用于分别以488和525nm的激发和发射波长读取荧光。以2秒的间隔读取每个孔90秒且在20秒基线记录后添加刺激缓冲液。dmso在测定板中的最终浓度为0.5或1％。阳性和阴性对照如下定义：分别向孔中添加dmso或3μm标准romk抑制剂代替测试化合物。

数据分析：将添加刺激缓冲液后的荧光增加的斜率(历时15秒)由softmaxpro输出到定制软件中，其中将其换算为％抑制。10点浓度响应曲线用于估计测试化合物的ic50值。

表3中的数据以两位有效数字报道。

表3

romk手动膜片钳测定

细胞培养条件：将细胞保持在与铊通量测定相似的条件下。hromk通道表达如下诱导：在实验前16-24小时加入0.6μg/ml多西环素。在实验当天使用依地酸将细胞解离，重新悬浮在生长培养基中且在使用前15分钟铺在盖玻片上。

电生理学：将铺有细胞的盖玻片置于用由135nacl、5kcl、2cacl2、1mgcl2、10hepes、5葡萄糖构成(以mm计)的槽液(ph7.4)灌注的实验腔室中。当填充含有135kcl、1egta、1mgcl2、10hepes、2na2atp(以mm计)的溶液(ph7.3)时，电阻为2-5兆欧的膜片移液管用于形成千兆欧封口。使用由pclamp软件(moleculardevices)控制的axopatch200b或multiclamp700b(moleculardevices)放大器以全细胞构型将细胞电压钳制在-75mv。通过每10秒施加电压阶跃至-120mv来记录电流。对于每种化合物，由最低浓度开始以连续方式将4-6个浓度施加3-8分钟。在实验结束时，细胞用含有2mmba²⁺的槽液灌注以分离hromk电流的贡献。

数据分析：将原始电流值(对照组、不同的化合物浓度组和ba²⁺处理组各自5条迹线)由clampfit输出到microsoftexcel中，其中从原始电流中扣除施加ba²⁺后剩余的电流以获得hromk特异性电流。然后将这些hromk电流值(每组5条迹线的平均值)输入到定制模板中以生成浓度响应曲线，其随后用四参数方程拟合以计算测试化合物的ic50值。

表4中的数据以两位有效数字报道。

表4

herg手动膜片钳测定

herg电生理学测定：使用膜片钳技术评估实验化合物对稳定表达herg通道的hek293细胞的herg活性。将铺有herg表达细胞的盖玻片置于实验腔室中且在室温用由140nacl、4kcl、1.8cacl2、1mgcl2、10葡萄糖、10hepes(ph7.4，naoh)构成(以mm计)的溶液灌注。当填充含有130kcl、1mgcl2、1cacl2、10egta、10hepes、5atp-k2(ph7.2，koh)的内部溶液时，硼硅酸盐膜片移液管具有2-4兆欧的末梢电阻。使用由pclamp(axoninstruments)软件控制的axopatch200b(axoninstruments，unioncity，ca)膜片钳放大器以全细胞构型将细胞钳制在-80mv。形成千兆欧封口后，重复(0.05hz)施加以下电压方案以记录尾电流：历时2秒由-80mv去极化阶跃至+20mv，接着超极化阶跃至-65mv(3秒)以引发尾电流。在尾电流稳定后施加化合物。首先在单独存在细胞外溶液(对照)的情况下记录尾电流，随后在含有增加的化合物浓度的细胞外溶液中记录尾电流。每种化合物浓度施加2-5分钟。将每种浓度时的抑制百分比计算为峰值尾电流相对于在对照溶液存在下记录的峰值尾电流的减少。数据分析在定制模板中进行。对不同浓度时的抑制百分比进行绘图以获得浓度响应曲线，其随后用四参数方程拟合以计算hergic50值。

较低的herg％抑制值表明对herg电流的较小抑制。

表5

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种化合物或其盐，所述化合物具有式(i)结构：

其中

r¹为

每个r^1a独立为h、f、cl、-oh、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基或氟代c1-3烷氧基；

每个r^1b独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c1-6环烷基；

r^1c为h、c1-4烷基、氟代c1-4烷基或c3-6环烷基；

r^1d为h、c1-3烷基、氟代c1-4烷基或c3-6环烷基；

l¹为-chr^b-、-chr^achr^b-、-ch(r^a)c(o)-、-c(r^b)2-、-c(r^a)2ch(r^b)-或-ch(r^a)c(r^b)2-；

l²为-ch2-、-c(o)-、-ch2-ch2-或-c(r)2-；其中r独立选自氢、f、c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基或氟代c1-3烷基；

r^a为h、卤素、-oh、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基、取代有0-1个oh、卤素或nh2的oc(o)-c1-4烷基、nr^1er^1e或氟代c1-3烷氧基；

每个r^1e独立为h、c1-6烷基、氟代c1-6烷基、c3-6环烷基、氟代c3-6环烷基、c(o)-c1-6烷基、c(o)-氟代c1-6烷基、c(o)-c3-6环烷基、c(o)杂环基、c(o)o-c1-6烷基、c(o)o-c3-6环烷基、c(o)o-氟代c1-6烷基、c(o)o-氟代c3-6环烷基、so2-c1-6烷基、so2-c3-5环烷基、so2-氟代c1-6烷基、so2-氟代c3-6环烷基、c(o)nr^er^e，其中所述杂环基为具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5或6元环且所述烷基、环烷基或杂环基取代有0-1个卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基、c1-3烷氧基、氟代c1-3烷基、氟代c1-3烷氧基；或两个r^1e与和它们连接的氮原子一起形成具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子且取代有0-1个卤素、c1-3烷基或＝o的3-7元杂环基；

r^b为h、c1-4烷基、氟代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、c3-6环烷基、c1-3烷氧基烷基或氟代c1-3烷氧基烷基；

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶酮基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、噁唑基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三嗪基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；

r²为c6-10芳基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基环，所述杂芳基任选含有氧代取代且所述杂芳基和芳基取代有0-3个r^2a；

r^2a为oh、＝o、cn、卤素、c(o)n(r^e)2、c(o)o-c1-4烷基、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、c1-4烷氧基、氟代c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、so2r^e或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的4-6元杂环基且其中所述杂环基取代有0-3个r^d；

每个r³独立为h、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基、c3-6环烷基、-(ch2)-c3-6环烷基、-(ch2)-杂环基、-so2r^e、-c(o)r^e、-c(o)or^e或-c(o)nr^er^e，其中所述杂环基为具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的5-6元环；

每个r^d独立为h、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、oh、＝o、cn、ocf3、ochf2、chf2和cf3；且

每个r^e独立为h、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、c3-6环烷基、氟代c3-6环烷基、羟基c1-3烷基、c1-3烷氧基烷基、c6-10芳基或具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的5-10元杂芳基；或两个r^e与和它们连接的氮原子一起形成具有1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的3-7元杂环基。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中

r²为苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2(1h)-酮基、1h-吡唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻唑基、噻吩基、1h-1,2,3-三唑基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、1h-苯并[d]咪唑基、1h-咪唑基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1h-吡咯基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1h-四唑基、4h-1,2,4-三唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、哒嗪基、嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基，其各自取代有0-3个r^2a。

3.权利要求2的化合物或其盐，其中

r²为苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2(1h)-酮基、1h-吡唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻吩基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基，其各自取代有0-3个r^2a。

4.权利要求3的化合物或其盐，其中

r²为苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基或吡啶-2(1h)-酮基。

5.权利要求1-4的化合物或其盐，其中

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶酮基、1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮基、1h-1,2,3-三唑基、吡嗪基或哒嗪基或噁唑基。

6.权利要求1-4的化合物或其盐，其中

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基或吲唑基。

7.权利要求1-6的化合物或其盐，其中

r¹为

每个r^1a独立选自f、cl、c1-3烷基、氟代c1-3烷基和c3-6环烷基；

r^1c为h、c1-2烷基或c3-6环烷基；

n为0、1或2；

r^a为h、f、-oh、c1-2烷基、-chf2、-cf3、-ch2oh、环丙基、-och3、-ochf2或-ocf3；

r^b为h、c1-2烷基、羟基c1-2烷基或环丙基；

r^c为h或-ch3；

每个r³独立为h、c1-4烷基、-(ch2)-c3-6环烷基、-(ch2)-杂环基或-c(o)-c1-3烷基，其中所述杂环基为具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的5-6元环；且

每个r^e独立为h、-ch3、-cf3或c3-6环烷基。

8.权利要求1-7的化合物或其盐，其中

r¹为

r^1b为h或-ch3；

l¹为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch2oh)-或-ch(oh)ch2-；

r³为h。

9.权利要求1-8的化合物或其盐，其中

环b为苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡唑基或吲唑基；且

r²为苯基、吲哚基、吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、吡啶-2(1h)-酮基或吲唑基。

10.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自实施例。

11.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1-10的化合物或其盐；和药用载体或稀释剂。

12.权利要求1-10的化合物，其用于治疗心血管疾病。

13.权利要求12的化合物，其中所述疾病选自高血压、冠心病、中风、心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、术后容量超负荷、特发性水肿、肺高压、肺动脉高压、心功能不全、肾病综合征和急性肾功能不全。

14.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。

15.权利要求1-10中任一项的化合物用于预防和/或治疗多尿或尿钠增多的用途。