专利名称：具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的具有2，6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。本发明还涉及包含新颖的具有2，6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物和制药学中允许的载体的医药组合物，特别涉及对神经原性疼痛具有镇痛效果的钠通道抑制剂用医药组合物。
背景技术：
电位依赖性钠通道是担负神经的动作电位的产生及传播的蛋白质。电位依赖性钠通道作为共同结构的6次跨膜的结构域具有4个重复的较大的α亚单位和2个较小的β亚单位。主要的通道功能由α亚单位担负。目前已知存在10种以上的α亚单位的亚型(Goldin AL，Annals of the New York Academy ofSciences 86838-50，1999)。各电位依赖性钠通道亚型在中枢及末梢神经组织中显现出不同的分布。它们调节神经的兴奋性，对各组织的生理机能调节起到重要的作用。此外，暗示该电位依赖性钠通道与各种疾病有较深的关系(Goldin AL，Annual Review of Physiology 63871-894，2001).
近年，明确了电位依赖性钠通道与疼痛的神经传导有较大的关联，希望钠通道抑制剂能够成为良好的疼痛治疗剂，特别是神经原性疼痛治疗剂(TaylorCP，Current Pharmaceutical Design 2375-388，1996)。
神经原性疼痛是指因末梢或中枢神经机能异常而造成的疼痛，可例举糖尿病性神经障碍的疼痛、癌性疼痛、三叉神经痛、假肢痛、带状疱疹后疼痛、丘脑痛等。神经原性疼痛的临床症状包括束带样疼痛、灼痛、痛觉过敏、异常性疼痛等。
在医疗现场，为了缓解疼痛而使用非甾体抗炎药物、吗啡等麻醉性镇痛剂等。近年，作为钠通道抑制剂的抗心律失常药物及抗痉挛药物也被用于疼痛的缓解。
非甾体抗炎药物的镇痛效果不能完全令人满意，且存在胃肠障碍、肾脏障碍等副作用。吗啡等麻醉性镇痛剂主要对感受伤害性疼痛的效果较理想，但对消化系统、呼吸系统和中枢神经系统有较大副作用。此外，一般这些药物对神经原性疼痛的效果都较弱。
作为现有的钠通道抑制剂的利多卡因、美西律等抗心律失常药物，卡马西平等抗痉挛药也被用于疼痛的缓解。美西律可作为糖尿病性神经原性疼痛抑制剂使用，已有市售。但是，由于这些钠通道抑制剂有时显现出痉挛、嗜睡等中枢性作用或徐脉等末梢性作用，因此很难增加到足够的用量，其结果是，存在无法获得充分的镇痛效果的问题。
如上所述，目前还未出现对神经原性疼痛的治疗有效、且安全性良好的镇痛剂。因此，希望开发出特别对神经原性疼痛有镇痛效果、副作用有所减少的新颖的钠通道抑制剂。
对上述利多卡因、美西律、卡马西平等药物虽有报道，但它们都不是具有苯乙烯基的含氮杂环衍生物。
具有钠通道抑制活性的以1-吡啶基烷基哌啶为基本骨架的衍生物已被揭示(专利文献1)，该文献中记载了在哌啶环上作为取代基具有2-环己基甲氧基-6-氟苯基乙烯基的化合物。
此外，记载了在1-芳香族杂环基-烷基哌啶环上作为取代基在2位或3位具有卤原子或环己基甲氧基的一取代苯基乙烯基的化合物(专利文献2)。
另一方面，揭示了不是作为钠抑制剂而是作为促代谢的(metabotropic)谷氨酸受体(mGluR)抑制剂、基于mGluR抑制作用的各种疾病的治疗剂之一的镇痛剂的化合物(专利文献3～6)。具体来讲，记载了具有苯乙烯基的2-吡啶化合物(专利文献3)，具有苯乙烯基的噻唑、噁唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、2-氧代-1，3，4-噁噻唑、2H-四唑、2-吡啶、吡啶鎓、吡嗪、吲哚鎓、苯并噻吩、苯并噻唑鎓、喹啉或喹啉鎓化合物(专利文献4)，具有苯乙烯基的咪唑化合物(专利文献5)，具有苯乙烯基的咪唑、1，2，4-三唑或2H-四唑化合物(专利文献6)，但这些化合物都是具有苯乙烯基的不饱和杂环化合物。
此外，揭示了基于NMDA/NR2B拮抗作用的具有苄基或苯基亚甲基的哌啶化合物(专利文献7)。
另外，揭示了基于基团的组合包含具有苯乙烯基的含氮杂环衍生物的化合物(专利文献8及9)，其中具体记载的化合物只有苯基和含氮杂环以-O-低级亚烷基-(专利文献3)、-S-低级亚烷基-或-低级亚烷基-C(O)O-(专利文献4)结合的化合物，对具有苯乙烯基的含氮杂衍生物无具体揭示也无提示。此外，其用途是钙通道拮抗剂(专利文献8)或乙酰胆碱释放促进剂(专利文献9)，对其钠通道抑制活性或镇痛作用无揭示也无提示。
专利文献1欧洲专利公开第1254904号公报
专利文献2国际公开第WO 03/84948号小册子
专利文献3国际公开第WO 99/02497号小册子
专利文献4国际公开第WO 01/16121号小册子
专利文献5国际公开第WO 02/46166号小册子
专利文献6国际公开第WO 99/08678号小册子
专利文献7国际公开第WO 01/32615号小册子
专利文献8国际公开第WO 94/13291号小册子
专利文献9国际公开第WO 97/19059号小册子
发明的揭示
本发明的目的是提供新颖的具有2，6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。
此外，本发明的目的是提供包含该含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐和制药学中允许的载体的医药组合物，特别提供对神经原性疼痛的镇痛效果较高的钠通道抑制剂用医药组合物。
本发明者为了实现上述目的，对含氮杂环衍生物进行认真研究后发现，以2，6-二取代苯乙烯基含氮杂环为基本骨架的衍生物或其制药学中允许的盐对钠通道具有强抑制活性，对作为病理动物模型的链脲佐菌素诱导的糖尿病性神经障碍的小鼠显现作用，从而找到了本发明的神经原性镇痛剂。
即，本发明涉及以下式(I)表示的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。本发明的含氮杂环衍生物的特征是，由在邻位必定具有2个取代基的苯乙烯基，即，2，6-二取代苯乙烯基及含氮杂环基组成。
该苯乙烯基还可具有取代基。含氮杂环衍生物中较好为饱和的含氮杂环衍生物。
具体来讲，本发明提供了以下的含氮杂环衍生物或制药学中允许的盐，含有这些化合物和制药学中允许的载体的医药组合物，这些化合物的用途，钠通道引发的疾病的治疗方法，神经原性疼痛的治疗方法，以及糖尿病性神经障碍的疼痛的治疗方法。以下式(I)
表示的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，式(I)中的符号的含义如下所述
R1及R2相同或不同，表示H-、可被取代的低级烷基、环烷基、芳基、酰基、HO-CO-、低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、低级烷基-HN-CO-、(低级烷基)2N-CO-、HO-、低级烷基-O-、芳基-O-、酰基-O-、H2N-、低级烷基-HN-、(低级烷基)2N-、酰基-NH-、卤原子、硝基、杂环基或氰基，
R3及R4相同或不同，表示可被取代的低级烷基、环烷基、酰基、HO-CO-、低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、低级烷基-HN-CO-、(低级烷基)2N-CO-、HO-、低级烷基-O-、酰基-O-、H2N-、低级烷基-HN-、(低级烷基)2N-、酰基-NH-、卤原子、硝基或氰基，
R5及R6相同或不同，表示H-、低级烷基或卤原子，
R7及R8相同或不同，表示H-、低级烷基、HO-、低级烷基-O-或卤原子，R7及R8还可一起形成为氧代基(O＝)，
R9H-、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的酰基、低级烷基-C(＝NH)-、HO-CO-、可被取代的低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、可被取代的低级烷基-HN-CO-、(可被取代的低级烷基)2N-CO-、H2NC(＝NH)-、H2NC(＝NCN)-、H2NC(＝N-CONH2)-、H2NC(＝NS(＝O)2NH2)-、可被取代的低级烷基-SO2-或可被取代的杂环基-SO2-，
R10、R11、R12及R13相同或不同，表示H-或低级烷基，R10、R11、R12及R13中的任2个基团还可一起形成为氧代基(O＝)，
A含氮饱和杂环基，喹啉基或吡啶-4-基，但上式中的A为喹啉基或吡啶-4-基时R9不存在，
n0、1或2。前述[1]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号A表示的含氮饱和杂环基为含氮饱和单环杂环基或含氮饱和桥环。前述[2]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号A表示的含氮饱和杂环基为含氮饱和单环杂环基。前述[3]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号A表示的含氮饱和杂环基为6元含氮饱和单环杂环基。前述[1]～[4]中记载的含氮杂环衍生物或制药学中允许的盐中，前述式(I)中的符号A表示的含氮饱和杂环更好为哌啶。前述[1]～[4]中任一项记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号R7及R8相同或不同，表示H-、低级烷基、HO-、低级烷基-O-或卤原子。前述[1]～[5]中任一项记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号n为0。前述[1]～[6]中任一项记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号R9为H。前述[1]～[6]中任一项记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号R9为可被取代的低级烷基。前述[8]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号R9表示的可被取代的低级烷基中的取代基为选自下述a组的至少1个取代基，a组(1)卤原子，(2)HO，(3)低级烷基-O-，(4)H2N，(5)低级烷基-NH-，(6)(低级烷基)2N-，(7)芳基，(8)杂环基，该杂环基较好为单环式杂环基。前述[1]～[6]中任一项记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号R9为可被取代的酰基。前述[10]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号R9表示的可被取代的酰基为可被取代的低级烷基-CO-、可被取代的环烷基-CO-、可被取代的芳基-CO-、可被取代的杂环基-CO-或可被取代的杂环基-低级烷基-CO-。前述[10]或[11]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号R9表示的可被取代的酰基中的取代基为选自下述b组的至少1个取代基，b组(1)HO，(2)低级烷基-O-，(3)R101R102N(R101及R102相同或不同，表示(i)H，(ii)可被HO、低级烷基-O-、NH2、H2N-CO-、酰基-NH-、低级烷基-NH-、环烷基、HO-环烷基、杂环基、(低级烷基)2N-取代的低级烷基，(iii)酰基，(iv)低级烷基-O-CO-，(v)杂环基，(vi)可被卤原子取代的芳基)，(4)卤原子，(5)氧代基(O＝)，(6)可被R101R102N取代的环烷基，(7)芳基，(8)杂环基，(9)可被HO、低级烷基-O-、芳基、酰基、杂环基取代的低级烷基，(10)可被氧代基(O＝)取代的酰基，(11)H2N-CO-，(12)低级烷基-SO2-，(13)杂环基-SO2-。前述[1]～[6]中任一项记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号R9表示HO-OC-、可被取代的低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、可被取代的低级烷基-NH-CO-、(可被取代的低级烷基)2N-CO-或可被取代的低级烷基-SO2-。前述[1]～[13]中任一项记载的含氮杂环衍生物或制药学中允许的盐中，前述式(I)中的符号R4及R5较好为低级烷基，该R4及R5特好为甲基。前述[1]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，它是选自4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]奎宁环、4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(Z)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、3，5-二甲基-4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]苄腈、N，N，3，5-四甲基-4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]苯胺、2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]氮庚环、4-[(2E)-3-(2，6-二甲基苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶、3-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-甲基哌啶、1-苄基-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基)二甲胺、5-({4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、4-(2-{2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪、(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)胺、[1-({4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)环丁基]胺、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-[(2S)-吡咯烷-2-基羰基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)哌啶、N-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-胺、N-{2-[(2-[4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基)氨基]乙基}乙酰胺、2-[(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]乙醇、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-2-羧酰胺、1-(2-{4-(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3，5-二甲基哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰基]哌啶、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、[4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉-2-基]甲醇、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1，4-氧氮杂庚环、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-4-胺、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪、(1R，4R)-2-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷及(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)甲基[(3R)-四氢呋喃-3-基]胺的至少1种化合物。医药组合物，包含前述[1]～[14]中任一项记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐和制药学中允许的载体。前述[15]记载的医药组合物，该组合物为钠通道抑制剂。前述[15]或[16]记载的医药组合物，该组合物为神经原性疼痛治疗剂。前述[17]记载的医药组合物，该组合物为糖尿病性神经障碍的疼痛治疗剂。前述[1]～[14]中任一项记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐在医药组合物的制备中的应用。前述[19]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐的应用，用于神经原性疼痛治疗剂的制备。前述[20]记载的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐的应用，用于糖尿病性神经障碍的疼痛治疗剂的制备。钠通道引发的疾病的治疗方法，给患者使用治疗有效量的前述[1]～[12]中任一项记载的含氮杂环衍生物或制药学中允许的盐。神经原性疼痛的治疗方法，包括前述[22]记载的给患者使用治疗有效量的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。糖尿病性神经障碍的疼痛的治疗方法，包括前述[23]记载的给患者使用治疗有效量的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。
实施发明的最佳方式
以下，对本发明的前述式(I)表示的化合物(以下有时称为“本发明化合物(I)”)进行详细说明。
本说明书中的结构式的定义中，如无特别限定，“低级”是指碳原子数1～6的直链或支链状的碳链。
“低级烷基”例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等，较好为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基。
“低级链烯基”是指具有至少1个双键的烃基，例如有乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、己烯基等。
“低级炔基”是指具有至少1个三键的烃基，例如有乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
“环烷基”是指碳原子数3～14的1～3环系脂肪族饱和环烃基，可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环庚基、二环辛基、二环壬基、二环癸基、三环壬基、三环癸基、三环十一烷基、三环十二烷基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等，较好为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
“芳基”是指碳原子数6～14的1～3环系芳香族环烃基，此外，苯基可与环烷基稠合。例如，可例举苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、四氢萘基等，较好为苯基、萘基。
“杂环基”是指含有1～4个选自N、S及O的杂原子的4～16元的单环式、2环式或3环式的饱和或不饱和环基。该杂环基可具有桥接或螺原子。不饱和环包含芳香环(杂芳基)和非芳香环。单环式杂环基可例举氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢-2H-吡喃基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1，4-氧氮杂庚环基、三噻烷基、二氧戊环基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、噁二唑基，2环式杂环基可例举吲哚满基、异吲哚满基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、喹喔啉基等，3环式杂环基可例举咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基等。桥杂环基可例举奎宁环基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、7-氮杂二环[2.2.1]庚基等。螺式杂环基可例举1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基等。
“含氮杂芳基”是指上述杂环基中具有1～3个氮原子的4元～10元芳香性1～2环系含氮杂芳基，可例举吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基等，较好为咪唑基、吡啶基、喹啉基。
“含氮饱和杂环基”是指上述杂环基中具有1～3个氮原子的3元～10元的1～2环系含氮杂环烷基，可例举吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六氢氮杂基、1，4-二氮杂基、1，4-氧氮杂基、奎宁环基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、氮杂二环辛基(例如，氮杂二环[3.2.1]辛基)、二氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基等，较好为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六氢氮杂基、1，4-二氮杂基、1，4-氧氮杂基、奎宁环基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、氮杂二环[3.2.1]辛基。
“含氮杂环基”是指上述含氮杂芳基、上述含氮饱和杂环基或含氮杂芳基和含氮杂环烷基稠合后的基团，较好为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、六氢氮杂基、氮杂二环[3.2.1]辛基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、咪唑基、吡啶基、喹啉基。
“酰基”可例举HCO-、低级烷基-CO-、低级链烯基-CO-、环烷基-CO-、芳基-CO-、杂环基-CO-、杂环基-低级烷基-CO-、杂环基-低级链烯基-CO-、杂环基-低级炔基-CO-、低级烷基-CS-、低级链烯基-CS-、环烷基-CS-、芳基-CS-、杂环基-CS-、杂环基-低级烷基-CS-、杂环基-低级链烯基-CS-、杂环基-低级炔基-CS-。较好为低级烷基-CO-、环烷基-CO-、芳基-CO-、杂环基-CO-、杂环基-低级烷基-CO-。该杂环基-CO-更好为单环式杂环基-CO-。具体可例举HCO-、乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、氮杂环丁烷-2-基羰基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-1-基甲基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基、吗啉-2-基羰基、吗啉-3-基羰基、吗啉-4-基甲基羰基、1，4-氧氮杂庚环-4-基羰基、1，4-氧氮杂庚环-4-基甲基羰基、哌啶-1-基甲基羰基、苯甲酰基、咪唑-4-基羰基、咪唑-1-基甲基羰基、1，2，4-三唑-2-基羰基、吡啶-2-基羰基、烟酰基、吡啶-2-基甲基羰基、异烟酰基、苯并咪唑-5-基羰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲基羰基等。
“卤原子”可例举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，较好为氟原子、氯原子。
“可被取代的低级烷基”、“可被取代的环烷基”中的取代基为选自a组的至少1个基团，“可被取代的酰基”、“可被取代的低级烷基-SO2-”、“可被取代的杂环基-SO2-”中的取代基可例举选自b组的至少1个取代基。a组(1)卤原子，(2)HO，(3)低级烷基-O-，(4)H2N，(5)低级烷基-NH-，(6)(低级烷基)2N-，(7)芳基，(8)杂环基，该杂环基较好为单环式杂环基。b组(1)HO，(2)低级烷基-O-，(3)R101R102N(R101及R102相同或不同，表示(i)H，(ii)可被HO、低级烷基-O-、NH2、H2N-CO-、酰基-NH-、低级烷基-NH-、环烷基、HO-环烷基、杂环基或(低级烷基)2N-取代的低级烷基，(iii)酰基，(iv)低级烷基-O-CO-，(v)杂环基，(vi)可被卤原子取代的芳基)，(4)卤原子，(5)氧代基(O＝)，(6)可被R101R102N取代的环烷基，(7)芳基，(8)杂环基，(9)可被HO、低级烷基-O-、芳基、酰基、杂环基取代的低级烷基，(10)可被氧代基(O＝)取代的酰基，(11)H2N-CO-，(12)低级烷基-SO2-，(13)杂环基-SO2-。
本发明化合物(I)因取代基的种类不同而存在光学异构体(光学活性体，非对映异构体等)或几何异构体。因此，本发明化合物(I)包含这些光学异构体或几何异构体的混合物或分离体。
此外，本发明化合物(I)可形成酸加成盐或与碱成盐。例如，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐。此外，本发明化合物(I)或其制药学中允许的盐可形成水合物、乙醇等溶剂合物或多晶形。
另外，本发明化合物(I)包含机体内代谢后转变为本发明化合物(I)或其制药学中允许的盐的化合物的所谓的前药。作为形成本发明化合物(I)的前药的基团，可例举Prog.Med.52157-2161(1985)中记载的基团、广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷分子设计163～198页中记载的基团。具体为通过水解、溶剂分解或生理学条件下可转换为本发明中的伯胺或仲胺、HO-、HO-CO-等的基团，作为HO-的前药，可例举可被取代的低级烷基-COO-、可被取代的芳基-CO-O-、RO-CO-可被取代的低级亚烷基-CO-O-(R为H-或低级烷基，下同)、RO-CO-可被取代的低级亚烯基-CO-O-、RO-CO-低级亚烷基-O-低级亚烷基-CO-O-、RO-CO-CO-O-、ROS(＝O)2-可被取代的低级亚烯基-CO-O-、酞酮基-O-、5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基-甲氧基等。
本发明化合物(I)可利用其基本骨架或基于取代基种类的特征、采用各种合成方法制备。以下对其具有代表性的制备方法进行说明。
制法1
(上述反应式中，A、R1～R13及n如前所述，下同。)
本发明化合物(Ia)可根据常法通过鏻盐(II)和醛或酮(III)的Wittig反应(Org.React.，14，270-490(1965))获得。作为反应溶剂，可采用四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯等对本反应无活性的溶剂。作为碱，可采用氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、二异丙基胺基锂等，在冷却下(例如，-70℃)至加热条件下进行反应。
制法2
本发明化合物(Ib)可根据常法由醛(IV)和酮(V)的醛醇缩合(Org.React.，16，1-438(1968))获得。作为反应溶剂，可采用四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯等对本反应无活性的溶剂。作为在碱性条件下进行反应时的碱，可采用氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、二异丙基胺基锂、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂等，作为在酸性条件下进行反应时的酸，可采用盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛等，在冷却下(例如，-70℃)至加热条件下进行反应。
制法3
(上述反应式中，M表示Li、MgCl等，下同。)
本发明化合物(Ic)可根据常法由芳基锂、芳基格利雅试剂等芳基金属和羰基化合物的反应(Org.Synth.III，200(1955)；Org.React.，6，339-366(1964)；Org.React.，8，258-304(1967))制得。作为反应溶剂，可采用乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜、甲苯等对本反应无活性的溶剂，在冷却下(例如，-70℃)至加热条件下进行。
此外，本发明化合物(I)除了上述反应以外，例如，也可通过Peterson反应(Org.React.，38，1-223(1990))、形成三键后部分还原(J.Am.Chem.Soc.，77，3378(1955)；J.Am.Chem.Soc.，99，2805(1977)；Snythesis，1973，457；Tetrahedron30，3817(1974))等获得。
制法4(烷基化)
(上述反应式中，R9a表示H以外的R9，X1表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团，下同。)
本制法为烷基化反应。具体来讲，如上述制法所述，在对反应无活性的溶剂中，采用等量或一方过量的胺(Id)和反应对应量的具有离去基团的化合物(VIII)，在冷却下至加热下一边搅拌一边进行反应。在碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱，三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，叔丁醇钾、叔丁醇钠等金属醇盐，氢化钠、氢化锂等)和添加剂(碘化四正丁基铵、碘化钾、碘化钠等)的存在下有时会利于反应的顺利进行。
作为对上述反应无活性的溶剂，可例举四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
制法5
(上述反应式中，R9b-CO-表示可被取代的酰基，X2表示OH、卤原子、1-羟基苯并三唑-1-基氧基、甲氧基、苯氧基、叠氮基等离去基团或混合酸酐或对称酸酐的离去部位，下同。)
本制法为酰胺化反应。具体来讲，如上述制法所述，通过胺(1d)和其反应对应量的羧酸或其反应性衍生物(IX)反应而进行。例如，可例举M.Bodanszky著《Peptide Chemistry》(1988年，p55-73)、泉屋信夫等著《肽合成的基础和实验》(1985年，p89-142)等记载的方法。
具体来讲，本反应最好通过采用常用的缩合试剂(二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)等)的方法，使用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯的混合酸酐法，使用了乙氧基乙炔、叔丁基乙炔基二甲胺等炔基胺的对称酸酐法进行。根据要求也可采用1-羟基苯并三唑等催化剂。也可利用亚硫酰氯、草酰氯、氯氧化磷等卤化试剂将羧酸形成为酰卤化物这样的反应性衍生物后，使其与伯或仲胺反应。反应在四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯等对本反应无活性的溶剂中，根据需要在碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱)的存在下，于冷却下至加热下边搅拌边进行。
制法6
(上述反应式中，R9c表示R9中的1个碳至少可被取代的低级烷基，下同。)
本制法是还原氨基化反应。
具体来讲，如上述制法所述，按照还原氨基化的常规方法使胺(1d)和醛或酮(X)反应而进行反应。例如，可例举日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，300页)等中记载的方法。
具体来讲，由胺和其反应对应量的醛或酮，在四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯等对本反应无活性的溶剂中，添加氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、甲酸等还原剂，在冷却下至加热下边搅拌边反应而获得目的化合物。在酸(例如，四异丙醇钛等路易斯酸，乙酸，对甲苯磺酸等)的存在下进行反应将利于反应的顺利进行。上述还原也可在氢气氛下或甲酸铵等供氢剂存在下，采用钯(Pd)和铂(Pt)等金属催化剂，在前述反应中通过惰性溶剂中的催化还原而进行。
还原剂可在伯或仲胺和醛或酮混合后马上添加，也可隔一段时间添加。
以上所示为具备代表性的化合物的制备方法。此外，通过将前述反应式中的本发明化合物或原料化合物以外具有同样的取代基的化合物按照上述制法进行取代基修饰反应，可获得本发明化合物。采用作为前述以外的各种制法的常规的酰亚胺化、脒基化、日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，25卷，396-427页)、Protective Group Organic Synthesis，Second Ed.，John Wiley&Sons，Inc或Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，p2046-2067记载的制法等，可获得这些化合物。
以上制得的本发明化合物(I)可以游离状态直接分离，或者以其盐分离。本发明化合物(I)的盐可通过作为游离碱的本发明化合物(I)的常规的成盐反应制得。
此外，本发明化合物(I)或其盐可作为其水合物、其溶剂合物或多晶形物质被分离精制。分离精制可采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常规的化学操作进行。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物或利用异构体间的物理或化学性质差异进行分离。例如，光学异构体可通过选择适当的原料或利用外消旋化合物的旋光拆分(例如，与一般的具有光学活性的酸形成非对映异构体盐进行光学离析的方法等)形成为立体化学的纯异构体。
本发明化合物(I)适用于常用的各种配方。以下对其具有代表性的配方进行说明。
以1～2种以上的本发明化合物(I)或其制药学中允许的盐为有效成分的医药组合物可包含制药学中允许的载体，采用用于常规的制剂化的载体和赋形剂及其它添加剂，可调制出片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴剂等，可经口(包括舌下给药)或不经口给药。
本发明化合物(I)或其制药学中允许的盐对人的临床给药量可考虑患者的症状、体重、年龄、性别、给药途径等根据不同情况适当决定，通常1个成人每天的固体组合物或液体组合物的给药量在1mg～1000mg的范围内，可1天1次或分数次经口给药；1个成人1天的注射剂静脉内注射剂量在1mg～500mg的范围内，可1天1次或分数次给药或者1天1小时～24小鼠静脉内连续给药。当然如前所述，给药量可根据各种条件变化，有时给药量少于以上所示的量。
本发明的口服固体组合物可采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。该固体组合物中，1种或1种以上的活性物质和至少1种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁混合。根据常法，组合物中也可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂，淀粉、纤维素乙醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸、天冬氨酸等助溶剂。片剂或丸剂还可根据需要被蔗糖、明胶、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或肠溶性的薄膜包衣。
口服的液体组合物包括制药学允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，包含常用的惰性稀释剂，例如，精制水、乙醇。该组合物中除了惰性稀释剂以外还可含有增溶剂或助溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。
非口服的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂和乳浊剂。水性溶液剂、悬浮剂例如包含注射剂用蒸馏水及生理食盐水。非水溶性溶液剂、悬浮剂中例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80(商品名)。该组合物中还可含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂(例如，乳糖)、增溶剂和助溶剂等添加剂。注射剂例如可通过除菌过滤器过滤、和杀菌剂配合使用或通过照射而无菌化。注射剂也可先制成无菌的固体组合物，然后在使用前溶于无菌水或无菌的注射溶剂后使用。
此外，本发明化合物(I)还可与前述疾病的治疗剂或基于钠通道抑制以外的机理对疼痛有效的药物制剂并用。可并用的对疼痛有效的药物制剂可例举麻醉镇痛剂、解热镇痛剂、非甾体抗炎药物等。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。在实施例中使用的原料化合物作为参考例进行说明。
以下，在实施例中获得的各化合物的化学结构式、使用了该化合物的实施例的编号、具体的构成示于表1～表13，这些化合物的物理化学性状分别示于表14～表25。
此外，实施例中使用的原料化合物的制造例由参考例1～33具体说明。参考例4～15、17、22～25、28～29及31～32中获得的各化合物的化学结构式分别示于表26，参考例1～33的化合物的物理化学性状分别示于表27。
与实施例有关的表1～表25及与参考例有关的表26～27汇总在本说明书的最后列出。
与实施例有关的表1～表25及与参考例有关的表26～27中的符号含义如下所述。
Rf参考例编号，Ex实施例编号，Me甲基，Et乙基，Pr丙基，iPr异丙基，Bu丁基，iBu异丁基，tBu叔丁基，Ph苯基，Ac乙酰基，Bn苄基，cBu环丁基，cPen环戊基，cHex环己基，cHep环庚基，Mo吗啉，ThioMo硫代吗啉，Py吡啶，Pyrrolid吡咯烷，Piperi哌啶，Pipera哌嗪，IM咪唑，MeO甲氧基，EtO乙氧基，Me2N二甲基氨基，PhO苯氧基，Bu2N二丁基氨基，yl基，Salt盐，fum富马酸盐，difumarate二富马酸盐，dimaleate二马来酸盐，Structure结构式，NMR核磁共振谱(如无特别说明，为400MHz，DMSO-d6，TMS内标，δppm)，MS质谱(如无特别说明，为FAB或ESI m/z)，Data物理化学性质
参考例1
1)在2-氯苯甲醛4.99g的苯48ml溶液中加入3.32g苯胺，加热回流20小时。减压浓缩反应液后，与甲苯共沸，获得6.16g黄色油状物。将该油状物溶于120ml乙酸，加入5.45g乙酸钯加热回流2小时。自然冷却后在反应液中加水，滤取析出的结晶。将该结晶溶于50ml二氯甲烷，加入75ml饱和食盐水及50ml丙酮，室温下搅拌15小时。滤取析出的结晶，用乙醇、苯及二氯甲烷洗涤，获得5.50g绿色结晶。使该结晶悬浮于250ml苯，加入8.08g三苯膦，室温下搅拌50分钟。然后，在该反应液中加入13ml的甲基锂1.2M乙醚溶液，搅拌2小时，再加入1N盐酸250ml搅拌2小时。反应液用乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈淡黄色油状物的2-氯-6-甲基苯甲醛1.51g。
2)冰冷下，在2-氯-6-甲基苯甲醛1.51g的甲醇15ml溶液中加入185mg硼氢化钠搅拌35分钟。减压浓缩反应液，在残渣中加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈无色结晶的2-氯-6-甲基苯甲醇1.24g。
3)冰冷下，在2-氯-6-甲基苯甲醇1.24g的甲苯15ml溶液中加入5滴二甲基甲酰胺和0.75ml氯化亚硫酰，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液后与5ml甲苯共沸3次，获得油状物。将所得油状物溶于15ml乙腈，加入三苯膦2.08g，加热回流16小时。减压浓缩反应液，所得结晶用乙酸乙酯洗涤，获得呈无色结晶的氯化(2-氯-6-甲基苯甲基)(三苯基)鏻3.15g。
参考例2
在4-溴-2，6-二甲基苯胺20.0g的甲苯250ml溶液中加入水250ml、乙醇60ml、硼酸苯酯18.3g、碳酸钠39.8g及氯化钯1.1g，加热回流18.5小时。自然冷却后分取有机层，水层用甲苯萃取。然后，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得18.5g褐色油状物。使该油状物悬浮于48％氢溴酸45ml、水125ml，冰冷下滴加亚硝酸钠7.11g的100ml水溶液。在其中加入0.31g铜粉，加热回流2小时。自然冷却后，用甲苯萃取，有机层用50％氢氧化钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得4-溴-3，5-二甲基联苯5.69g。
参考例3
在4-溴-3，5-二甲基苯酚12.0g的二氯甲烷300ml溶液中加入苯基硼酸21.7g、乙酸铜32.5g、三乙胺126ml及分子筛(4A)36.0g，加热回流47小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(己烷)精制，获得5.23g无色油状物。由该油状物和镁0.51g及四氢呋喃25ml调制格利雅试剂。冰冷下，在该试剂中滴入二甲基甲酰胺1.27g的四氢呋喃15ml溶液。室温下搅拌45分钟后，将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得3.79g淡黄色油状物。将该油状物溶于40ml甲醇中，冰冷下加入0.32g硼氢化钠，室温下搅拌45分钟。减压浓缩反应液，在残渣中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，获得3.78g的(2，6-二甲基-4-苯氧基苯基)甲醇。
采用与参考例3同样的方法，获得参考例4的化合物。
采用与参考例1同样的方法，获得参考例5～15的化合物。
参考例16
在2，3-二甲基苯甲醚3.03g的四氯化碳70ml溶液中加入4.34g的N-溴琥珀酰亚胺及0.54g的过氧化苯甲酰，加热回流30分钟。自然冷却后滤去反应液中的不溶物，减压浓缩滤液，获得油状物。将所得油状物溶于50ml苯中，加入5.82g的三苯膦，加热回流11小时。自然冷却后，滤取析出的结晶，用二氯甲烷-苯重结晶，获得呈无色结晶的氯化(2-甲氧基-6-甲基苯甲基)(三苯基)鏻6.51g。
采用与参考例16同样的方法，获得参考例17的化合物。
参考例18
在4-溴-3，5-二甲基苯酚10.0g的丙酮100ml溶液中加入碳酸钾10.4g及甲基碘6.80ml，加热回流15小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈无色油状物的4-溴-3，5-二甲基苯甲醚9.18g。
参考例19
在乙醇中，在浓硫酸存在下使4-(羟基亚氨基)环己烷羧酸乙酯反应，制得7-氧代氮杂庚环-4-羧酸乙酯。
参考例20
在四氢呋喃中，在氢化铝锂存在下使7-氧代氮杂庚环-4-羧酸乙酯反应，获得氮杂庚环-4-基甲醇。
参考例21
在2-哌啶-4-基乙醇5.00g的四氢呋喃50ml溶液中加入8.60ml的二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得8.80g的油状物。将该油状物溶于二甲亚砜60ml，加入20.5ml三乙胺及12.2g三氧化硫吡啶络合物，室温搅拌30分钟。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得6.40g的4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
采用与参考例21同样的方法，获得参考例22～25的化合物。
参考例26
在二甲亚砜中，在三乙胺及三氧化硫吡啶络合物存在下，使(1-苄基吡咯烷-3-基)甲醇反应，获得1-苄基吡咯烷-3-甲醛。
参考例27
在1，2-二甲氧基乙烷中，在对甲苯磺酰基甲基异氰化物、叔丁醇钾及乙醇存在下，使3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯反应，制得3-氰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
采用与参考例27同样的方法，获得参考例28～29的化合物。
参考例30
在四氢呋喃中，在氢化二异丁基铝存在下使3-氰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯反应，制得3-甲酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
采用与参考例30同样的方法，获得参考例31～32的化合物。
参考例33
冰冷下，在2-氧代哌啶-4-羧酸甲酯14.0g的四氢呋喃300ml、二甲基甲酰胺50ml溶液中加入2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环18ml、叔丁醇钾9.87g及碘化四丁基铵6.57g，于70℃搅拌14小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得4.50g的黄色油状物。将该油状物溶于四氢呋喃90ml中，冰冷下加入1.00g硼氢化锂，室温下搅拌4小时。然后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得2.60g的无色油状物。将该油状物溶于二甲亚砜30ml，加入三乙胺5.14g及三氧化硫吡啶络合物4.04g，室温下搅拌1.5小时。将反应液注入水中，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，获得1-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-2-氧代哌啶-4-甲醛2.36g。
实施例1
在氯化(2-氯-6-甲基苄基)(三苯基)鏻2.65g的二甲亚砜20ml溶液中加入氢化钠(55％)264mg，室温下搅拌1小时。在其中加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯994mg，室温下搅拌1小时。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯645mg。
实施例2
作为原料使用氯化(2，6-二甲基苄基)(三苯基)鏻5.00g和4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯1.79g，按照与实施例1同样的方法进行反应后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得4-[(Z)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例2-1)192mg及4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例2-2)1.96g。
按照与实施例1同样的方法，获得实施例3～14、16～24、27及28的化合物。
按照与实施例2同样的方法，获得实施例15-1、15-2、25-1、25-2、26-1及26-2的化合物。
实施例29
氩气氛下，于-78℃在4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯300mg的四氢呋喃4.0ml溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的1M四氢呋喃溶液1.3ml，搅拌15分钟。在其中加入2，6-二甲基苯甲醛167mg的四氢呋喃1.0ml溶液，室温下搅拌12小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取，有机层用水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得4-[(E)-3-(2，6-二甲基苯基)丙-2-烯酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯235mg。
实施例30
于-78℃冷却下，在正丁基锂1.6M己烷溶液4.8ml的四氢呋喃20ml溶液中加入4-溴-2，6-二甲基苯甲醚1.50g的四氢呋喃20ml溶液，搅拌1小时。在其中加入4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1-50g的四氢呋喃20ml溶液搅拌30分钟后，在室温下再搅拌3小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的4-[2-羟基-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯628mg。在该油状物中加入10％盐酸15ml加热回流2小时。自然冷却后，在反应液中加入20％氢氧化钠使反应液呈碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，获得4-[(E)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯291mg。
实施例31
在氩气氛下，在4-[(E)-2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯339mg、氰化钠89mg、四(三苯膦)钯53mg及碘化铜17mg的混合物中加入丙腈3ml，加热回流7小时。在其中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得4-[(E)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯299mg。
实施例32
在一氧化碳气氛下，在4-[(E)-2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯409mg及二氯双(三苯膦)钯39mg的混合物中加入丁醇120μl及三丁胺265μl，于100℃彻夜加热搅拌。然后，加二氯化双(三苯膦)钯87mg、丁醇120μl及三丁胺265μl，于120℃彻夜加热搅拌。在其中加水用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得4-{(E)-2-[4-(丁氧基羰基)-2，6-二甲基苯基]乙烯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例32-1)217mg及4-((E)-2-{4-[(二丁基氨基)羰基]-2，6-二甲基苯基}乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例32-2)123mg。
实施例33
在氩气氛下，在4-[(E)-2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯300mg、叔丁醇钠110mg、双(二亚苄基丙酮)钯45mg及BINAP48mg的混合物中加入甲苯10ml及吗啉87μl，于100℃加热搅拌11小时。减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基-4-吗啉-4-基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯289mg。
采用与实施例33同样的方法，获得实施例34的化合物。
实施例35
在4-[(E)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯133mg、丙酮5ml及水2ml的悬浮液中加入过氧化氢脲络合物146mg及碳酸钾7mg，彻夜搅拌。然后，加入过氧化氢脲络合物221mg彻夜搅拌，再加入过氧化氢脲络合物293mg，搅拌4天。在其中加入亚硫酸钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得4-{(E)-2-[4-(氨基羰基)-2，6-二甲基苯基]乙烯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯134mg。
实施例36
在4-{(E)-2-[4-(丁氧基羰基)-2，6-二甲基苯基]乙烯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯209mg的乙醇5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.5m]，室温下搅拌3.5小时。在其中加入四氢呋喃1ml，于50℃彻夜搅拌后减压蒸去溶剂，加入水及1N盐酸1.6ml。滤取生成的沉淀，干燥，获得4-{(E)-2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙烯基}-3，5-二甲基苯甲酸179mg。
实施例37
在4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯645mg的乙醇4ml溶液中加入35％氯化氢-乙醇3ml，室温下搅拌5小时。减压浓缩反应液后，将残渣与5ml甲苯共沸3次获得结晶。所得结晶用乙醇-乙酸乙酯重结晶，获得4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶1盐酸盐377mg。
采用与实施例37同样的方法，获得实施例38～67的化合物。
实施例68
室温下，在1-苄基-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-3-甲基哌啶125mg的1，2-二氯乙烷3ml溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯139mg，加热回流1小时。自然冷却后，在其中加入甲醇10ml，再加热回流30分钟。自然冷却后减压蒸去溶剂，将残渣溶于乙酸乙酯5ml过滤。在滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯1ml，减压蒸去溶剂。然后，使残渣分散于乙酸乙酯，过滤后所得固体用乙酸乙酯-甲醇重结晶，获得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-3-甲基哌啶1盐酸盐47mg。
采用与实施例68同样的方法，获得实施例69的化合物。
实施例70
在2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1盐酸盐520mg的二甲基甲酰胺7ml溶液中加入甲基碘0.13ml、三乙胺0.58ml及碳酸钾572mg，室温下搅拌12小时。然后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-甲基哌啶470mg。将其溶于5ml乙醇，加入35％氯化氢-乙醇2.5ml，室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩后，所得残渣用5ml甲苯共沸3次获得结晶。所得结晶用乙醇-乙酸乙酯重结晶，获得2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-甲基哌啶1盐酸盐395mg。
采用与实施例70同样的方法，获得实施例71～77的化合物。
实施例78
冰冷下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶9.96g的四氢呋喃150ml溶液中加入三乙胺6.77ml及氯乙酰氯3.87ml，室温下搅拌20分钟后加水200ml。分取有机层后，水层用乙醚萃取。然后，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，所得结晶用二异丙醚-己烷洗涤后减压干燥，获得1-(氯乙酰基)-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶10.69g。
采用与实施例78同样的方法，获得实施例79～84的化合物。
实施例85
室温下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1盐酸盐200mg的二甲基甲酰胺5ml溶液中加入三乙胺111μl、咪唑-4-羧酸107mg、1-羟基苯并三唑161mg及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐228mg，室温下彻夜搅拌后，减压浓缩反应液。在其中加入氯仿50ml及饱和碳酸氢钠水溶液15ml，分取有机层，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制，获得无色油状物280mg。将所得油状物溶于2ml乙醇，加入4N盐酸-乙酸乙酯226μl，滤取析出的结晶，用乙醚洗涤。用乙醇-乙醚对该结晶进行重结晶，获得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶1盐酸盐191mg。
采用与实施例85同样的方法，获得实施例86～107的化合物。
实施例108
室温下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1盐酸盐250mg的二甲基甲酰胺5ml溶液中加入三乙胺138μl、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙酸222mg、1-羟基苯并三唑201mg及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐286mg，室温下彻夜搅拌后，减压浓缩反应液。在其中加入氯仿50ml及饱和碳酸氢钠水溶液15ml，分取有机层，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得白色结晶364mg。将所得结晶溶于4N盐酸-乙酸乙酯5ml，室温下搅拌1小时后，加入乙醚10ml再搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用乙醚洗涤。用乙醇-乙醚对该结晶进行重结晶，获得(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)胺1盐酸盐227mg。
采用与实施例108同样的方法，获得实施例109～122的化合物。
实施例123
室温下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1盐酸盐300mg的乙醇5ml溶液中加入乙亚胺酸乙酯盐酸盐736mg及三乙胺996μl，室温下彻夜搅拌后，减压浓缩反应液。在其中加入氯仿50ml及饱和碳酸氢钠水溶液15ml，分取有机层，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制，获得淡黄色结晶313mg。将所得结晶溶于5ml乙醇，加入4N盐酸-乙酸乙酯305μl，减压蒸去溶剂。残渣用乙醇-乙醚结晶化后，滤取析出的结晶，用乙醚洗涤。然后，用乙醇-乙醚对该结晶进行重结晶，获得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1-亚氨基乙基)哌啶1盐酸盐89mg。
实施例124
室温下，在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1盐酸盐300mg的二甲基甲酰胺5ml溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒349mg及N，N-二异丙基乙胺1.45ml，室温下彻夜搅拌后，减压浓缩反应液。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-乙醇-水)精制，获得白色结晶427mg。将所得结晶溶于5ml甲醇，加入4N盐酸-乙酸乙酯415μl，减压蒸去溶剂。残渣用乙醇-乙醚结晶化后，滤取析出的结晶，用乙醚洗涤。然后，用乙醇-乙醚对该结晶进行重结晶，获得1-脒基-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶1盐酸盐154mg。
实施例125
在1-(氯乙酰基)-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶300mg的乙腈5ml溶液中加入1H-咪唑84mg及碳酸钾142mg，加热回流3小时。自然冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，减压浓缩有机层。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制，获得呈黄色结晶的4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)哌啶314mg。将其中的288mg溶于2ml乙醇，加入4N盐酸-乙酸乙酯344μl，减压浓缩。残渣用乙醇-乙醚结晶化后，滤取，用乙醚洗涤。然后，用乙醇-乙醚对该结晶进行重结晶，获得4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)哌啶1盐酸盐188mg。
采用与实施例125同样的方法，获得实施例126～196的化合物。
实施例197
在1-(氯乙酰基)-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶400mg的乙腈10ml溶液中加入(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯329mg及碳酸钾189mg，加热回流2小时。减压浓缩反应液后，加入氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液，分取有机层，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制，将所得油状物溶于乙醇10ml，再加入4N盐酸-乙酸乙酯10ml，室温下搅拌3小时。减压浓缩，所得残渣用2-丙醇-二异丙醚结晶化后，用水-乙醇重结晶，获得(3S)-1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-3-胺2盐酸盐473mg。
采用与实施例197同样的方法，获得实施例198～206的化合物。
实施例207
在(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-基胺219mg的二氯乙烷5ml溶液中加入37％甲醛水溶液454μl及乙酸175μl，室温下搅拌2小时。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠388mg，室温下搅拌1小时。在其中加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，分取有机层，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制。所得油状物溶于5ml乙醇，加入4N盐酸-乙酸乙酯172μl，减压蒸去溶剂。残渣用2-丙醇-二异丙醚结晶化后，用2-丙醇-二异丙醚重结晶，获得(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)甲基(四氢-2H-吡喃4-基)胺1盐酸盐201mg。
采用与实施例207同样的方法，获得实施例208～222的化合物。
实施例223
冰冷下，在氢化铝锂42mg的四氢呋喃6ml悬浮液中滴入4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉200mg的四氢呋喃2ml溶液，加热回流2小时后自然冷却。冰冷下，在反应液中依次加入水42μl、15％氢氧化钠水溶液42μl、水126μl，室温下搅拌30分钟后加入无水硫酸钠500mg，过滤不溶物。减压浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制，获得黄色油状物150mg。将其中的143mg溶于5ml乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯2ml，减压蒸去溶剂。残渣用乙腈洗涤，获得4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基)吗啉2盐酸盐133mg。
采用与实施例223同样的方法，获得实施例224的化合物。
实施例225
用一些时间在1-(丙烯酰基)-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶380mg的甲苯10ml溶液中加入吗啉675μl，加热回流2天。减压浓缩反应液后残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制。将所得油状物溶于5ml乙醇，加入4N盐酸-乙酸乙酯2ml，减压蒸去溶剂。析出的结晶用乙醇重结晶，获得4-(3-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-3-氧代丙基)吗啉1盐酸盐450mg。
实施例226
在4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)哌啶-2-酮818mg的四氢呋喃10ml溶液中加入10％盐酸3ml，加热回流4.5小时。自然冷却后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，获得{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-2-氧代哌啶-1-基}乙醛685mg。
以下，除了实施例记载的化合物之外，采用前述制法、参考例及实施例的制法、本领域普通技术人员公知的制法及其它有所变化的方法，无需特别的实验可制得表28～30所示的化合物。此外，表28～30示于本说明书的最后，即表1～27之后。
产业上利用的可能性
本发明化合物具有钠通道抑制作用，所以作为医药品，特别是与钠通道有关的疾病及伴随疾病的症状的治疗剂有用，最好是作为神经原性疼痛的镇痛剂使用。
例如，神经原性疼痛是指末梢或中枢神经功能异常引发的疼痛，可例举糖尿病性神经障碍的疼痛等。
以下，对使用本发明化合物中的具有代表性的化合物的钠通道抑制作用试验及使用了小鼠和大鼠的动物试验进行详细说明。
(钠通道抑制作用试验)
本发明化合物(I)中具有代表性的化合物的钠通道抑制作用通过使用大鼠的脑组织的[14C]胍摄入实验被确认。[14C]胍摄入实验通过改变Bonisch等的方法(British Journal of Pharmacology 108，436-442，1993)而进行。使用作为钠示踪物的[14C]胍，测定作为钠通道活化剂的藜芦定诱发的[14C]胍被大鼠大脑皮质初代神经细胞摄入的抑制活性。
a.大鼠大脑皮质初代神经细胞培养系的调制
用乙醚麻醉妊娠大鼠(Wistar，雌性，妊娠19天)，切断颈动脉使其失血死亡。将胚胎从妊娠大鼠取出，用消毒用乙醇消毒后取出大脑皮质。用木瓜蛋白酶对大脑皮质进行消化，在培养液中分散后，在涂布了聚-L-赖氨酸的96孔白色板中以2.5×105细胞/孔的密度接种，在CO2孵化箱(37℃，5％CO2)中培养2天。
b.试验化合物的评价
各孔用分析缓冲剂(135mM氯化胆碱，5mM KCl，1mM MgSO4，5.5mM葡萄糖，1mg/mL BSA，10mM Hepes-Tris，pH 7.4)洗涤1次后，加入分析缓冲剂，于25℃进行10分钟的培养。然后，用反应溶液(试验化合物、[14C]胍及100μM藜芦定)置换，于25℃培养15分钟。用冷洗涤缓冲剂(135mM NaCl，5mM KCl，1mM MgSO4，10mM Hepes-Tris，pH7.4)洗涤3次使反应停止。在各孔中加入17μL的0.1N NaOH进行搅拌后，加入100μL的闪烁液再搅拌，用液体闪烁计数器测定放射能。各实验中的钠通道特异摄入量为总摄入量中被1mM美西律抑制的部分。试验化合物对钠通道的作用以对特异摄入量的50％抑制率(IC50值)表示。
如表31所示，本发明化合物显现良好的抑制作用。
表31
(链脲佐菌素诱发的糖尿病性神经障碍动物中的镇痛作用)
本发明化合物(I)中的具有代表性的化合物的神经原性疼痛的抑制效果通过链脲佐菌素(STZ)诱发的糖尿病性神经障碍小鼠的镇痛作用的评价被确认。评价通过改变Kamei等的方法(Pharmacology Biochemistry&Behavior 39，541-544，1991)的一部分而进行。
给雄性4周龄的ICR小鼠腹腔内注入200mg/kg体重的STZ，制得糖尿病性神经障碍模型。镇痛作用的评价法采用夹尾试验。即，镇痛作用以用夹子夹住尾巴后至动物发生回头反应的潜伏期延长幅度(秒)检测。在STZ给药后第14天进行试验化合物给药前试验，测定试验化合物给药前反应潜伏期。仅将试验化合物给药前反应潜伏期在3秒以下的动物用于第2天(STZ给药后第15天)的试验化合物评价试验。试验化合物评价试验中，对试验化合物给药后反应潜伏期进行测定。在反应潜伏期测定的45分钟之前以30mg/kg口服试验化合物。试验化合物的镇痛作用通过(试验化合物给药后反应潜伏期)-(试验化合物给药前反应潜伏期)的计算式以潜伏期的延长幅度(秒)表示。
如表32所示，具有代表性的本发明化合物显现出约1～5秒的潜伏期的延长幅度(秒)。另外，用不含化合物的溶剂(10％w/w DMSO/水)替代本发明化合物同样进行试验的结果是，潜伏期的延长幅度(秒)为0.69±0.38秒(平均值±标准偏差)。
通常，该镇痛试验中，约1秒以上被认为有活性，如果超过1.5秒，则具备良好的活性，超过约2秒的则具备非常好的镇痛作用。因此，经过试验的实施例化合物与比较例1及2相比，具有良好的活性。美西律约为3秒。
表32
比较例1(专利文献1欧洲专利公开第1254904号公报)的实施例308记载的化合物
比较例2(专利文献1欧洲专利公开第1254904号公报)的实施例334记载的化合物
(L5/L6脊神经结扎大鼠的抗异常性疼痛效果)
神经原性疼痛的主要症状之一是对触觉刺激的反应阈值明显下降(异常性疼痛)。本发明化合物中具有代表性的化合物的神经原性疼痛的抗异常性疼痛效果通过L5/L6脊神经结扎大鼠的镇痛作用的评价被确认。评价通过部分改变Kim和Chung的方法(Pain 50，355-363，1992)而进行。
在戊巴比妥麻醉下，实施用丝线结扎雄性5或6周龄SD大鼠的左侧的L5及L6腰神经的手术。镇痛作用的评价法采用von Freyhair试验。即，用毛发戳动物的后足底，将引发抬足反应的最小的毛发强度作为对机械刺激的反应阈值(log gram)。由于动物的结扎侧足的反应阈值在术后第7天至第14天间明显下降(处于异常性疼痛的状态)的现象在预备研究中已经确认，所以在术后第7天至第14天间的任一天进行试验化合物的抗异常性疼痛效果的评价。在试验化合物评价前一天测定试验化合物给药前反应阈值。将动物分为4～5组使试验化合物给药前反应阈值的组间的平均值之差及组内偏差较小。在试验化合物评价试验中对试验化合物给药后反应阈值进行测定。在反应阈值测定的30分钟前口服试验化合物。试验化合物的抗异常性疼痛作用的效力以将溶剂组的手术侧足及非手术侧足的阈值分别定为0％及100％而算出的ED50值表示。
本发明化合物中有显示良好的ED50值的化合物。另一方面，美西律的ED50值约为70mg/kg。
通过上述试验，本发明化合物中具有代表性的化合物确认显现钠通道抑制作用。此外，作为病理动物模型的糖尿病性神经障碍小鼠及L5/L6脊神经结扎大鼠确认其通过口服药物显现镇痛作用及优于公知化合物的效果。
通过上述试验，确认本发明化合物(I)中有钠通道抑制活性优于美西律的化合物。此外，通过作为病理动物模型的糖尿病性神经障碍小鼠，确认存在口服后的镇痛作用与美西律同等甚至更佳的化合物。
如上所述，本发明化合物为良好的钠通道抑制剂，确认其对疼痛，特别是伴随糖尿病性神经障碍等的神经原性疼痛有用。
(表1)
(表2)
(表3)
(表4)
(表5)
(表6)
(表7)
(表8)
(表9)
(表10)
(表11)
(表12)
(表13)
(表14)
(表15)
(表16)
(表17)
(表18)
(表19)
(表20)
(表21)
(表22)
(表23)
(表24)
(表25)
(表26)
(表27)
(表28)
(表29)
(表30)
权利要求
1.以下式(I)
表示的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式(I)中的符号的含义如下所述
R1及R2相同或不同，表示H-、可被取代的低级烷基、环烷基、芳基、酰基、HO-CO-、低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、低级烷基-HN-CO-、(低级烷基)2N-CO-、HO-、低级烷基-O-、芳基-O-、酰基-O-、H2N-、低级烷基-HN-、(低级烷基)2N-、酰基-NH-、卤原子、硝基、杂环基或氰基，
R3及R4相同或不同，表示可被取代的低级烷基、环烷基、酰基、HO-CO-、低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、低级烷基-HN-CO-、(低级烷基)2N-CO-、HO-、低级烷基-O-、酰基-O-、H2N-、低级烷基-HN-、(低级烷基)2N-、酰基-NH-、卤原子、硝基或氰基，
R5及R6相同或不同，表示H-、低级烷基或卤原子，
R7及R8相同或不同，表示H-、低级烷基、HO-、低级烷基-O-或卤原子，R7及R8还可一起形成为氧代基(O＝)，
R9H-、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的酰基、低级烷基-C(＝NH)-、HO-CO-、可被取代的低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、可被取代的低级烷基-HN-CO-、(可被取代的低级烷基)2N-CO-、H2NC(＝NH)-、H2NC(＝NCN)-、H2NC(＝N-CONH2)-、H2NC(＝NS(＝O)2NH2)-、可被取代的低级烷基-SO2-或可被取代的杂环基-SO2-，
R10、R11、R12及R13相同或不同，表示H-或低级烷基，R10、R11、R12及R13中的任2个基团还可一起形成为氧代基(O＝)，
A含氮饱和杂环基，喹啉基或吡啶-4-基，但上式中的A为喹啉基或吡啶-4-基时R9不存在，
n0、1或2。
2.如权利要求1所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号A表示的含氮饱和杂环基为含氮饱和单环杂环基或含氮饱和桥环。
3.如权利要求2所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号A表示的含氮饱和杂环基为含氮饱和单环杂环基。
4.如权利要求3所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号A表示的含氮饱和杂环基为6元含氮饱和单环杂环基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号R7及R8相同或不同，表示H-、低级烷基、HO-、低级烷基-O-或卤原子。
6.如权利要求1～5中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号n为0。
7.如权利要求1～6中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号R9为H。
8.如权利要求1～6中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号R9为可被取代的低级烷基。
9.如权利要求8所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号R9表示的可被取代的低级烷基中的取代基为选自下述a组的至少1个取代基，a组(1)卤原子，(2)HO，(3)低级烷基-O-，(4)H2N，(5)低级烷基-NH-，(6)(低级烷基)2N-，(7)芳基，(8)杂环基。
10.如权利要求1～6中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号R9为可被取代的酰基。
11.如权利要求10所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号R9表示的可被取代的酰基为可被取代的低级烷基-CO-、可被取代的环烷基-CO-、可被取代的芳基-CO-、可被取代的杂环基-CO-或可被取代的杂环基-低级烷基-CO-。
12.如权利要求10或11所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号R9表示的可被取代的酰基中的取代基为选自下述b组的至少1个取代基，b组(1)HO，(2)低级烷基-O-，(3)R101R102N(R101及R102相同或不同，表示(i)H，(ii)可被HO、低级烷基-O-、NH2、H2N-CO-、酰基-NH-、低级烷基-NH-、环烷基、HO-环烷基、杂环基、(低级烷基)2N-取代的低级烷基，(iii)酰基，(iv)低级烷基-O-CO-，(v)杂环基，(vi)可被卤原子取代的芳基)，(4)卤原子，(5)氧代基(O＝)，(6)可被R101R102N取代的环烷基，(7)芳基，(8)杂环基，(9)可被HO、低级烷基-O-、芳基、酰基、杂环基取代的低级烷基，(10)可被氧代基(O＝)取代的酰基，(11)H2N-CO-，(12)低级烷基-SO2-，(13)杂环基-SO2-。
13.如权利要求1～6中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，前述式(I)中的符号R9表示HO-OC-、可被取代的低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、可被取代的低级烷基-NH-CO-、(可被取代的低级烷基)2N-CO-或可被取代的低级烷基-SO2-。
14.如权利要求1所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，其中，所述化合物是选自4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]奎宁环、4-[(E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(Z)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、3，5-二甲基-4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]苄腈、N，N，3，5-四甲基-4-[(E)-2-哌啶-4-基乙烯基]苯胺、2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]氮庚环、4-[(2E)-3-(2，6-二甲基苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶、3-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-甲基哌啶、1-苄基-4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶、(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基)二甲胺、5-({4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、4-(2-{2-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪、(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)胺、[1-({4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}羰基)环丁基]胺、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-[(2S)-吡咯烷-2-基羰基]哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)哌啶、N-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-胺、N-{2-[(2-[4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基)氨基]乙基}乙酰胺、2-[(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基]乙醇、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-2-羧酰胺、1-(2-{4-(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3，5-二甲基哌啶、4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]-1-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰基]哌啶、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉、[4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)吗啉-2-基]甲醇、4-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-1，4-氧氮杂庚环、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌啶-4-胺、1-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪、(1R，4R)-2-(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷及(2-{4-[(E)-2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)甲基[(3R)-四氢呋喃-3-基]胺的至少1种。
15.医药组合物，其特征在于，包含权利要求1～14中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐和制药学中允许的载体。
16.如权利要求15所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为钠通道抑制剂。
17.如权利要求15或16所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为神经原性疼痛治疗剂。
18.如权利要求17所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为糖尿病性神经障碍的疼痛治疗剂。
19.权利要求1～14中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐在医药组合物的制备中的应用。
20.如权利要求19所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐的应用，其特征还在于，用于神经原性疼痛治疗剂的制备。
21.如权利要求20所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐的应用，其特征还在于，用于糖尿病性神经障碍的疼痛治疗剂的制备。
22.钠通道引发的疾病的治疗方法，其特征在于，给患者使用治疗有效量的权利要求1～12中任一项所述的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。
23.神经原性疼痛的治疗方法，其特征在于，包括权利要求22所述的给患者使用治疗有效量的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。
24.糖尿病性神经障碍的疼痛的治疗方法，其特征在于，包括权利要求23所述的给患者使用治疗有效量的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。
全文摘要
本发明提供了新颖的具有2，6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物或制药学中允许的盐及含有该含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐和制药学中允许的载体的医药组合物，特别提供了对神经原性疼痛的镇痛效果较好、副作用有所减少的钠通道抑制剂用医药组合物。
文档编号C07D215/06GK1756740SQ20048000592
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月5日 优先权日2003年3月7日
发明者菊池和美, 奥诚, 藤安次郎, 朝井范夫, 渡边俊博, 永仓透记, 富山泰, 曾根川元治, 德崎一夫, 岩井辰宪 申请人:安斯泰来制药有限公司, 寿制药株式会社