本发明涉及新的式(i)的基于甲苯磺酰基乙酸酯的化合物和衍生物
其中基团r1至r3、a1至a4和n具有权利要求和说明书中给出的含义，它们作为phgdh抑制剂的用途，含有这种化合物的药物组合物以及它们作为药剂、尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的用途。
背景技术：
大量研究已显示出丝氨酸合成途径(ssp)对肿瘤发生的重要贡献。尽管丝氨酸(ser)被归类为营养非必须氨基酸，但ser是必不可少的并且在若干种对肿瘤细胞特别重要的细胞过程中起着至关重要的作用：(i)ser可以经由丝氨酸羟甲基转移酶(shmt)的作用转化为甘氨酸，为嘌呤核苷酸合成提供碳单元(kalhan&hanson,jbiolchem.(2012)287:19786-19791；locasale,natrevcancer.(2013)13:572-583；amelio等人,trendsbiochemsci.(2014)39:191-198；mehrmohamadi&locasalemolcelloncol.(2015)
2:e996418；tedeschi等人,celldeathdis.(2013)4:e877)。(ii)ser可以与棕榈酰-coa反应以提供生成构成细胞膜的鞘脂所需的鞘氨醇(ravez等人,jmedchem.(2016)网络版公开发表在前(e-pubahead)；xu等人,jbiolchem.(1991)266:2143-2150)。(iii)ser用作若干种氨基酸如甘氨酸和半胱氨酸的前体(vazquez等人,cancerres.(2013)73:478-482；ravez等人,jmedchem.(2016)网络版公开发表在前)。(iv)由于丝氨酸参与nadph的产生，ser在调节氧化还原状态中起着至关重要的作用(tedeschi等人,celldeathdis.(2013)4:e877)。(v)最后但并非最不重要的是，显示从头ssp的关键酶phgdh产生与肿瘤细胞中的表观遗传去调节有关的致肿瘤代谢物d-2-羟戊二酸(d-2hg)(mondesir等人,jbloodmed.(2016)7:171-180；fan等人,acschembiol.(2015)10:510-516)。ssp不仅提供必需的构建块/代谢物，而且还提供表观遗传调节因子，ser及其合成途径实质上有助于细胞增殖、肿瘤稳态和癌细胞的去分化(mattaini等人,jcellbiol.(2016)214:249-257；el-hattab,molgenetmetab.(2016)118:153-159)。
ser的从头合成经由ssp触发。ssp从糖酵解转移3-pg以生成ser以及等摩尔量的还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nadh)和α-酮戊二酸(α-kg)。ssp由三个连续的酶促反应组成。磷酸甘油酸脱氢酶(phgdh)催化第一步并且通过3-pg的nad+偶联氧化产生3-磷酸羟基丙酮酸(3-ppyr)。接下来，将3-ppyr通过磷酸丝氨酸氨基转移酶1(psat-1)转化为磷酸丝氨酸，并且然后通过磷酸丝氨酸磷酸酶(psph)的作用转化为丝氨酸。最后，ser可以通过shmt转化为甘氨酸。
在不同来源的肿瘤组织中观察到升高的ssp率(snell&weber,biochemj.(1986)233:617-620；deberardinis,cellmetab.(2011)14:285-286)并且其与肿瘤发生有关(deberardinis,cellmetab.(2011)14:285-286)，其中phgdh是关键酶。显示在黑色素瘤和乳腺癌中phgdh被扩增/过表达(beroukhim等人,nature.(2010)463:899-8905；locasale等人,natgenet.(2011)43:869-874；possemato等人,nature.(2011)476:346-350)。另外，最近的研究鉴定出作为癌细胞中ssp激活剂的若干种因子，它们也决定癌症发病机制，所述因子诸如导致激活转录因子4(atf4)表达的一般性调控阻遏2激酶(gcn2)。类似地，在人非小细胞肺癌中atf4也可以由转录因子核因子红系细胞-2相关因子2(nrf2)诱导(wang等人,neoplasia.(2013)15:989-997；denicola等人,natgenet.(2015)47:1475-1481)。此外，myc通过在剥夺葡萄糖或谷氨酰胺的情况下转录上调ssp酶的表达来激活ssp(sun等人,cellres.(2015)25:429-444)。最重要的是，最近一项研究表明缺氧会诱导ssp酶的表达，并且这种现象是由大量乳腺癌细胞系中的hif-1和hif-2介导的(samanta等人,cancerres.(2016)76:4430-4442)。最后，据报道，肿瘤抑制因子pkc-ζ和p53抑制phgdh的表达(ma等人,cell.(2013)152:599-611；ou等人,jbiolchem.(2015)290:457-466；maddocks等人,nature.(2013)493:542-546)。因此，癌细胞中pkc-ζ或p53的缺乏提高phgdh的活性并且驱动ssp。
phgdh的敲低抑制具有phgdh扩增和/或phgdh过表达的癌细胞系的生长，但对以正常水平表达phgdh的细胞系没有影响(luo,breastcancerres.(2011)13:317；possemato等人,nature.(2011)476:346-350)。2011年possemato等人开发了使用人乳腺癌异种移植模型在小鼠原位部位进行阴性选择rnai筛选，用于鉴定新颖的癌症靶标(possemato等人,nature.(2011)476:346-350)。此方法强调phgdh作为体内肿瘤发生和乳腺癌进展所需的基因(samanta等人,cancerres.(2016)76:4430-4442)并且强调此基因位于乳腺癌中重复拷贝数增加的基因组区域。随后，显示在基底样tnbc组织中表达最丰富的ssp酶是phgdh，并且phgdh的表达水平与临床预后因子负相关(noh等人,tumourbiol.(2014)35:4457-4468；ravez等人,jmedchem.(2016)网络版公开发表在前)。此外，相对于缺乏这种phgdh扩增的细胞，黑色素瘤细胞中phgdh的敲低选择性地抑制展现出phgdh扩增的细胞的生长(locasale等人,natgenet.(2011)43:869-874；mullarky等人,pigmentcellmelanomares.(2011)24:1112-1115)。已经明确证明了phgdh的扩增/过表达对于结肠癌(yoon等人,oncology.(2015)89:351-359；jia等人,transloncol.(2016)9:191-196)、神经胶质瘤(liu等人,jneurooncol.(2013)111:245-255)、宫颈腺癌(jing等人,cancerbiolther.(2015)16:541-548)和肺腺癌(denicola等人,natgenet.(2015)47:1475-1481；amelio等人,oncogene.(2014)33:5039-5046)的预后意义。在甲状腺癌中，显示b-rafv600e突变与相比于非突变情况更高的phgdh表达率有关(chen等人,intjmolmed.(2015)36:1607-1614；sun等人,jtranslmed.(2016)14:168)。有趣的是，在白血病中在抑制谷氨酰胺代谢后氧化应激的增加被鉴定为phgdh上调的触发因素。phgdh的沉默抑制白血病细胞生长，从而鉴定丝氨酸作为关键的促存活因子(polet等人,oncotarget.(2016)7:1765-1776)。
最近，证明了phgdh催化α-酮戊二酸的nadh依赖性还原为致肿瘤代谢物d-2-羟戊二酸(d-2hg)(fan等人,acschembiol.(2015)10:510-516)。最初，d-2hg被鉴定为这样的肿瘤代谢物，其导致若干种脱甲基酶的抑制，从而改变肿瘤细胞中的表观遗传学景观(epigenticlandscape)(prensner&chinnaiyan,naturemedicine(2011)17:291-293)。d-2hg由神经胶质瘤(xu等人,cancercell.(2011)19:17-30；rossetto等人,revneurol(paris)(2011)167:699-703)和急性髓性白血病(ward等人,cancercell.(2010)17:225-234；ward等人,oncogene.(2012)31:2491-2498)中的异柠檬酸脱氢酶突变体大量产生。最有趣的是，在乳腺癌中phgdh被鉴定为d-2hg产生的酶促驱动因子(fan等人,acschembiol.(2015)10:510-516)。terunuma和同事使用非靶向发现方法和关键代谢物的验证，对人乳腺肿瘤进行了详细的代谢剖析并且揭示了这些肿瘤中固有的代谢物特征签(metabolitesignatures)。在其中观察到myc途径激活的那些乳腺癌肿瘤中d-2hg以高水平积累。最重要的是，myc驱动的d-2hg积累与乳腺癌的预后不良有关(terunuma等人,jclininvest.(2014)124:398-412)。由于显示myc尤其调节糖酵解途径的酶(stine等人,cancerdiscov.(2015)5:1024-39)，因此乳腺癌中phgdh扩增和/或过表达可能潜在地以与如针对神经胶质瘤和aml所示的方式(参见上文)类似的方式(例如，dna甲基化)通过过度产生d-2hg而影响细胞生理学。
phgdh支持肿瘤发生的一种或多种机制可能是多方面的，但phgdh的酶功能是实质上有助于癌细胞的细胞增殖、侵袭和致瘤性的先决条件。所有这些数据都强烈支持phgdh作为过表达phgdh或展现出phgdh基因扩增的肿瘤中的有吸引力的药物靶标。
astrazenca已于2015年公开并且于2016年公布了基于吲哚-2-甲酰胺的nad+竞争性phgdh抑制剂，说明了基于片段的药物发现(drugdiscoverytoday(2016),21(8),1272-83)。这些化合物缺乏细胞效力。
cantley等人(proceedingsofthenationalacademyofsciencesoftheunitedstatesofamerica(2016),113(7),1778-1783)报道了具有低微摩尔效力的变构phgdh抑制剂cbr-5884。sabatini等人(naturechemicalbiology(2016),12(6),452-458)以及locasale和lai(pkumdl-wq-2101、pkumdl-wq-2201、pkumdl-wq-2202、pkumdl-wq-2203)在wang等人(rationaldesignofselectiveallostericinhibitorsofphgdhandserinesynthesiswithanti-tumoractivity,cellchemicalbiology,2017,第24-1卷第55-65页)中报道了另外的变构结合剂(nct-503和nct-502)。
在wo2016040449中，razetherapeuticsinc.公开了基于吡唑的nad+竞争性phgdh抑制剂或酸性生物电子等排抑制剂。
上述抑制剂均未能显示纳摩尔细胞生物标志物调节(13c-丝氨酸)。
本发明的目的是提供替代性phgdh抑制剂，其也是选择性的并且是具有纳摩尔生物标志物调节的有效化合物。这通过本发明化合物经由从其可渗透的酯前体(前药)进行细胞内释放有效羧酸(药物)来实现。
具体实施方式
现已令人惊讶地发现，式(i)的化合物，
其中基团r1至r3、a1至a4和n具有下文给出的含义，充当参与调节细胞增殖的phgdh的抑制剂。因此，根据本发明的化合物可以例如用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病。
因此，本发明涉及一种式(i)的化合物：
其中
n是1或2；
a1、a2、a3和a4独立地选自-n＝和cr13＝并且其中没有一个、一个或两个独立选择的a1、a2、a3和a4可以是-n＝；
r13是氢、卤素、-c1-3烷基、-o-c1-3烷基；
r1选自氢、-c1-3烷基和-c1-3烷基-oh；
r2是
x是-n＝或-cr7-；
r7选自氢、卤素、-c1-3烷基和-o-c1-3烷基；
r4选自氢、卤素、-c1-3卤代烷基、-c1-3烷基；
r5选自氢、卤素、-c1-3卤代烷基、-c1-3烷基；
或者r4和r5一起形成选自5或6元杂芳基、5或6元杂环基和苯基的环；
e选自键、-c1-3亚烷基-、-c1-3卤代亚烷基-、-c2-3亚炔基、5或6元亚杂芳基-和5或6元亚杂环基-；
r6选自氢、卤素、-c1-3烷基，所述-c1-3烷基任选地被一个选自-nh2、-n(c1-3烷基)2和5或6元杂环烷基的基团取代；
或者r2是
r8选自吲哚基或苯基，所述基团中每一个任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、-c1-3卤代烷基、-c1-3烷基、-o-c1-3烷基的取代基取代；
r3是
并且z是1或2；
或者r3是-c(r9r10)-coo-r11并且
r9和r10是相同或不同的，独立地选自氢、-c1-3烷基、-c1-3烷基-o-c1-3烷基；
或者r9和r10一起形成-c3-5环烷基或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被-c(o)-c1-3烷基取代；
r11选自氢、-c3-6环烷基、4-6元杂环烷基和-c1-5烷基，所述-c1-5烷基任选地且独立地被一个或两个相同或不同的选自r12的取代基取代；
r12选自-c3-6环烷基、卤素、-oh、-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基-oh、-oc(o)-c1-4烷基、-nhcoo-c1-4烷基、-so2-c1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、5或6元杂芳基和苯基，所述苯基任选地被-c1-3卤代烷基取代，或者r12是4至6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被卤素或-c1-3烷基取代。
如本文公开的示例性化合物具有手性中心。尽管未在表中单独描绘，但此类示例性化合物的所有立体异构体意指本发明的实施方案并且应被认为是具体公开的，即如在表中所描绘的化合物、未在表中具体描绘的相应的对映体和/或非对映体以及两种对映体的外消旋体是本发明的单独实施方案。优选的实施方案是实施例中公开的化合物。
本文中通用定义的以及具体公开的合成中间体及其盐也是本发明的一部分。
本发明进一步涉及式(i)化合物的水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物、衍生物、异构体和前药。
在一个方面，本发明涉及式(i’)的化合物
应理解，式(i’)的化合物是式(i)的化合物的子集，并且每当使用术语“一种或多种式(i)的化合物”时，此术语还包括一种或多种化合物(i’)，除非另有说明。此外，本发明的所有涉及一种式(i)的化合物或多种式(i)的化合物的方面还另外对应于本发明的涉及一种式(i’)的化合物或多种式(i’)的化合物的方面。
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物的水合物。
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物的溶剂化物。
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物的多晶型物。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中a1、a2、a3和a4中的每一个都是-ch＝。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中a1、a2和a4中的每一个都是-ch＝并且a3是-n＝。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中a2、a3和a4中的每一个都是-ch＝并且a1是-n＝。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中n是2。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中n是1。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r1选自氢、-ch3和-ch2oh。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r1选自-ch3和-ch2oh。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中x是-n＝。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中x是-cr7-并且r7选自氢、卤素、-c1-3烷基和-o-c1-3烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中x是-cr7-并且r7选自氢、卤素和-c1-3烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中x是-cr7-并且r7选自氢和-o-c1-3烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中x是-cr7-并且r7选自氢、-cl和-ch3。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r2是
r8选自吲哚基和苯基，其中所述苯基任选地被卤素、-o-c1-3烷基和-c1-3烷基取代。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r2是
r8选自
吲哚基和苯基，其中所述苯基任选地被-f、-cl、-o-ch3、-ch3取代。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r4选自氢和卤素。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r4选自氢、-f和-cl。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r5选自氢、-f、-cl、-cf3。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r5选自氢、卤素和-c1-3卤代烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r5和r4一起形成苯基环。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
e是键并且r6选自氢、-c1-3烷基和卤素；或者
e是5元-亚杂芳基-并且r6是被6元杂环烷基取代的-c1-3烷基；或者
e是6元-亚杂环烷基-并且r6是-c1-3烷基，
e是-c2-3亚炔基-并且r6是氢；
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中e是键并且r6是-c1-3烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中e是键并且r6是-ch3。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
r11选自氢、4至6元杂环烷基或-c1-5烷基，所述-c1-5烷基任选地且独立地被1或2个选自r12的相同或不同的取代基取代；并且
r12选自-环丙基、卤素、-oh、-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基-oh、-o-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-oc(o)-c1-4烷基、-nhcoo-c1-4烷基、-so2-c1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3选自-c(r9r10)-coo-r11、
z是1或2；
m是1、2、3或4；
r9和r10是相同或不同的，独立地选自氢、-c1-3烷基、-c1-3烷基-o-c1-3烷基；
r11选自氢、-c3-6环烷基、4-6元杂环烷基和-c1-5烷基，所述-c1-5烷基任选地且独立地被一个或两个相同或不同的选自r12的取代基取代；
r12选自-c3-6环烷基、卤素、-oh、-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基-oh、-oc(o)-c1-4烷基、-nhcoo-c1-4烷基、-so2-c1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、5或6元杂芳基和苯基，所述苯基任选地被-c1-3卤代烷基取代，或者r12是4至6元杂环烷基、
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r11是h或-c1-5烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r11是-c1-5烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r9和r10是相同或不同的，独立地选自氢和-c1-3烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3选自-c(r9r10)-coo-r11；
r9和r10是相同或不同的，独立地选自氢、-c1-3烷基；并且r11是氢或-c1-5烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
e是键并且r6选自氢、-ch3和-i；或者
e是-亚吡唑基-并且r6是被吗啉取代的-ch2ch3；或者
e是-亚哌嗪基-并且r6是-ch3。
e是-cc-，r6是氢。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中
r2是
r7是氢；
r4选自-f、-cl、br和-c1-3烷基；
r5选自-f、-cl和br；
e是键并且r6是-c1-3烷基。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3选自
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3选自
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其盐，其中r3选自
由于-s(o)n-r3-部分的独特结构特征，根据式(i)的羧酸的效力比公布的化学物质多最多三个对数单位。然而，这些酸具有很差的细胞渗透性，并且因此仅是微摩尔丝氨酸调节剂。
此外，根据式(i)的酯能够在细胞内释放相应的有效羧酸，但所述酯本身是效力比相应的羧酸低的phgdh抑制剂。由于酯的可渗透性质，它们可以穿透细胞壁，并且因此显示出低纳摩尔细胞内生物标志物调节(13c丝氨酸)的能力。
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物的共晶体、优选药学上可接受的共晶体。
本发明进一步涉及一种式(i)的化合物与无机或有机的酸或碱的药学上可接受的盐。
本发明涉及式(i)的化合物，其可用于预防和/或治疗疾病和/或病症，其中对phgdh的抑制具有治疗益处，包括但不限于治疗和/或预防癌症。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗人体或动物体的方法。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防疾病和/或病症，其中对phgdh的抑制具有治疗益处。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防人体或动物体中的癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-用于制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病的药物组合物的用途。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防癌症。
在另一方面，本发明涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗和/或预防癌症的药物组合物的用途。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防人体或动物体中的癌症的方法。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防血液癌症。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、结直肠癌、宫颈癌、甲状腺癌，优选是braf突变的，以及白血病。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防p53突变的癌症、myc驱动的癌症和/或伴随高水平d-2-羟戊二酸(d-2hg)的癌症。
在另一方面，本发明涉及式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-用于制备用于治疗和/或预防血液癌症的药物组合物的用途。
在另一方面，本发明涉及式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-用于制备用于治疗和/或预防神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、结直肠癌、宫颈癌、甲状腺癌，优选是braf突变的，以及白血病的药物组合物的用途。
在另一方面，本发明涉及式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-用于制备用于治疗和/或预防p53突变的癌症、myc驱动的癌症和/或伴随高水平2dhg的癌症的药物组合物的用途。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防疾病和/或病症的方法，其中对phgdh的抑制具有治疗益处，所述方法包括向人类给予治疗有效量的式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人类给予治疗有效量的式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其包含式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-和至少一种其他细胞抑制和/或细胞毒性活性物质。
在另一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病，其中所述化合物在至少一种其他细胞抑制或细胞毒性活性物质之前、之后或一起给予。
在另一方面，本发明涉及式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-用于制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病的药剂的用途，其中所述化合物在至少一种其他细胞抑制或细胞毒性活性物质之前、之后或一起给予。
在另一方面，本发明涉及一种细胞抑制或细胞毒性活性物质，其被制备用于在式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐-之前、之后或一起给予，用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病的方法，其包括在至少一种其他细胞抑制或细胞毒性活性物质之前、之后或一起向有需要的患者给予治疗有效量的式(i)的化合物-或其药学上可接受的盐。
定义
本文中未具体定义的术语应当给出本领域技术人员根据公开文本和上下文对其给出的含义。然而，如在说明书中所用，除非有相反的规定，否则以下术语具有指示的含义并且遵守以下惯例：
在没有上标的情况下rx的所有不同描述诸如rx或rx在本文中应指且应理解为rx，例如r1或r1应指r1。
在没有上标的情况下ax的所有不同描述诸如ax或ax在本文中应指且应理解为ax，例如a1或a1应指a1。
其中x和y各自代表自然数(x<y)的前缀cx-y的使用指示，以直接关联指定和提及的链或环结构或者链和环结构的组合作为整体可以由最大y且最小x个碳原子组成。
含有一个或多个杂原子的基团(例如，杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中的成员的数量的指示涉及所有环成员或链成员或所有环和链成员的总和的原子总数。
由碳链和碳环结构的组合组成的基团(例如，环烷基烷基、芳基烷基)中的碳原子的数量的指示涉及所有碳环和碳链成员的碳原子的总数。显然，环结构具有至少三个成员。
通常，对于包含两个或更多个子基团的基团(例如，杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基烷基)，最后命名的子基团是基团附接点，例如，芳基-c1-6烷基取代基意指芳基与c1-6烷基结合的基团，后者与核心或与所述取代基所附接的基团结合。
在像oh、nh2、s(o)、s(o)2、cn(氰基)、cooh、cf3等的基团中，技术人员可以从基团本身的自由化合价中看出与分子的一个或多个基团附接点。
如对于本领域技术人员清楚的，从基团本身的自由化合价中看出的与分子的一个或多个基团附接点用以下符号“-”或“*”表示。
烷基表示单价饱和烃链，其可以直链(非支链)和支链形式二者存在。如果烷基是经取代的，则取代可以在所有携带氢的碳原子上通过在每种情况下单取代或多取代而彼此独立地发生。
术语“c1-5烷基”包括例如h3c-、h3c-ch2-、h3c-ch2-ch2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、h3c-c(ch3)2-、h3c-ch2-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-和h3c-ch2-ch(ch2ch3)-。
烷基的进一步的例子是甲基(me；-ch3)、乙基(et；-ch2ch3)、1-丙基(正丙基；n-pr；-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr；异丙基；-ch(ch3)2)、1-丁基(正丁基；n-bu；-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-bu；-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(仲丁基；sec-bu；-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-bu；-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基；-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-ch2c(ch3)3)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(正己基；-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch(ch3)ch3)、2,2-二甲基-1-丁基(-ch2c(ch3)2ch2ch3)、3,3-二甲基-1-丁基(-ch2ch2c(ch3)3)、2-甲基-1-戊基(-ch2ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-甲基-1-戊基(-ch2ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
在没有任何进一步定义的情况下，术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意指具有相应数量的碳原子的饱和烃基，其中包括所有异构形式。
如果烷基是另一个(组合的)基团例如像cx-y烷基氨基或cx-y烷基氧基的一部分，则以上针对烷基的定义也适用。
术语亚烷基也可以衍生自烷基。亚烷基是二价的，与烷基不同，并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从烷基上除去氢原子产生。相应的基团是例如-ch3和-ch2-、-ch2ch3和-ch2ch2-或>chch3等。
术语“c1-4亚烷基”包括例如-(ch2)-、-(ch2-ch2)-、-(ch(ch3))-、-(ch2-ch2-ch2)-、-(c(ch3)2)-、-(ch(ch2ch3))-、-(ch(ch3)-ch2)-、-(ch2-ch(ch3))-、-(ch2-ch2-ch2-ch2)-、-(ch2-ch2-ch(ch3))-、-(ch(ch3)-ch2-ch2)-、-(ch2-ch(ch3)-ch2)-、-(ch2-c(ch3)2)-、-(c(ch3)2-ch2)-、-(ch(ch3)-ch(ch3))-、-(ch2-ch(ch2ch3))-、-(ch(ch2ch3)-ch2)-、-(ch(ch2ch2ch3))-、-(ch(ch(ch3))2)-和-c(ch3)(ch2ch3)-。
亚烷基的其他例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙基包括1-甲基亚乙基，并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
如果亚烷基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在ho-cx-y亚烷基氨基或h2n-cx-y亚烷基氧基中，则以上针对亚烷基的定义也适用。
与烷基不同，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过c-c双键连接在一起，并且碳原子只能是一个c-c双键的一部分。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的烯基。
烯基的例子是乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙烯基包括丙-1-烯基和丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
关于一个或多个双键，烯基可任选地以顺式或反式或者e或z取向存在。
当烯基是另一个(组合的)基团的一部分例如像在cx-y烯基氨基或cx-y烯基氧基中时，则以上针对烯基的定义也适用。
与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过c-c双键连接在一起，并且碳原子只能是一个c-c双键的一部分。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的亚烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则形成相应的亚烯基。
亚烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，并且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基和1,2-二甲基亚乙烯基。
关于一个或多个双键，亚烯基可任选地以顺式或反式或者e或z取向存在。
当亚烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-cx-y亚烯基氨基或h2n-cx-y亚烯基氧基中时，以上针对亚烯基的定义也适用。
与烷基不同，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过c-c三键连接在一起。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的烷基中，在每种情况下相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成另外两个键，则形成相应的炔基。
炔基的例子是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，丙炔基包括丙-1-炔基和丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
如果烃链携带至少一个双键和至少一个三键，则根据定义它属于炔基子基团。
如果炔基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在cx-y炔基氨基或cx-y炔基氧基中，以上针对炔基的定义也适用。
与亚烷基不同，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻的碳原子通过c-c三键连接在一起。如果在具有至少两个碳原子的如上文所定义的亚烷基中，在每种情况下相邻碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成另外两个键，则形成相应的亚炔基。
亚炔基的例子是亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。
在没有任何进一步定义的情况下，通用术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等意指具有相应数量的碳原子的所有可想到的异构形式，即，亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基，并且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基和1,2-二甲基亚乙炔基。
如果亚炔基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-cx-y亚炔基氨基或h2n-cx-y亚炔基氧基中，则以上针对亚炔基的定义也适用。
杂原子意指氧、氮和硫原子。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)通过将烃链的一个或多个氢原子彼此独立地用卤素原子替代而衍生自先前定义的烷基(烯基、炔基)，所述卤素原子可以相同或不同。如果要进一步取代卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的例子是-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、-chfcf3、-ch2cf3、-cf2ch3、-chfch3、-cf2cf2cf3、-cf2ch2ch3、-cf＝cf2、-ccl＝ch2、-cbr＝ch2、-c≡c-cf3、-chfch2ch3、-chfch2cf3等。
从先前定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)中，也衍生术语卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)。与卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)不同，卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)上除去氢原子来形成。
相应的基团是例如-ch2f和-chf-、-chfch2f和-chfchf-或>cfch2f等。
如果相应的含卤素基团是另一个(组合的)基团的一部分，则以上定义也适用。
卤素涉及氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成。体系是饱和的。在双环烃环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的碳原子。在螺-烃环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。
如果要取代环烷基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烷基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。
环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈烷基(norcaranyl))、双环[3.1.1]庚基(蒎烷基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
如果环烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在cx-y环烷基氨基、cx-y环烷基氧基或cx-y环烷基烷基中，则以上针对环烷基的定义也适用。
如果环烷基的自由价饱和，则获得脂环族基团。
因此，术语亚环烷基可以衍生自先前定义的环烷基。与环烷基不同，亚环烷基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从环烷基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
环己基和
如果亚环烷基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-cx-y亚环烷基氨基或h2n-cx-y亚环烷基氧基中，则以上针对亚环烷基的定义也适用。
环烯基也由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成。然而，体系是不饱和的，即，存在至少一个c-c双键但没有芳香族体系。如果在如上文定义的环烷基中，相邻环碳原子上的两个氢原子在形式上被除去并且自由价饱和形成第二键，则获得相应的环烯基。
如果要取代环烯基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烯基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。
环烯基的例子是环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片-2,5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
当环烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在cx-y环烯基氨基、cx-y环烯基氧基或cx-y环烯基烷基中时，则以上针对环烯基的定义也适用。
如果环烯基的自由价饱和，则获得不饱和的脂环族基团。
因此，术语亚环烯基可以衍生自先前定义的环烯基。与环烯基不同，亚环烯基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从环烯基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
环戊烯基和
如果亚环烯基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-cx-y亚环烯基氨基或h2n-cx-y亚环烯基氧基中，则以上针对亚环烯基的定义也适用。
芳基表示具有至少一个芳香族碳环的单环、双环或三环碳环。优选地，它表示具有六个碳原子的单环基团(苯基)或具有九个或十个碳原子的双环基团(两个六元环或具有五元环的一个六元环)，其中第二个环也可以是芳香族的但或者也可以是部分饱和的。
如果要取代芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。芳基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。
芳基的例子是苯基、萘基、茚满基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、萘满基)、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。最优选的是苯基。
如果芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在芳基氨基、芳基氧基或芳基烷基中，则芳基的以上定义也适用。
如果芳基的自由价饱和，则获得芳香族基团。
术语亚芳基也可以衍生自先前定义的芳基。与芳基不同，亚芳基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从芳基上除去氢原子形成。相应的基团是例如：
苯基和
如果亚芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-亚芳基氨基或h2n-亚芳基氧基中，则以上针对亚芳基的定义也适用。
杂环基表示环系，所述环系通过将烃环中的一个或多个基团-ch2-彼此独立地用基团-o-、-s-或-nh-替代或者通过将一个或多个基团＝ch-用基团＝n-替代而衍生自先前定义的环烷基、环烯基和芳基，其中可存在总共不多于五个杂原子，两个氧原子之间和两个硫原子之间或氧与硫原子之间必须存在至少一个碳原子，并且环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选地存在于所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-so-、砜-so2-；氮→n-氧化物)。
如对于本领域技术人员清楚的，如上所述，杂环烷基衍生自环烷基并且杂环烯基衍生自环烯基。
从环烷基、环烯基和芳基衍生的直接结果是杂环基由子基团单环杂环、双环杂环、三环杂环和螺杂环构成，它可以饱和或不饱和的形式存在。
不饱和的意指所讨论的环系中存在至少一个双键，但不形成杂芳香族体系。在双环杂环中，两个环连接在一起，使得它们具有至少两个共用的(杂)原子。在螺-杂环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。
如果取代杂环基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂环基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置连接到分子。
杂环基的例子是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-s-氧化物、硫代吗啉基-s,s-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-s,s-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-s-氧化物、四氢噻吩基-s,s-二氧化物、高硫代吗啉基-s-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯、2h-吡咯基、4h-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、8-氮杂-双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂-螺[4,5]癸基等。
其他例子是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：
优选地，杂环基是4至8元单环的并且具有一个或两个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
优选的杂环基是：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。
如果杂环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂环基氨基、杂环基氧基或杂环基烷基中，则杂环基的以上定义也适用。
如果杂环基的自由价饱和，则获得杂环的基团。
术语亚杂环基也衍生自先前定义的杂环基。与杂环基不同，亚杂环基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从杂环基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
哌啶基和
2,3-二氢-1h-吡咯基和
如果亚杂环基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-亚杂环基氨基或h2n-亚杂环基氧基中，亚杂环基的以上定义也适用。
杂芳基表示具有至少一个杂芳香族环的单环杂芳香族环或多环的环，其与相应的芳基或环烷基(环烯基)相比，含有一个或多个相同或不同的杂原子，而不是一个或多个碳原子，所述杂原子彼此独立地从氮、硫和氧中选择，其中所得基团必须是化学稳定的。存在杂芳基的先决条件是杂原子和杂芳香族体系。
如果要取代杂芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂芳基本身可以作为取代基经由环系的每个合适位置(碳和氮二者)连接到分子。
杂芳基的例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-n-氧化物、吡咯基-n-氧化物、嘧啶基-n-氧化物、哒嗪基-n-氧化物、吡嗪基-n-氧化物、咪唑基-n-氧化物、异噁唑基-n-氧化物、噁唑基-n-氧化物、噻唑基-n-氧化物、噁二唑基-n-氧化物、噻二唑基-n-氧化物、三唑基-n-氧化物、四唑基-n-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-n-氧化物、吲哚基-n-氧化物、异喹啉基-n-氧化物、喹唑啉基-n-氧化物、喹喔啉基-n-氧化物、酞嗪基-n-氧化物、吲嗪基-n-氧化物、吲唑基-n-氧化物、苯并噻唑基-n-氧化物、苯并咪唑基-n-氧化物等。
其他例子是以下展示的结构，其可以经由每个携带氢的原子(氢交换)附接：
优选地，杂芳基是5-6元单环的或9-10元双环的，各自具有1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
如果杂芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在杂芳基氨基、杂芳基氧基或杂芳基烷基中，则杂芳基的以上定义也适用。
如果杂芳基的自由价饱和，则获得杂芳香族基团。
术语亚杂芳基也衍生自先前定义的杂芳基。与杂芳基不同，亚杂芳基是二价的并且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价通过从杂芳基上除去氢原子获得。相应的基团是例如：
吡咯基和
如果亚杂芳基是另一个(组合的)基团的一部分如例如在ho-亚杂芳基氨基或h2n-亚杂芳基氧基中，则亚杂芳基的以上定义也适用。
取代的意指直接与所考虑的原子键合的氢原子被另一个原子或另一原子团(取代基)替代。取决于起始条件(氢原子数)，单取代或多取代可以在一个原子上发生。只有如果取代基和有待被取代原子的允许化合价相互对应并且取代产生稳定的化合物(即，不例如通过重排、环化或消除而自发转化的化合物)，才可以用特定取代基取代。
诸如＝s、＝nr、＝nor、＝nnrr、＝nn(r)c(o)nrr、＝n2等二价取代基可以仅是在碳原子上的取代基，而二价取代基＝o还可以是在硫上的取代基。通常，取代可以通过仅在环系上的二价取代基进行并且需要替代两个孪位氢原子，即，取代之前与饱和的相同碳原子结合的氢原子。因此，通过二价取代基的取代仅可能在环系的基团-ch2-或硫原子(仅＝o)上进行。
立体化学/溶剂化物/水合物：除非明确指出，否则在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映体、非对映体、e/z异构体等)及其外消旋体以及单独对映体的不同比例混合物、非对映体的混合物、或任何前述形式的混合物(在此类异构体和对映体存在的情况下)、以及盐(包括其药学上可接受的盐)和其溶剂化物(例如像水合物，包括游离化合物的溶剂化物和水合物或者化合物的盐的溶剂化物和水合物)。
通常，基本上纯的立体异构体可以根据本领域技术人员已知的合成原理，例如通过分离相应的混合物、通过使用立体化学纯的起始原料和/或通过立体选择性合成来获得。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过合成，例如从光学活性起始材料开始和/或通过使用手性试剂。
本发明的对映体纯的化合物或中间体可以通过不对称合成制备，例如通过制备和随后分离适当的非对映体化合物或中间体，其可以通过已知方法(例如，通过色谱分离或结晶)和/或通过使用诸如手性原料、手性催化剂或手性助剂的手性试剂来分离。
此外，本领域技术人员已知如何从相应的外消旋混合物制备对映体纯的化合物，例如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋混合物或通过使用适当的拆分剂拆分外消旋混合物，例如借助用光学活性的酸或碱进行外消旋化合物的非对映体盐形成、随后拆分所述盐并且从所述盐中释放所希望的化合物或通过用光学活性的手性助剂衍生化相应的外消旋化合物、随后进行非对映体分离并且除去手性辅助基团，或者通过对外消旋体的动力学拆分(例如，通过酶促拆分)；通过在合适的条件下从对映形态晶体的聚集物对映选择性结晶或通过在光学活性手性助剂的存在下从合适的溶剂中(分级)结晶。
盐类：短语“药学上可接受的”在本文中用于是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基(诸如胺)的矿物盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；等。
例如，此类盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸的盐。
可以用来自氨、l-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、l-赖氨酸、镁、n-甲基-d-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当的碱或酸在水中或在有机稀释剂如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中反应来制备。
除上述那些之外的其他酸的盐(其例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐))也构成本发明的一部分。
在例如像以下的图示中
字母a具有环指定功能，以便更容易例如指示所讨论的环与其他环的附接。
对于二价基团，其中至关重要的是确定它们与哪些相邻基团结合以及以哪种化合价结合，相应的结合配偶体在必要时出于澄清的目的用括号指示，如在以下图示中：
基团或取代基通常从具有相应基团名称(例如，ra、rb等)的许多替代基团/取代基中选择。如果重复使用这种基团以在分子的不同部分中定义根据本发明的化合物，则指出各种使用被认为是完全彼此独立的。
出于本发明的目的，治疗有效量意指能够消除病患的症状或者预防或缓解这些症状，或者延长受治疗的患者的存活的物质的量。
根据本发明的化合物通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法旨在说明本发明而不是限制其主题和对于这些实施例所要求保护的化合物的范围。在没有描述起始化合物的制备的情况下，它们是商业上可获得的或者可以与本文所述的已知现有技术化合物或方法类似地制备。根据公开的合成方法或与其类似地制备文献中描述的物质。
通用反应方案和合成路线概述
缩写列表
通用反应方案：
·吲哚-2-甲酰胺；r11酯的合成；针对可商购的卤代乙酸衍生物
·吲哚-2-甲酰胺；亚砜衍生物的合成
·吲哚-2-甲酰胺；用于不可商购的卤代乙酸衍生物的替代酯合成
·吡唑-5-甲酰胺；用于支链酯的路线1
·吡唑-5-甲酰胺；路线2，从xxv开始
从以下详述的实施例中，本发明的特征和优点将变得显而易见，所述实施例通过举例说明本发明的基本原理而不限制其范围：
根据本发明的化合物的制备
通用
除非另有说明，否则所有反应均在商业上可获得的装置中使用通常在化学实验室中使用的方法进行。对空气和/或湿气敏感的起始材料储存在保护气体下，并且相应的反应和使用其的操作在保护气体(氮气或氩气)下进行。
根据cas规则使用autonom(beilstein)或marvinsketch软件命名根据本发明的化合物。如果化合物可以用结构式和其命名法二者表示，那么在冲突的情况下，结构式是决定性的。
微波反应在由biotage制造的引发剂/反应器中或在由cem制造的探测器中或在由antonpaar制造的synthos3000或monowave300中在密封容器(优选2、5或20ml)中优选在搅拌下进行。
色谱法
薄层色谱法在由merck制造的玻璃(具有荧光指示剂f-254)上的现成硅胶60tlc板上进行。
采用由waters(名称：xterraprep.msc18，5μm，30x100m或xterraprep.msc18，5μm，50x100mmobd或symmetriec18，5μm，19x100mm或sunfirec18obd，19x100mm，5μm或sunfireprepc10μmobd50x150mm或x-bridgeprepc185μmobd19x50mm或x-bridgeprepc1810μmobd50x150mm)、agilent(名称：zorbaxsb-c85μmprepht21.2x50mm)和phenomenex(名称：geminic185μmaxia21.2x50mm或geminic1810μm50x150mm)制造的柱对根据本发明的示例性化合物进行制备型高压色谱法(rphplc)。使用h2o/乙腈或h2o/meoh的不同梯度来洗脱化合物，同时将0.1％hcooh添加至水中(酸性条件)。对于在碱性条件下的色谱法，也使用h2o/乙腈梯度，同时如下将水制备成碱性的：用h2o将5mlnh4hco3溶液(在1lh2o中158g)2mlnh3(在meoh中7m)补充至1l。
使用由agilent(名称：zorbaxsb-c8，5μm，21.2x50mm或zorbaxsb-c83.5μm2.1x50mm)、phenomenex(名称：geminic183μm2x30mm)和waters(名称：xbridgetmc18，3.5μm，2.1x50mm，xbridgetmc18，5μm，2.1x50mm，xbridgetmc18，2.5μm，2.1x20mm或sunfiretmc18，3.5μm，2.1x50mm)制造的柱对中间体化合物进行分析型hplc(反应控制)。在每种情况下分析设备还装备有质量检测器。
hplc-质谱法/uv-光谱法
用于表征根据本发明的实施例化合物的保留时间/ms-esi+使用hplc-ms装置(采用质量检测器的高效液相色谱法)生产。在注射峰处洗脱的化合物给出保留时间t保留＝0.00。
方法1
方法2
方法3
方法4
方法5
方法6
方法7
方法8
方法9
方法10
方法11
方法12
方法13
方法14
方法15
方法16
苯甲醛衍生物的合成
通过锂化
int-000的合成(方法aa)：
在-78℃下向在无水thf(5ml)中的1-氯-2-氟-3-甲基-苯(500mg；0.003mol)的搅拌溶液中添加n-buli(1.750ml；在己烷中2.5m)。将反应混合物搅拌30min，然后添加dmf(0.200ml)。允许将反应混合物在2h内温热至室温，并且随后用饱和nh4cl水溶液淬灭，用etoac萃取，并且在减压下干燥。通过柱色谱法(100-200目)纯化残留的固体。
根据上述程序制备以下苯甲醛衍生物：
通过还原-再氧化
int-001的合成(方法ab)。
在室温下将硼氢化钠(805.00mg，0.02mol)添加至在无水thf(20ml)中的2-氯-4,5-二甲基苯甲酸甲酯(705.00mg，3.55mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌15min，添加甲醇(3.60ml)并且将混合物在70℃下搅拌4hr。hplc/ms显示完全转化。将反应混合物倒入水中并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥并且在减压下浓缩。将残余物加载到isolute上并且进行色谱分析。
根据上述程序制备以下苯甲醇衍生物：
int-002的合成(方法ac)。
将(2-氯-4,5-二甲基-苯基)-甲醇(526.00mg，0.003mol)溶解在dcm中，添加二氧化锰(3.05g，0.031mol)并且将混合物在室温下搅拌两天。hplc/ms显示完全转化。将混合物过滤并且在减压下浓缩，并且无需进一步纯化即可使用。
根据上述程序制备以下苯甲醛衍生物：
吲哚羧酸盐中间体的合成hemetsberger-knittel合成
int-003的合成(方法ad)
在-30℃下向乙醇钠(在乙醇中25％，293.3g，906mmol)和2-氯-4-甲基苯甲醛(35.0g，226mmol)中添加在thf(70ml)/乙醇(700ml)中的叠氮基乙酸乙酯(116.8g，906mmol)并且在环境温度下搅拌1h。添加冰水，并且通过过滤收集固体。
可以从不同的醛开始以类似的方式获得以下叠氮基酯。
int-013的合成(方法ae)
在160℃下将在二甲苯(20ml)中的int-004(26.0g，265.7mmol)经20min的时间添加至二甲苯(520ml)中，并且在此温度下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩并且与戊烷(100ml)一起研磨。
int-014的合成(方法af)
向在甲苯(250ml)中的int-008(1.40g，4.43mmol)中添加七氟丁酸铑(ii)二聚体(482mg，2.19mmol)并且在60℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并且通过柱色谱法纯化残余物。
可以应用给定的合成方法以类似的方式得到以下吲哚。
氮杂吲哚的合成
int-023的合成(方法ag)
在0℃下向在无水thf(25ml)中的2,4-二氯-6-甲基-烟酸乙酯(2.5g，0.01mol)的搅拌溶液中缓慢添加dibalh(21ml，0.021mol，甲苯中1.0m)。允许将反应混合物温热至室温并且继续搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并且添加饱和氯化铵水溶液。添加乙酸乙酯并且分离各层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物。
int-024的合成(方法ah)
在0℃下向在dcm(20ml)中的int-023；2,4-二氯-6-甲基-吡啶-3-基)-甲醇(1.2g，6.0mmol)的搅拌溶液中添加pcc(2.7g，12.0mmol)，并且允许将反应混合物温热至室温。在室温下继续搅拌另外2h。将反应混合物通过
int-025的合成(方法ai)
在0℃下在15分钟的时间内向在无水thf(8ml)中的叔丁氧基羰基氨基-(二甲氧基-磷酰基)-乙酸甲酯(int-024；782mg，2.63mmol)的搅拌溶液中添加n-buli(在己烷中2.5m，2.1ml，5.3mmol)。在相同温度下继续搅拌30分钟，然后在0℃下将溶解于无水thf(2ml)中的2,4-二氯-6-甲基-吡啶-3-甲醛(500mg，2.6mmol)添加至反应混合物中。继续搅拌1h，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取水相。分离各相，将有机相用mgso4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。用柱色谱法纯化粗产物。
int-026的合成(方法aj)
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,4-二氯-6-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(int-025；6.0g，16.6mmol)溶解在无水1,4-二噁烷(60ml)中，并且添加甲胺(在thf中2m，25ml，50mmol)、乙酸钯(ii)(373mg，2mmol)、binap(1.04g，2mmol)和碳酸铯(10.8g，33mmol)，并且将反应混合物用氩气脱气。将反应混合物加热至回流持续16小时，冷却至室温并且滤出固体。用乙酸乙酯洗涤后，将合并的有机萃取物浓缩，并且通过柱色谱法纯化粗产物。
经由草酸二烷基酯缩合合成
int-027的合成(方法ak)。
在环境温度下将在乙醇(100ml)中的1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯(25.0g，100mmol)添加至在乙醇(200ml)中的乙醇钠(13.57g，110mmol)中。添加草酸二乙酯(16.03g，110mmol)并且在环境温度下搅拌16h。添加冰水。通过过滤收集形成的固体并且与水一起研磨。
int-28的合成(方法al)。
在75℃下向在冰醋酸(120ml)/水(80ml)中的int-027(11.0g，31mmol)中分小份添加锌粉(20.4g，314mmol)。将混合物在此温度下搅拌直至转化完成，并且然后冷却至环境温度。将混合物在水和etoac之间分配，搅拌20min并且过滤。将有机层在真空中浓缩，并且通过柱色谱法纯化残余物。
吲哚-2-甲酸中间体的合成
int-29的合成(方法ba)
在0℃下向在dmf(120ml)中的int-013(12.0g，50.5mmol)和k2co3(13.96g，101mmol)中添加碘甲烷(14.34g，101mmol)，并且在环境温度下搅拌4h。添加冰水。通过过滤收集形成的固体，并且随后与水和戊烷一起研磨。
以类似方式制备以下吲哚。
int-41的合成(方法bb)
在0℃下向在thf(70ml)/水(25ml)中的int-029(12.0g，47.7mmol)中添加氢氧化锂一水合物(8.01g，191mmol)并且在环境温度下搅拌2h。添加4nhcl(10ml)，并且用etoac彻底萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩。将残余物与醚和戊烷一起研磨。
以类似方式制备以下吲哚甲酸。
吲哚核心衍生化
int-054的合成(方法bc)。
将在二噁烷(3ml)中的int-044(200mg,0.86mmol)、2mk2co3水溶液(986μl)、三甲基环三硼氧烷(138μl，0.99mmol)和pd(dppf)cl2-ch2cl2(42mg，0.05mmol)在80℃下搅拌3h。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。添加水，并且使用2nhcl将ph调节至5。通过过滤收集固体并且在真空中干燥。
int-055的合成(方法bd)。
将在dmso(18ml)/水(2ml)中的int-042(1.0g，2.98mmol)、k2co3(0.83g，5.96mmol)、1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸，频那醇酯(1.24g，5.96mmol)、和pd(dppf)cl2-ch2cl2(243mg,0.30mmol)在75℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。添加水，并且使用2nhcl将ph调节至4。通过过滤收集固体并且通过柱色谱法纯化。
以类似方式制备以下吡唑基吲哚。
int-057的合成(方法be)。
将4-氯-6-碘-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(int-046；370mg，1.06mmol)、n-甲基-哌嗪(425mg，4.23mmol)、碘化铜(i)(60mg，0.32mmol)、l-脯氨酸(73.0mg，0.64mmol)和碳酸铯(690.0mg，2.12mmol)溶解在经脱气的dmso中，并且在90℃下搅拌一小时。添加水，并且通过过滤收集固体。反相柱色谱法提供纯化的产物。
芳基吡唑甲酸盐和类似中间体的合成
吡唑环形成
int-058的合成(方法ca)
将金属钠(60％，15.06g，376mmol)添加至干乙醇(300ml)中，然后在0℃下添加在干thf中的1-(4-氟苯基)-乙酮(40.0g，289mmol)并且在此温度下搅拌10min。添加草酸二乙酯(50.78g，347mmol)并且在环境温度下搅拌16h。添加2nhcl。通过过滤收集形成的固体并且干燥。
以类似方式制备以下二酮。
int-060的合成(方法cb)
向在乙醇(300ml)中的int-058(60.0g，252mmol)中添加甲基肼(13.9g，302mmol)和乙酸(126g，126mmol)并且在环境温度下搅拌3h。将大部分乙醇蒸发，并且添加水。用etoac彻底萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化异构体的混合物。
以类似方式制备以下芳基吡唑。
使用通用方法bb制备羧酸int-062和int-063
卤代吡唑官能化
将在乙醇/dme的混合物(1/10；2.2ml)中的3-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(0.5g，2.44mmol)、cs2co3(在水中2m，1.8ml，3.7mmol)、吲哚-7-硼酸、频哪醇酯(712mg，2.93mmol)和pd(pph3)2cl2(86mg，0.12mmol)在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。添加水，并且使用2nhcl将ph调节至4。通过过滤收集固体并且通过柱色谱法纯化。
实施例01-001-02-017的合成
int-065的合成(方法da)
向在干mecn(10ml)中的int-041(300mg，1.34mmol)中添加乙基二异丙胺(432μl，2.68mmol)和hatu(624mg,1.61mmol)并且在环境温度下搅拌20min。添加(1r)-1-(4-碘苯基)乙胺(331mg，1.34mmol)并且搅拌16h。添加水。通过过滤收集形成的固体并且与水一起研磨。
以类似方式制备以下酰胺。
01-012的合成(方法db)。
将int-065(400mg，0.44mmol)、dabso(123mg，0.49mmol)、pd(oac)2(10mg，0.04mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(32mg，0.09mmol)、三乙胺(150μl，1.33mmol)和2-丙醇(900μl)用氩气脱气并且在75℃下搅拌2h。将混合物冷却并且添加溴乙酸甲酯(127μl，1.33mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在水和二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷彻底萃取水层。将合并的有机层用1nhcl洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法或通过rp-hplc/ms纯化残余物。
以类似方式制备以下磺酰基乙酸酯。
实施例03-001-04-004的合成
03-009的合成(方法dc)
在室温下向在thf(6ml)中的01-012(260mg，0.56mmol)中添加1nlioh(2.25ml，2.25mmol)并且搅拌2h。将混合物浓缩，添加水，并且使用2nhcl将ph调节至4。用etoac彻底萃取混合物。将合并的有机层用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩。
如果需要的话，将残余物通过rp-hplc/ms纯化。
以类似方式制备以下磺酰基乙酸。
实施例05-001-06-008的合成
05-009的合成(方法dd)。
向在dmf(5ml)中的01-012(244mg,0.54mmol)和k2co3(83mg，0.60mmol)中添加碘甲烷(36μl，0.57mmol)，并且在环境温度下搅拌过夜。将混合物浓缩，添加水并且用etoac彻底萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩。
通过柱色谱法或通过rp-hplc/ms纯化残余物。
以类似方式制备以下支链磺酰基乙酸。
实施例07-001-08-003的合成
使用方法dc制备羧酸07-001-08-003，并且通过rp-hplc/ms纯化。
衍生自结构多样的醇的酯09-001-10-007的合成
09-013的合成(方法de)
向在mecn(500μl)中的03-009(50mg，0.11mmol)、dmap(14mg，0.11mmol)和n,n'-二环己基碳二亚胺(34mg，0.17mmol)中添加异丁醇(51μl，0.55mmol)并且在环境温度下搅拌48h。将混合物过滤并且在真空中浓缩。将残余物溶解在dmso/meoh中，并且通过rp-hplc/ms纯化。
以类似方式制备以下磺酰基乙酸酯。
亚砜酯衍生物11-001-11-010的合成
int-077的合成(方法ea)。
使用来自nikolovska-coleska等人的所用程序(j.med.chem.2014,57,4111-4133)。
在氩气氛下，将甲基硫代乙醇酸酯(34μl，0.37mmol)添加至在干thf(2ml)中的cs2co3(120mg，0.37mmol)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌10min。此时，添加zncl2溶液(130μl，0.13mmol，在et2o中1m)并且将混合物在室温下搅拌另外10min。同时，在单独的烧瓶中，将pd(oac)2(4.1mg，0.018mmol)和xantphos(22mg，0.37mmol)在无水thf(1ml)中在氩气下预混合并且在室温下搅拌约20min。向硫醇、cs2co3和zncl2的混合物中添加int-067(90mg，0.19mmol)、lii(12mg，0.09mmol)以及催化剂和配体的预混合溶液。将混合物在60℃下在氩气下搅拌2h。将反应混合物过滤并且通过rp色谱法(mecn/水30％-98％，酸性改性剂)纯化。
11-001的合成(方法eb)
向在dcm中的int-077(310mg，0.67mmol)中添加mcpba(77％，164mg，0.73mmol)并且在环境温度下搅拌30min。将混合物用dcm(30ml)稀释，并且用饱和nahco3水溶液洗涤。将有机层干燥(mgso4)，过滤，并且在减压下除去溶剂。将残余物溶解在dmso/mecn中并且通过rp色谱法(mecn/水20％-98％，酸性改性剂)纯化。
以类似方式制备以下亚砜基乙酸酯(sulfoxynylacetates)。通过sfc分离制备非对映体富集的衍生物。
亚砜酸衍生物12-001-12-010的合成
使用通用方法dc制备羧酸12-001至12-010。通过sfc分离制备非对映体富集的衍生物。
亚砜酯衍生物13-001-13-011的合成
根据通用方法de制备以下亚砜基乙酸酯(solfoxyacetateesters)的实施例
生物数据
3-磷酸甘油酸脱氢酶(phgdh)荧光强度测定
此测定用于鉴定抑制phgdh酶活性的化合物，所述phgdh催化3-磷酸甘油酸(3-pg)和nad产生3-磷酸羟基丙酮酸和nadh的反应。
产生的nadh用于心肌黄酶介导的刃天青还原为试卤灵的偶联反应，所述试卤灵可以在荧光强度读出中被测量。
在具有n末端his标签和tev切割位点的大肠杆菌中表达全长形式的phgdh酶。
3-磷酸甘油酸酯底物购自sigma。nad、心肌黄酶和刃天青购自sigmaaldrich。
使用具有labcyteecho55x的accesslabcyteworkstation将化合物从dmso溶液分配至测定板(黑色，低容量，平底384孔，corning)上。对于所选择的最高测定浓度100μm，从10mmdmso化合物储备溶液转移150nl化合物溶液。对于每种化合物转移一系列11种浓度(10个1:5步骤)。
添加dmso使得每个孔具有总共150nl化合物溶液。
测定已在两种不同的nad/3-pg比率(最终测定浓度)下进行：
phgdh_high_nad/3-pg：250μmnad/500μm3-pg
phgdh_500_nad/3-pg：500μmnad/500μm3-pg
将在测定缓冲液(125mmtris-hcl，ph7.5；56.25mm硫酸肼ph9.0；2.5mmedta；测定特异性nad浓度；0.0125％tween20)中的5μlphgdh蛋白(最终测定浓度100ng/ml)添加至150nl化合物中。
添加含有测定特异性3-pg浓度、刃天青(25μm最终测定浓度)和心肌黄酶(35μg/ml最终测定浓度)的10μl混合物。将板保持在室温。240分钟孵育时间后，在perkinelmerenvisionhtsmultilabelreader中在激发波长530-560nm处和发射波长590nm处测量荧光信号。
每个板含有阴性对照(稀释的dmso代替测试化合物；如用phgdh蛋白描述的反应)和阳性对照(稀释的dmso代替测试化合物；如用缓冲液代替phgdh蛋白描述的反应)。阴性对照值和阳性对照值用于归一化。
使用已知的phgdh活性抑制剂作为内部对照。
在megalabic50应用中使用4参数逻辑模型计算并且分析ic50值。
13c3丝氨酸测定mda-mb-468
细胞系：
mda-mb-468(atcc：htb-132)
试剂：
培养基i：dmemlonzabe12-604f+10％fcs
培养基ii：dmem不含葡萄糖(gibco#a14430-01)+10％fcs+1％丙酮酸钠(gibco#11360)+1％glutamaxi(gibco#35050)+13c葡萄糖(aldrich#389374)(最终浓度20mm)
测定方案：
将细胞在培养基i中在75ml烧瓶中培养。
第1天：将在180μl培养基i中的5000个细胞/孔接种至96孔板中。将板在37℃下在5％co2培养箱中孵育过夜。
第2天：将来自测试化合物的10mmdmso储备溶液用培养基i连续预稀释(参见稀释方案：对于第一个孔，将20μldmso储备溶液用180μl培养基i稀释。由此1000μm溶液，用培养基i制备进一步的七个1:3(1+2)稀释液)将20μl的这些预稀释液一式两份地转移至第1天的96孔板中。在37℃下在co2培养箱中孵育1小时后，取出培养基，添加100μlpbs(回火至室温)，并且随后再次取出。
然后每孔添加180μl培养基ii，并且如上每孔转移20μl在培养基ii中的测试化合物的系列稀释液(如前所述)。在37℃下在co2培养箱中孵育180分钟后，再次小心地取出培养基。
添加100μl甲醇:h2o(80:20，v:v，预冷至-80℃)后，将板立即密封并且在-80℃下冷冻。
在测量当天，将板解冻，离心并且蒸发上清液。将样品重悬于100μl水中用于串联质谱法。
使用lc/ms/ms利用多反应监测(mrm)分析13c3丝氨酸水平。
数据分析：
使用analyst软件积分mrm转换(mrmtransition)107.090/75.80da的检测峰面积。使用4参数逻辑模型从这些值计算ic50值。
治疗用途
由于它们的生物学特性，本发明化合物，它们的互变异构体、外消旋体、对映体、非对映体，其混合物和所有上述形式的盐可适用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病，诸如癌症。
例如，可以用本发明的化合物治疗以下癌症、肿瘤和其他增殖性疾病，但不限于此：
头部和颈部的癌症/肿瘤/癌：例如，鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔(包括唇、牙龈、牙槽嵴、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊粘膜)、口咽(包括舌底、扁桃体、扁桃体柱、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(包括上喉、声门、声门下、声带)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)的肿瘤/癌/癌症；
肺部的癌症/肿瘤/癌：例如，非小细胞肺癌(nsclc)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、细支气管肺泡)、小细胞肺癌(sclc)(燕麦细胞癌、中间细胞癌、混合型燕麦细胞癌)；
纵膈肿瘤：例如，神经原性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤、神经肉瘤、神经节神经母细胞瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞肿瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间充质肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间质瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮细胞瘤、淋巴管肌瘤)；
胃肠(gi)道的癌症/肿瘤/癌：例如食管、胃(胃癌)、胰腺、肝和胆系的癌症/肿瘤/癌(包括肝细胞癌(hcc)，例如儿童期hcc、纤维板层hcc、混合型hcc、梭形细胞hcc、透明细胞hcc、巨细胞hcc、癌肉瘤hcc、硬化性hcc；肝母细胞瘤；胆管癌；胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、klatskin瘤)、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结直肠癌、胃肠道间质瘤(gist))、泌尿生殖系统(包括肾，例如肾盂、肾细胞癌(rcc)、肾母细胞瘤(wilms瘤)、肾上腺样瘤、grawitz瘤；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远端、球膜状的、前列腺的；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、去势抗性、激素非依赖性、激素抵抗)、阴茎)的肿瘤/癌/癌症；
睾丸的癌症/肿瘤/癌：例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤，
妇科癌症/肿瘤/癌：例如，卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、外阴、阴道、子宫体(包括子宫内膜、基底)的肿瘤/癌/癌症；
乳腺的癌症/肿瘤/癌：例如乳腺癌(浸润性导管、胶体、小叶侵袭、小管、囊性、乳突、髓质、粘液性)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌)、her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、佩吉特乳腺疾病；
内分泌系统的癌症/肿瘤/癌：例如内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/肿瘤；乳突、滤泡、间变性、髓质)、甲状旁腺(甲状旁腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质(肾上腺皮质癌/肿瘤)、脑垂体(包括催乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺、肾上腺、松果体、颈动脉体、胰岛细胞瘤、副神经节、胰腺内分泌肿瘤(pet；非功能性pet、胰多肽瘤(ppoma)、胃泌素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素释放因子瘤、促肾上腺皮质激素瘤)、类癌瘤的肿瘤/癌/癌症；
软组织肉瘤：例如纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西肉瘤、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维瘤、弥漫性间皮瘤、恶性周围神经鞘瘤(mpnst)、颗粒细胞瘤、透明细胞肉瘤、黑色素细胞神经鞘瘤、丛神经瘤、神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间质瘤、肺泡软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤、结缔组织增生性小细胞肿瘤；
骨的肉瘤：例如，骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中央、周围、透明细胞、间充质软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨膜外、骨膜、高恶性表面、小细胞、辐射诱导的骨肉瘤、佩吉特肉瘤)、尤文氏瘤、恶性巨细胞瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜酸性肉芽肿、软骨母细胞瘤；
间皮瘤：例如，胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；
皮肤的癌症：例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、默克尔细胞癌(merkel'scellcarcinoma)、黑色素瘤(包括皮肤、浅表扩散型、恶性雀斑样痣、肢端雀斑样、结节、眼内黑色素瘤)、光化性角化病、眼睑癌；
中枢神经系统和脑的肿瘤：例如，星形细胞瘤(脑、小脑、弥漫性、纤维性、间变性、毛细胞型、原浆型、胖细胞型)、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络膜丛肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(例如，听觉)、脊髓轴肿瘤；
淋巴瘤和白血病：例如，b细胞非霍奇金淋巴瘤(nhl)(包括小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(lpl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)、伯基特淋巴瘤(bl))、t细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、成人t细胞白血病/淋巴瘤(atll)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、周围t细胞淋巴瘤(ptcl))、淋巴细胞性t细胞淋巴瘤(t-lbl)、成人t细胞淋巴瘤、淋巴细胞b细胞淋巴瘤(b-lbl)、免疫细胞瘤、慢性b细胞淋巴细胞白血病(b-cll)、慢性t细胞淋巴细胞白血病(t-cll)b细胞小淋巴细胞淋巴瘤(b-sll)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctlc)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(pcnsl)、免疫母细胞瘤、霍奇金病(hd)(包括结节性淋巴细胞优势型hd(nlphd)、结节性硬化hd(nshd)、混合细胞性hd(mchd)、富于淋巴细胞的经典型hd、淋巴细胞耗竭型hd(ldhd))、大颗粒淋巴细胞白血病(lgl)、慢性髓性白血病(cml)、急性髓性/髓样白血病(aml)、急性淋巴/成淋巴细胞白血病(all)、急性前髓细胞性白血病(apl)、慢性淋巴细胞/淋巴白血病(cll)、幼淋巴细胞白血病(pll)、毛细胞白血病、慢性髓性/髓样白血病(cml)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(mm)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)；
不明原发部位(cup)的癌症；
上述所有癌症/肿瘤/癌，其特征在于它们在体内的特定位置/起源意在包括原发性肿瘤和由其衍生的转移性肿瘤。
上述所有癌症/肿瘤/癌可通过其组织病理学分类进一步区分：
上皮癌症，例如鳞状细胞癌(scc)(原位癌、浅表侵袭性、疣状癌、假肉瘤、间变性、移行细胞、淋巴上皮)、腺癌(ac)(分化良好的、粘液性、乳突、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戎细胞、梭形细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶体、腺鳞、粘液表皮样、腺样囊性)、粘液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节细胞瘤、类癌)；嗜酸性细胞癌；
非上皮癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、血液肿瘤、混合和未分化癌；
本发明化合物可用于在第一线、第二线或任何其他线治疗的背景下的治疗方案中。
本发明化合物可用于预防、短期或长期治疗上述疾病，任选还与放射疗法和/或手术组合使用。
当然，以上还包括本发明化合物在通过向有需要的患者给予治疗有效的剂量治疗以上疾病的各种方法中的用途、以及这些化合物用于制造用于治疗此类疾病的药剂的用途、以及包含本发明的此类化合物的药物组合物、以及包含本发明的此类化合物的药剂的制备和/或制造等。
与其他活性物质的组合
本发明的化合物可以单独使用或与一种或若干种其他药理学活性物质组合使用，所述药理学活性物质诸如现有技术或标准护理化合物，例如像细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或免疫调节剂/检查点抑制剂等。
可以与根据本发明的化合物组合给予的治疗剂(＝细胞抑制和/或细胞毒性活性物质)包括但不限于激素、激素类似物和抗激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏罗唑、依西美坦、阿他美坦)、lhrh激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、生长因子和/或其相应受体(例如像血小板衍生生长因子(pdgf)、成纤维细胞生长因子(fgf)、血管内皮生长因子(vegf)、表皮生长因子(egf))、胰岛素样生长因子(igf)、人表皮生长因子(her，例如her2、her3、her4)和肝细胞生长因子(hgf)的生长因子和/或它们的相应受体)的抑制剂，抑制剂是例如(抗)生长因子抗体、(抗)生长因子受体抗体和酪氨酸激酶抑制剂，例如像西妥昔单抗、吉非替尼、阿法替尼、尼达尼布、伊马替尼、拉帕替尼、博舒替尼、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗)；抗代谢物(例如叶酸拮抗物，诸如甲氨蝶呤、雷替曲塞、嘧啶类似物(诸如5-氟尿嘧啶(5-fu))、核糖核苷和脱氧核糖核苷类似物、卡培他滨和吉西他滨、嘌呤和腺苷类似物(诸如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁)、阿糖胞苷(arac)、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素，诸如多柔比星、阿霉素(聚乙二醇化脂质体多柔比星盐酸盐、myocet(非聚乙二醇化脂质体多柔比星)、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素c、博来霉素、放线菌素、普卡霉素、链脲菌素)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化剂(例如雌二醇氮芥、氮芥(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲(例如像卡莫司汀和环己亚硝脲)、噻替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱(例如像长春碱、长春地辛、长春瑞滨和长春新碱)；和紫杉烷(诸如紫杉醇、多西紫杉醇))；血管生成抑制剂(例如他喹莫德)，管蛋白抑制剂；dna合成抑制剂、parp抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(例如像依托泊苷和凡毕复)、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如pdk1抑制剂、raf抑制剂、a-raf抑制剂、b-raf抑制剂、c-raf抑制剂、mtor抑制剂、mtorc1/2抑制剂、pi3k抑制剂、pi3kα抑制剂、双重mtor/pi3k抑制剂、stk33抑制剂、akt抑制剂、plk1抑制剂、cdk的抑制剂、极光激酶抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂(例如ptk2/fak抑制剂)、蛋白质间相互作用抑制剂(例如iap激活剂、mcl-1、mdm2/mdmx)、mek抑制剂、erk抑制剂、flt3抑制剂、brd4抑制剂、igf-1r抑制剂、trailr2激动剂、bcl-xl抑制剂、bcl-2抑制剂、bcl-2/bcl-xl抑制剂、erbb受体抑制剂、bcr-abl抑制剂、abl抑制剂、src抑制剂、雷帕霉素类似物(例如依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司)、雄激素合成抑制剂、雄激素受体抑制剂、dnmt抑制剂、hdac抑制剂、ang1/2抑制剂、cyp17抑制剂、放射性药物、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂诸如免疫检查点抑制剂(例如ctla4、pd1、pd-l1、pd-l2、lag3和tim3结合分子/免疫球蛋白(例如像易普利姆玛、纳武单抗、派姆单抗))、adcc(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如抗cd33抗体、抗cd37抗体、抗cd20抗体)、t细胞衔接器(例如双特异性t细胞衔接器
最优选的是与以下的组合：iap激活剂、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂(诸如免疫检查点抑制剂(例如ctla4、pd1、pd-l1、pd-l2、lag3和tim3结合分子/免疫球蛋白(例如像易普利姆玛、纳武单抗、派姆单抗)、adcc(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如抗cd33抗体、抗cd37抗体、抗cd20抗体)、t细胞衔接器(例如双特异性t细胞衔接器
当两种或更多种物质或主成分(principles)用作组合治疗方案的一部分时，它们可以通过相同的给予途径或通过不同的给予途径基本上同时(即，同时、并行)或在不同时间(例如，顺序地、相继地、交替地、连续地或根据任何其他种类的交替方式)给予。
当物质或主成分通过相同的给予途径同时给予时，它们可以作为不同的药物配制品或组合物来给予，或者作为组合的药物配制品或组合物的一部分来给予。此外，当两种或更多种活性物质或主成分用作组合治疗方案的一部分时，每种物质或主成分可以与在化合物或主成分单独使用时使用的相同的量和根据相同的方案来给予，并且这种组合使用可能或可能不导致协同作用。然而，当两种或更多种活性物质或主成分的组合使用导致协同作用时，也可以降低待给予的一种、多种或所有物质或主成分的量，同时仍然实现所希望的治疗作用。例如，这可以用于避免、限制或减少与一种或多种物质或主成分当它们以其通常的量使用时的使用相关的任何不想要的副作用，同时仍然获得所希望的药理学或治疗效果。
当然，以上包括用于与以上组合配偶体组合使用的本发明化合物的制备和制备方法。还包括用于与本发明化合物组合使用的以上组合配偶体的制备和制备方法。
此外，本发明还包括试剂盒，其包含至少一种本发明化合物和一种或多种选自用于治疗如上所述疾病和障碍的其他药物中的组分以及如下所述的设备。
配制品
用于给予本发明化合物的合适制剂将对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液-特别是注射(皮下、静脉内、肌内)和输注(注射剂)用溶液-酏剂、糖浆、扁囊剂、乳液、吸入剂或可分散粉剂。一种或多种药物活性化合物的含量的范围应该是作为整体的组合物的0.1至90wt.-％、优选0.5至50wt.-％，即，其量足以实现以下指定的剂量范围。如有必要，指定的剂量可每天给药若干次。
合适的片剂可以例如通过将本发明的一种或多种活性物质与已知的赋形剂混合来获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂。片剂还可包含若干个层。
包衣片剂可以相应地通过将与片剂类似地生产的核心用通常用于片剂包衣的物质包衣来制备，所述物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖。为了实现延迟释放或防止不相容性，核心也可以由许多层组成。类似地，片剂包衣可以由许多层组成以实现延迟释放，可能使用上述用于片剂的赋形剂。
含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂，诸如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，和增味剂，例如调味剂，诸如香兰素或橙提取物。它们还可含有悬浮助剂或增稠剂诸如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如像脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯。
注射和输注用溶液以常规方式制备，例如采取添加等渗剂，防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂诸如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选地使用乳化剂和/或分散剂(而如果水用作例如稀释剂，则可以任选地使用有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂)，并且将其转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可以例如通过将活性物质与惰性载体诸如乳糖或山梨糖醇混合并且将它们包装到明胶胶囊中来制备。
合适的栓剂可以例如通过与为此目的而提供的载体混合来制造，所述载体诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。
可以使用的赋形剂包括，例如，水，药学上可接受的有机溶剂，诸如石蜡(例如，石油级分)、植物油(例如，花生或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如，乙醇或甘油)，载体例如像天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖类(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(例如，木质素、废亚硫酸盐液体、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
制剂通过常规方法、优选通过口服或透皮途径、最优选通过口服途径给予。对于口服给予，除了上述载体外，片剂当然可以含有添加剂，诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，连同诸如淀粉、优选马铃薯淀粉、明胶等各种添加剂。此外，可以同时使用诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂用于压片过程。在水性悬浮液的情况下，除了上述赋形剂之外，活性物质还可以与各种增味剂或着色剂组合。
对于肠胃外使用，可以使用具有合适的液体载体的活性物质的溶液。
每天适用的式(i)化合物的剂量范围通常为1mg至2000mg、优选1至1000mg。
用于静脉内使用的剂量为在不同输注速率的情况下1mg至1000mg、优选在不同输注速率的情况下在5mg与500mg之间。
然而，有时可能需要偏离指定的量，取决于体重、年龄、给予途径、疾病的严重程度、对药物的个体反应、其配制品的性质以及给予药物的时间或间隔(每天一剂或多剂连续或间歇治疗)。因此，在某些情况下，使用小于上面给出的最小剂量可能足以，而在其他情况下，可能必须超过上限。当大量给予时，可能建议将它们分成在一天中分散的许多较小剂量。
以下配制品实施例说明了本发明而不限制其范围：
药物配制品实施例
将精细研磨的活性物质、乳糖、和玉米淀粉中的一些混合在一起。将混合物筛分，然后用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液润湿，捏合，湿法制粒并且干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁筛分并且混合在一起。将混合物压缩以生产具有合适形状和尺寸的片剂。
将精细研磨的活性物质、玉米淀粉中的一些、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物筛分并且与剩余的玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，将其干燥并且筛分。添加并且混入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，并且将混合物压缩以形成具有合适尺寸的片剂。
将活性物质、乳糖和纤维素混合在一起。将混合物筛分，然后用水润湿，捏合，湿法制粒并且干燥或干法制粒，或者直接与硬脂酸镁最终共混并且压缩成具有合适形状和尺寸的片剂。当湿法制粒时，添加另外的乳糖或纤维素和硬脂酸镁，并且将混合物压缩成具有适合形状和尺寸的片剂。
d)安瓿溶液
根据式(i)的活性物质50mg
氯化钠50mg
注射用水5ml
将活性物质在其自身的ph或任选ph5.5至6.5下溶解于水中，并且添加氯化钠使其等渗。将获得的溶液过滤除去热原，并且将滤液在无菌条件下转移到安瓿中，然后将其灭菌并且通过熔融密封。安瓿含有5mg、25mg和50mg活性物质。