本发明涉及一种抗生素药物，特别涉及头孢西丁钠、制剂及其组合物在经阴道子宫切除、腹腔子宫切除、剖腹(宫)产术前预防感染中的应用。
背景技术：
：头孢西丁钠是头霉素c的半合成衍生物，原研发单位为merck和mylan,原研发生产企业为acsdobfar的子公司antibioticosdobrasilltda。brand-name(品牌名)：美弗先mefoxin、美福仙mefoxin。acsdobfar授权金城医药(广东金城金素制药有限公司)实现注射用头孢西丁钠中国原研制品质地产化。近年来，头孢菌素的耐药菌日益增多，这可能与细菌诱导产生的高活性的β内酰胺酶有关。而头孢西丁钠的结构中甲氧基具有立体阻碍作用使其对β内酰胺酶的稳定性较高，使其对革兰氏阳性和阴性、厌氧菌或需氧菌皆有较强活性，因而临床使用范围较为广泛。头孢西丁钠的抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等；对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。头孢西丁钠的制备以合成为主，在现有的合成方法中都存在步骤繁琐、操作复杂，生产成本高、产品质量低等问题。一般而言，不同的合成方法和参数会导致最终产品中杂质的不同，从而使得产品的品质不同，而产品品质直接影响临床疗效和安全性。虽然头孢西丁钠已经大范围使用，但是作为头孢产品，其制备方法、产品的安全性、疗效性和稳定性一直都是技术研究和改进的重点。因此，头孢西丁钠还存有很大的提升空间。针对上述问题，本发明人在现有技术的基础上进一步改进，得到品质更高的头孢西丁钠，并提供了头孢西丁钠的制剂和其新适应症。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：通过改变合成试剂和处理步骤，加强反应参数控制，可以很好地控制反应中副反应的进行，进而减少了头孢西丁钠产品中杂质的含量；并提供了头孢西丁钠或其制剂在制备治疗经阴道子宫切除、腹腔子宫切除、剖腹(宫)产手术预防感染和术后感染药物中的用途，从而完成了本发明。本发明的目的在于提供以下方面：第一方面，本发明提供了一种头孢西丁钠或其组合物，该头孢西丁钠或其组合物中，头孢西丁(c16h17n3o7s2)的质量含量在93％以上。该头孢西丁钠或其组合物中包括杂质a，其含量在0.2％以内。该头孢西丁钠或其组合物中还包括杂质b，其含量在0.3％以内；进一步地，还包括杂质c，其含量在0.2％以内。第二方面，本发明提供了一种头孢西丁钠或其组合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将7-氨基头孢烷酸(7-aca)溶于反应溶剂中，加入相转移催化剂和碱性溶液，控温下滴加噻吩乙酰氯，反应结束后，过滤得到头孢噻吩酸；步骤2：头孢噻吩酸溶解后与滴加的甲醇钠溶液反应，反应溶液处理后与有机碱成盐纯化，得到7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐；步骤3：将7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐溶解于甲醇-水溶液中，降温后滴加无机碱水溶液，反应结束后调酸，搅拌、析晶，得到脱乙酰基中间体；步骤4：将脱乙酰基中间体加入到干燥的四氢呋喃中，冷却后加入氯磺酰异氰酸酯反应，后处理，得到头孢西丁酸；步骤5：将头孢西丁酸加入结晶溶剂中，滴加钠盐溶液，反应完成后过滤，干燥，得到头孢西丁钠。其中，在步骤1中，所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵(tbab)、四丁基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种，优选为四丁基溴化铵；所述碱性溶液为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液；噻吩乙酰氯加入时反应体系的温度为-10～20℃，优选为-5～5℃。步骤2中，所述取代试剂选自次氯酸叔丁酯、n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代琥珀酰亚胺、乙基二氯代氨基甲酸乙酯和氯磺酸异氰酸酯；反应结束后，反应液加入无机盐水溶液使其分层，水层调酸后萃取，萃取液中加入有机碱。所述有机碱选自环己胺、正己胺或三乙胺，优选所述有机碱为环己胺。步骤3中，7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐溶解后反应体系降温至-10℃以下，优选至-15℃以下，更优选为-20℃以下；步骤4中，冷却后反应体系的温度降至-20℃以下，优选降至-25℃以下；步骤4中，基于1g的脱乙酰基中间体，所述氯磺酰异氰酸酯的用量为0.2～0.35g。第三方面，本发明提供了一种以前述头孢西丁钠或其组合物、或使用前述方法制得的头孢西丁钠为活性成分的单方制剂，所述制剂为注射剂。第四方面，本发明提供了一种头孢西丁钠复方制剂，其包含有活性成分头孢西丁钠和增效剂，任选地，还可以包含有药学可接受的没有配伍禁忌的辅料和/或药学活性物质；所述增效剂优选为他唑巴坦钠、舒巴坦钠或阿维巴坦。第五方面，本发明提供了一种前述头孢西丁钠或其组合物、前述制备方法制得的头孢西丁钠、头孢西丁钠单方制剂或头孢西丁钠复方制剂在制备治疗经阴道子宫切除、腹腔子宫切除、剖腹(宫)产手术预防感染和术后感染药物中的用途。根据本发明提供的头孢西丁钠或其组合物、制备方法及其应用，具有以下有益效果：(1)本发明提供的头孢西丁钠或其组合物中杂质含量低，有利于长期存储和放置，质量稳定性好，临床疗效和安全性更好；(2)本发明提供的头孢西丁钠制备方法中操作更简单，处理步骤更简化，经济合理，更适合车间生产；制得的头孢西丁钠产品粒径范围均匀，有利于后续制剂的制备和分装；(3)本发明提供的头孢西丁钠或其组合物具有在制备治疗阴道子宫切除、腹腔子宫切除、剖腹(宫)产手术预防感染和术后感染药物中的用途。具体实施方式下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。以下详述本发明。本发明提供了一种头孢西丁钠或其组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：将7-氨基头孢烷酸(7-aca)溶于反应溶剂中，加入相转移催化剂和碱性溶液，控温下滴加噻吩乙酰氯，反应结束后，过滤得到头孢噻吩酸；步骤2：头孢噻吩酸溶解后与滴加的甲醇钠溶液反应，反应溶液处理后与有机碱成盐纯化，得到7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐。步骤3：将7-甲氧基头孢噻吩酸环己胺盐溶解于甲醇-水溶液中，降温后滴加无机碱水溶液，反应结束后调酸，搅拌、析晶，得到脱乙酰基中间体。步骤4：将脱乙酰基中间体加入到干燥的四氢呋喃中，冷却后加入氯磺酰异氰酸酯反应，后处理，得到头孢西丁酸。步骤5：将头孢西丁酸加入结晶溶剂中，滴加钠盐溶液，反应完成后过滤，干燥，得到头孢西丁钠。其中，在步骤1中，所述反应溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选使用对7-氨基头孢烷酸溶解性更好的二氯甲烷做反应溶剂。由于7-氨基头孢烷酸和噻吩乙酰氯在碱性环境下反应，为了提高7-氨基头孢烷酸中四环结构的稳定性，所述碱性溶液优选使用碱性不是很强的碳酸钠或碳酸氢钠碱化反应体系，更优选将碳酸钠或碳酸氢钠溶于水中作为碱性溶液加入反应体系中。基于7-氨基头孢烷酸的用量，所述碳酸钠或碳酸氢钠的用量为7-aca摩尔量的1～2倍，优选为1～1.5倍，更优选为1～1.3倍。此时，在反应体系中存在互不混溶的有机相和水相，为了提高两相中溶质的接触几率，优选向反应体系中加入相转移催化剂，以提高碱性溶液对7-氨基头孢烷酸的碱化催化作用。所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵(tbab)、四丁基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种，优选为四丁基溴化铵。相转移催化剂的加入量会影响反应速率和反应的完成程度，优选相转移催化剂的加入量为7-氨基头孢烷酸重量的0.5％～3％，更优选为0.5％～2％，最好为0.7％～1.5％。在步骤1中，当7-氨基头孢烷酸溶解后，搅拌下加入碱性溶液和相转移催化剂，降温使反应体系的温度为-10～20℃，优选为-5～5℃，这是由于，在后续加入噻吩乙酰氯时为放热反应，很容易导致反应体系的温度升高。在碱性含水溶液中，当温度提高时7-氨基头孢烷酸中的四环结构很容易水解开环，控温反应时可以提高7-氨基头孢烷酸的稳定性。另外，优选噻吩乙酰氯滴加入控温的反应体系中，经过多次试验发现，噻吩乙酰氯的滴加速度对产品质量和收率均有影响，应尽量控制噻吩乙酰氯的滴加速度，以减少反应体系中局部温度过高产生副反应的现象。噻吩乙酰氯滴加速度过快造成反应液局部温度过高时，会导致反应体系中产生杂质a。杂质a的生成过程如下所示：通过研究发现，杂质a的生成主要是由于反应温度过高造成的。7-氨基头孢烷酸和噻吩乙酰氯在碱性条件下生成头孢噻吩，反应温度或局部温度过高时，头孢噻吩的酯键水解继而缩合为内酯，生成杂质a。所以，控制噻吩乙酰氯加入速度和反应体系的温度对降低杂质a的生成尤为关键。通过超低温反应的温度控制，可以有效控制最终产物头孢西丁钠中杂质a的含量在0.1％以内，优选0.08％以内。较好地，所述噻吩乙酰氯的加入量为7-氨基头孢烷酸摩尔量的1～1.2倍，优选为1～1.1倍，更优选为1～1.05倍。噻吩乙酰氯的滴加时间为30～90分钟，优选40～60分钟，可以很好的避免反应体系中噻吩乙酰氯加入过快引起的局部温度过高，和控制杂质a的生成。噻吩乙酰氯滴加完成后，保温反应2～5小时，优选为2～4小时，最优选为2～3小时。其中，在步骤2中，将头孢噻吩酸溶解于二氯甲烷和四氢呋喃混合溶剂中，再与滴加的甲醇钠溶液反应，通过液-液接触使反应快速进行。为了保证头孢噻吩酸的溶解性，使用二氯甲烷和四氢呋喃的体积用量比为5～10:1，优选为5～8:1。为了提高后续处理中产物的回收率，可以减少混合溶剂的使用量；混合溶剂使用量低时会提高反应物质的碰撞几率，也会造成副反应发生几率的提高。经过研究，在步骤2中，每克所述头孢噻吩酸可以溶解于6～12ml混合溶剂中，优选为7～11ml，更优选为8～10ml。甲醇钠溶液应当与混合溶剂混溶，优选甲醇钠溶解于甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷中，更优选溶解于甲醇中，使反应体系中在生成7位甲氧基时不会引入其他溶剂杂质。所述甲醇钠溶液中甲醇钠的质量百分比为25～30％，例如30％。在步骤2中，反应温度提高时会提高头孢母环上7位碳的活性，可以缩短7位碳甲氧基化的反应时间，但温度升高也会造成副反应的发生，造成杂质种类增多和降低产品收率与质量。因此需要特别控制反应体系的温度，使反应在超低温环境下进行。特别地，在甲醇钠溶液加入前将反应体系的温度降至-50℃以下，以控制基团的反应活性，优选降至-50℃～-70℃。控温下滴加甲醇钠溶液，搅拌使反应物质充分混合。在取代反应过程中还用到了取代试剂，可以活化7位碳提高取代效率。所述取代试剂选自次氯酸叔丁酯、n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代琥珀酰亚胺、乙基二氯代氨基甲酸乙酯和氯磺酸异氰酸酯，优选使用成本低、反应温和的次氯酸叔丁酯作为取代试剂。优选所述取代试剂在甲醇钠加入后再加入，可以提高甲氧基的取代效率。基于每摩尔量的头孢噻吩酸，所述取代试剂的用量为1.0～1.3mol，优选为1.0～1.2mol，例如1.1mol。取代试剂加入反应体系中时会出现局部浓度瞬间过高，导致局部环境中反应物质的反应活性过高，很容易产生副反应。因此，取代试剂的滴加速度应适当控制，以降低加入瞬间在溶液中的局部浓度。较好地，所述取代试剂的滴加时间为30～60分钟，优选为40～60分钟，更优选为45～60分钟。滴加完毕后，反应体系继续搅拌反应。在步骤2中，基于头孢噻吩酸的用量，甲醇钠的加入量不应过多，使目标基团充分被取代的同时防止副反应的发生，有利于提高反应产率。基于每摩尔的头孢噻吩酸，甲醇钠的用量为1.3～1.7mol，优选为1.4～1.7mol，更优选为1.5～1.6mol。为了降低加入瞬间溶液的局部浓度，甲醇钠应当滴加入反应体系中，尽量降低副反应的发生。研究发现，当反应体系或局部环境中甲醇钠的用量过多和反应局部温度过高时，很容易产生杂质c，其生成过程如下所示：在滴加甲醇钠溶液过程中，局部反应温度过高会导致头孢噻吩酸发生酯化反应，生成杂质c；故，反应温度的控制是一项重要因素。另外，甲醇钠的滴加速度过快会提高甲醇钠的局部浓度，提高甲醇钠和与头孢噻吩的碰撞几率，使得杂质c的含量增多。优选甲醇钠的滴加时间为30～90分钟，优选为30～60分钟。通过超低温反应和控制甲醇钠的加入量和滴加速度，可以有效控制最终产物头孢西丁钠中杂质c的含量在0.1％以内，优选0.08％以内。反应试剂加入完毕后，搅拌反应并监测反应终点，优选使用高效液相监控至反应完全。反应结束后，反应液加入无机盐水溶液使其分层，水层调酸后萃取，萃取液中加入有机碱。优选地，反应结束后反应液中加入5～15％氯化钠水溶液和3～7％碳酸氢钠水溶液，使反应体系分层。优选氯化钠水溶液和碳酸氢钠水溶液的体积比为1～3：1，例如1:1。使用含有氯化钠水溶液和碳酸氢钠水溶液的混合溶液可以使反应体系中的7-甲氧基头孢噻吩酸与碳酸氢钠成盐，提高其在水溶液中的溶解度。同时，水层溶液中含有的无机盐可以促进7-甲氧基头孢噻吩酸的析出，可以提高后续提取处理中的提取率。水层中加盐酸调节ph＝1～4，优选ph＝2～3，使用乙酸乙酯提取水层中的产物，弃去水层。然后向乙酸乙酯层中加入有机碱使其与产物成盐，所述有机碱选自环己胺、正己胺或三乙胺，优选所述有机碱为环己胺。搅拌，降温，析晶，过滤，得到7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐。本发明通过分层、萃取、成盐等处理，实现了对7-甲氧基头孢噻吩酸的提取和纯化，相对现有技术操作更简单，处理步骤更简化，更适合车间生产。其中，在步骤3中，将步骤2中得到的7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐溶解于甲醇-水溶液中，其中，甲醇-水溶液中甲醇和水的质量为1.2～1.8:1，优选为1.3～1.6:1。其中，甲醇-水溶液的用量为7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐质量的20～40倍，优选为20～30倍，例如25倍。由于7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐的7-甲氧基头孢噻吩酸结构中含有内酰胺结构，在含水溶液中温度较高时很容易发生水解，特别是在碱性条件下，极易水解。因此，将溶解有7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐的甲醇-水溶液冷却至-10℃以下，降低内酰胺的水解活性；优选冷却至-15℃，更优选冷却至-20℃以下，最好为-20℃～-40℃。优选向甲醇-水溶液中加入无机碱水溶液，使7-甲氧基头孢噻吩酸中的乙酰基水解脱除。所述无机碱水性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，优选使用氢氧化钠水溶液。其中，无机碱的浓度会影响加入瞬间溶液局部的碱性，虽然在搅拌条件下很快就降低稀释，但由于头孢母环结构在水溶液中的高度不稳定性，控制无机碱的浓度有助于减少内酰胺的水解。但是当无机碱浓度过低时，不利于乙酰基水解反应的进行，也会增加反应体系的体积，不利于产物析出。优选所述无机碱水溶液中无机碱的浓度为1～4mol/l，优选为2～3mol/l。较好地，滴加无机碱水溶液以避免局部浓度过高引起的内酰胺水解。所述无机碱水溶液的滴加时间为15～90min，优选为45～60min。实时监测反应，优选使用高效液相监控至反应完全后，将反应溶液升温至室温(10～30℃)。使用无机酸调节溶液ph值至3～4，优选为ph＝3～3.5；所述无机酸选自醋酸、盐酸、硫酸和磷酸中的任一种；优选使用酸性较弱的醋酸进行调节，溶液ph值变化温和对产物影响较小。溶液搅拌、析晶，得到脱乙酰基中间体。在水解反应中，还将7-甲氧基头孢噻吩酸有机碱盐中的有机碱盐留到了母液中，进一步纯化了水解得到的脱乙酰基中间体。水解操作简单，生产难度低，有利于工业生产。其中，在步骤4中，将步骤3中得到的脱乙酰基中间体溶解于四氢呋喃中与氯磺酰异氰酸酯进行反应。优选所述四氢呋喃经过脱水干燥处理。基于1g的脱乙酰基中间体，所述四氢呋喃的用量为5～10ml，优选为7～9ml。氯磺酰异氰酸酯的反应活性极高，脱乙酰基中间体和氯磺酰异氰酸酯须在低温下进行反应，以避免大量副反应的进行。同时，脱乙酰基中间体和氯磺酰异氰酸酯反应时放热，还需要控制氯磺酰异氰酸酯的加料速度，防止局部过热导致的降解、酯交换、酯缩合等副反应。优选将反应体系的温度降至-20℃以下，更优选降至-25℃以下。反应温度越低时反应活性会越小，目标反应的发生几率便会提高。研究发现，当反应温度为-40～-30℃时，更优选为-40～-35℃时可以使反应体系有良好的反应活性，目标反应完成程度会更高，同时对环境、设备的要求相对降低。氯磺酰异氰酸酯的投料量与脱乙酰基中间体的反应完成程度息息相关。当氯磺酰异氰酸酯的投料量过多时，导致脱乙酰基中间体的活性增强，很容易引起不必要的副反应；当氯磺酰异氰酸酯的投料量过低时，导致脱乙酰基中间体反应不完全，使得产物头孢西丁钠中脱乙酰基中间体的残留量过高，形成残留杂质b。脱乙酰基中间体即杂质b的残留量，在头孢西丁钠中作为一种重要杂质进行控制；该杂质在头孢西丁钠中的产生来源包括中间体残留及降解产生。因此，合适的氯磺酰异氰酸酯的投料量可以有效控制产物头孢西丁钠中脱乙酰基中间体的残留量。较好地，基于1g的脱乙酰基中间体，所述氯磺酰异氰酸酯的用量为0.2～0.35g，优选为0.2～0.25g；该加入量可以有效控制最终产物头孢西丁钠中杂质b的含量在0.2％以内，优选0.15％以内。氯磺酰异氰酸酯最好缓慢滴加入反应体系中，使反应过程相对平稳温和。所述氯磺酰异氰酸酯的加入时间为0.5h～2h，优选为0.5h～1h。反应完全后加入纯水淬灭反应，将反应溶液升至室温，对反应溶液进行后处理。优选向反应溶液中加入盐酸调节ph至1.0～3.0，优选调节ph至1.5～2.0，降温，析晶，过滤，干燥，得到头孢西丁酸。其中，在步骤5中，将头孢西丁酸与钠盐反应生成头孢西丁钠，在结晶溶剂中通过重结晶处理可以得到纯度、含量、粉体形态都很好的终产物。研究发现，不同结晶溶剂重结晶得到的产品在纯度、含量、粉体形态上都会产生很大区别。一般而言，可以使用丙酮、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯和异丙醚中的一种或任意混合溶剂做为结晶溶剂。通过多次试验，本发明特别使用甲醇、丙酮或者其混合溶液作为结晶溶剂，不仅使得析晶产品有较好的粉体形态，有利于制剂制备和临床使用；还通过重结晶处理，进一步纯化头孢西丁钠，得到纯度含量都很好的析出物。当使用甲醇和丙酮的混合溶剂作为结晶溶剂时，甲醇和丙酮的体积比为0.5～1:1，例如0.8:1。其中，基于1g的头孢西丁酸，结晶溶剂的用量为6～10ml，优选为6～8ml，可达到较好的除杂效果，同时可以降低结晶过程中头孢西丁钠的损失。将头孢西丁酸溶解于结晶溶剂后加入钠盐，所述钠盐选自醋酸钠、异辛酸钠、三水醋酸钠和乳酸钠，钠盐的种类会影响析出时头孢西丁钠的粉体形态，经过多次研究，优选使用乳酸钠作为钠盐，制得的头孢西丁钠的晶体形态较好，有利于后续的过滤处理和制剂制备。所述钠盐溶解于甲醇、异丙醇或丙酮中，优选溶解于甲醇、丙酮或者其混合溶液中再加入溶解有头孢西丁酸的溶液中。加入的钠盐的摩尔量与头孢西丁酸相当，避免因加入量过多导致钠盐残留和防止溶液中碱性过强导致头孢西丁钠/头孢西丁酸不稳定。优选钠盐溶液中钠盐的质量百分比为30％～40％，钠盐加入过程中不断搅拌，并保持温度为-10～30℃，优选为0～25℃，更优选为10～15℃，可以提高头孢西丁钠的溶解度。研究发现，钠盐的滴加速度明显影响产品的粉体状态。钠盐滴加速度过快时容易引发爆晶现象，使晶粒短时间瞬时析出，无法进行有序成长，极易夹杂大量反应液中的杂质；还会使粉体粒径范围过大，增加制剂处理难度。钠盐滴加速度过慢时会增加不必要的工艺时长。经大量研究发现，将钠盐的滴加速度控制为1～4小时，优选为1～3小时，更优选为1.5～2小时。滴加过程中钠盐与头孢西丁酸反应放热，为了避免局部温度过高导致的降解反应，保持搅拌速度为50～300转/分，优选为150～200转/分。钠盐滴加完毕后，降温，析晶、养晶。特别地，钠盐使用前需要进行灭菌或除菌处理，减少引入结晶体系中微生物的含量。更优选在钠盐加入前将溶解有头孢西丁酸的结晶溶液进行脱色、除菌过滤，减少溶液中可能存留的细菌或微生物。脱色处理时可以选用注射液常用的针用活性炭吸附脱色，使得到的头孢西丁钠的颜色更白。钠盐加入完成后，将反应体系降温至0～10℃，优选降温至2～9℃，更优选降温至3～8℃。降温速率为0.5～10℃/h，优选为1～7℃/h，更优选为3～5℃/h。通过降温可以使头孢西丁钠的溶解度降低，并逐渐形成晶核。降温结束后，搅拌下将反应体系保温2～6小时，使晶核成长为晶粒，再逐渐成长至合适粒径。在析晶过程中需要控制搅拌速度，过快时很容易将刚形成的还疏松的晶粒打散，使粉体的粒径过小；过慢时溶液中溶质分布不均匀，很容易造成粒径范围过大。特别地，析晶过程中的搅拌速度为100～150转/分，优选为120～140转/分，有利于粉体颗粒的分散和晶型固体的生成；还可以减小粒径分布范围，使粒径大小集中。过滤，收集产物，真空干燥，得到晶状头孢西丁钠。在一种优选的实施方式中，头孢西丁钠制备方法的合成路线如下所示：本发明提供的头孢西丁钠制备方法工业可行、制备难度低，制得的头孢西丁钠中杂质含量低，纯度高，色白，稳定性好；粉体形态好，粒径范围集中，有助于降低制剂制备工艺的难度。同时，本发明提供的头孢西丁钠制备方法合成步骤简单，操作过程处理难度低，非常适合车间生产。本发明还提供了一种使用上述方法制备的头孢西丁钠或其组合物，该头孢西丁钠或其组合物的含量高、纯度好，粒径分布均匀。在头孢西丁钠或其组合物中，按无水物计算，头孢西丁的质量含量在93％以上，或者纯度在99.2％以上。所述头孢西丁钠或其组合物中还含有杂质a，其含量杂质a的含量控制在0.2％以内；以及杂质b，杂质b的含量在0.3％以内。进一步地，所述头孢西丁钠或其组合物中还含有杂质c，杂质c的质量含量控制在不高于0.2％。所述头孢西丁钠的质量稳定性良好，在长期试验条件(25℃±2℃/65％rh±5％rh)下放置18个月后，杂质a优选在0.15％以内，更优选在0.1％以内，例如0.08％。杂质b优选在0.15％以内，更优选在0.1％以内，例如0.07％。杂质c优选在0.1％以内，更优选在0.08％以内，例如0.06％。该头孢西丁钠或其组合物中，有机溶剂残留量，特别是乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇的残留量很低，安全性好。本发明还提供了一种使用上述方法制得的头孢西丁钠或其组合物的头孢西丁钠制剂，其为以头孢西丁钠为活性成分的单方制剂，优选为注射剂。在一种优选的实施方式中，所述头孢西丁钠制剂为无菌分装，头孢西丁钠或其组合物粉碎后分装，充氮封装。所述制剂中，头孢西丁钠或其组合物经粉碎处理后再进行无菌分装，优选粉碎至粒径d90为100～300μm，更优选为150～200μm，使用时溶解速度快。本发明还提供了一种头孢西丁钠复方制剂，其中包含有活性成分头孢西丁钠和增效剂，任选地，还可以包含有药学可接受的没有配伍禁忌的辅料和/或药学活性物质。所述增效剂优选为他唑巴坦钠、舒巴坦钠或阿维巴坦钠，更优选为他唑巴坦钠。所述头孢西丁钠(以头孢西丁计)与他唑巴坦钠(以他唑巴坦计)的重量配比为2～8:1，优选为4～8:1。在一种更优选的实施方式中，所述头孢西丁钠(以头孢西丁计)与他唑巴坦钠(以他唑巴坦计)的重量配比为4:1、6:1或8:1。他唑巴坦钠为不可逆性β内酰胺酶抑制，与头孢西丁钠联合使用时会使头孢西丁钠对β内酰胺酶更加稳定，进一步提高头孢西丁钠的抗菌作用。所述头孢西丁钠复方制剂可以是活性成分混合均匀后无菌分装制备，也可以为冷冻干燥制得。最好在所述头孢西丁钠复方制剂中，活性成分都经过粉碎处理，或制得的复方制剂中活性成分的粒径都很小，可以快速溶解，满足临床使用需求。由于头孢西丁钠对氧气不稳定，制剂分装时优选使用氮气特别是高纯氮气(99.999％以上)进行保护，通过除去分装瓶中的氧气以提高长期存储下的稳定性，降低氧化降解杂质的产生，提高临床疗效和使用安全性。根据前述头孢西丁钠或其组合物、头孢西丁钠制剂、头孢西丁钠复方制剂，本发明还提供了一种在制备治疗经阴道子宫切除、腹腔子宫切除、剖腹(宫)产手术预防感染和术后感染药物中的用途。实施例实施例1步骤1：在10l四口圆底烧瓶中，加入500g7-氨基头孢烷酸(7-aca)和5000ml二氯甲烷中，搅拌下加入溶有170g碳酸氢钠的饱和水溶液和5.0g四丁基溴化铵，控温-5～0℃，滴加308g噻吩乙酰氯，控制在50～60分钟滴加结束。保温反应4小时后，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，抽滤，干燥，得到头孢噻吩酸。步骤2：10l四口圆底烧瓶中加入5000ml二氯甲烷、800ml四氢呋喃和600g头孢噻吩酸，搅拌全溶后降温至-60℃，60分钟内滴加含甲醇钠126g的甲醇溶液，甲醇钠的质量浓度为30％，加毕，继续搅拌45分钟，然后滴加181g次氯酸叔丁酯，45分钟加毕，保温搅拌，高效液相监控反应结束后，加入5％氯化钠水溶液和5％碳酸氢钠水溶液分层；水层中加盐酸调节ph＝2.5±0.5，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层加入环己胺搅拌析晶，过滤，得到7-甲氧基头孢噻吩酸环己胺盐。步骤3：10l四口圆底烧瓶中，将7-甲氧基头孢噻吩酸环己胺盐500g加入到3000g水和4500g甲醇中，冷却至-30℃，1h内滴加3.0mol/l氢氧化钠水溶液390ml，反应2小时，高效液相监控至反应完全；高效液相监控至反应完全；升至室温，加入醋酸调体系的ph＝3.3±0.2，搅拌、降温析晶，得到脱乙酰基中间体；步骤4：将650g脱乙酰基中间体加入到干燥的5200ml四氢呋喃中，降温至-40～-37℃，45分钟时间内加入130g氯磺酰异氰酸酯，高效液相监控至反应完全；加入600g纯水，升温至20～23℃搅拌45min，滴加浓盐酸调节ph＝1.5～2.0，降温至0～5℃析晶，过滤，得到头孢西丁酸。步骤5：将520g头孢西丁酸加入到1600ml甲醇和2000ml丙酮中，控温10～12℃下搅拌溶解。加入活性炭脱色，过滤；滤液中缓慢滴加含140g乳酸钠的灭菌甲醇溶液，乳酸钠的质量浓度为30％，2小时加毕，搅拌速率为175转/分；继续反应2小时后以5℃/h的速度降温至5～7℃，析晶，搅拌速率为130转/分，过滤，洗涤，干燥，得到头孢西丁钠晶体。实施例2步骤1：在10l四口圆底烧瓶中，加入500g7-氨基头孢烷酸(7-aca)和5000ml二氯甲烷中，搅拌下加入溶有200g碳酸氢钠的饱和水溶液和7.5g四丁基溴化铵，控温-5～-3℃，滴加308g噻吩乙酰氯，控制在50～60分钟滴加结束。保温反应3小时后，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，抽滤，干燥，得到头孢噻吩酸。步骤2：10l四口圆底烧瓶中加入5000ml二氯甲烷、1000ml四氢呋喃和600g头孢噻吩酸，搅拌全溶后降温至-50℃，60分钟内滴加含甲醇钠122.4g的甲醇溶液，甲醇钠的质量浓度为25％，加毕，继续搅拌45分钟，然后滴加164g次氯酸叔丁酯，45分钟加毕，保温搅拌，高效液相监控反应结束后，加入5％氯化钠水溶液和5％碳酸氢钠水溶液分层；水层中加盐酸调节ph＝2.5±0.5，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层加入环己胺搅拌析晶，过滤，得到7-甲氧基头孢噻吩酸环己胺盐。步骤3：10l四口圆底烧瓶中，将7-甲氧基头孢噻吩酸环己胺盐500g加入到2700g水和4300g甲醇中，冷却至-40℃，45min内滴加3.0mol/l氢氧化钠水溶液390ml，反应2小时，高效液相监控至反应完全；高效液相监控至反应完全；升至室温，加入醋酸调体系的ph＝3±0.5，搅拌、降温析晶，得到脱乙酰基中间体；步骤4：将650g脱乙酰基中间体加入到干燥的4600ml四氢呋喃中，降温至-40～-35℃，45分钟时间内分批加入148g氯磺酰异氰酸酯，高效液相监控至反应完全；加入600g纯水，升温至20～23℃搅拌60min，滴加浓盐酸调节ph＝1.5～2.0，降温析晶，过滤，得到头孢西丁酸。步骤5：将520头孢西丁酸加入到1600ml甲醇和2000ml丙酮中，10-15℃搅拌使之全部溶解。加入活性炭脱色，过滤；滤液中缓慢滴加含140g乳酸钠的除菌甲醇溶液，乳酸钠的质量浓度为35％，1.5小时加毕，搅拌速率为150转/分；继续反应2小时后以3℃/h的速度降温至6～8℃，析晶，搅拌速率为140转/分，过滤，洗涤，干燥，得到头孢西丁钠晶体。实施例3步骤1：在10l四口圆底烧瓶中，加入500g7-氨基头孢烷酸(7-aca)和5000ml二氯甲烷中，搅拌下加入溶有155g碳酸氢钠的饱和水溶液和3.5g四丁基溴化铵，控温-5～0℃，滴加308g噻吩乙酰氯，控制在50-60分钟滴加结束。保温反应4小时后，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，抽滤，干燥，得到头孢噻吩酸。步骤2：10l四口圆底烧瓶中加入5000ml二氯甲烷、800ml四氢呋喃和600g头孢噻吩酸，搅拌全溶后降温至-70℃，45分钟内滴加含130g甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠的质量浓度为30％，加毕，继续搅拌45分钟，然后滴加196g次氯酸叔丁酯，45分钟加毕，保温搅拌，高效液相监控反应结束后，加入5％氯化钠水溶液和7％碳酸氢钠水溶液分层；水层中加盐酸调节ph＝2.5±0.5，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层加入环己胺搅拌析晶，过滤，得到7-甲氧基头孢噻吩酸环己胺盐。步骤3：10l四口圆底烧瓶中，将7-甲氧基头孢噻吩酸环己胺盐500g加入到3000g水和3900g甲醇中，冷却至-20℃，1h内滴加3.0mol/l氢氧化钠水溶液390ml，反应2小时，高效液相监控至反应完全；高效液相监控至反应完全；升至室温，加入醋酸调体系的ph＝3.3±0.2，搅拌、降温析晶，得到脱乙酰基中间体；步骤4：将650g脱乙酰基中间体加入到干燥的5700ml四氢呋喃中，降温至-40～-30℃，45分钟时间内分批加入160g氯磺酰异氰酸酯，高效液相监控至反应完全；加入600g纯水，升温至20～23℃搅拌60min，滴加浓盐酸调节ph＝1.5～2.0，降温析晶，过滤，得到头孢西丁酸。步骤5：将520头孢西丁酸加入到1600ml甲醇和2000ml丙酮中，10-15℃搅拌使之全部溶解。加入活性炭脱色，过滤；滤液中缓慢滴加140g乳酸钠的灭菌甲醇溶液，乳酸钠的质量浓度为40％，2小时加毕，搅拌速率为2000转/分；继续反应2小时后以4℃/h的速度降温至4-8℃，析晶，搅拌速率为120转/分，过滤，洗涤，干燥，得到头孢西丁钠晶体。实施例4取实施例1中制得的头孢西丁钠，在球磨机中进行粉碎，使得粉碎后头孢西丁钠粉体中粒径d90达到150±10μm。实施例5取实施例2中制得的头孢西丁钠，无菌粉碎，使粉碎后的头孢西丁钠粉体中粒径d90达到150±10μm。实施例6取实施例3中制得的头孢西丁钠，无菌粉碎，使粉碎后的头孢西丁钠粉体中粒径d90达到150±10μm。实施例7称取实施例4、5和6中制备的头孢西丁钠粉体，氮气保护下以头孢西丁酸(c16h16n3nao7s2)计1.0g装量于西林瓶内，密封，包装，得到头孢西丁钠制剂a、b和c。实施例8称取实施例4中制备的头孢西丁钠粉体，按照以下处方制备头孢西丁钠复方制剂100份。处方如下：按照常规冷冻干燥技术制备，得到头孢西丁钠复方制剂e，以头孢西丁计1.0g无菌分装。实施例9称取实施例4中制备的头孢西丁钠粉体，按照头孢西丁钠(以头孢西丁酸计)：他唑巴坦钠(以他唑巴坦酸计)4:1无菌分装制备复方制剂f，以头孢西丁计1.0g无菌分装。对比例对比例1与实施例1相同，区别仅在：于步骤1中噻吩乙酰氯的加入时间为20～30分钟；反应体系的控制温度为5～10℃。对比例2与实施例1相同，区别仅在于：步骤2中甲醇钠的浓度为32％；滴加时间为20～30分钟；反应体系的控制温度为-40～-30℃。对比例3与实施例1相同，区别仅在于：步骤4中氯磺酰异氰酸酯的加入量为260g，滴加时间为20～30分钟。实验例实验例1测定实施例1-3制得的头孢西丁钠的粉体学性质，结果如下：可见，实施例1-3制得产品中粒径均匀，分布范围较窄，粉碎处理后的粉体粒径相对也很均匀；由堆密度和休止角测量结果可知，实施例4-6制得产品流动性很好，粉碎处理后非常有利于分装处理。实验例2按照2015年版药典规定测定实施例1-3制得的头孢西丁钠中的残留溶剂。结果如下：乙酸乙酯四氢呋喃甲醇丙酮实施例1181ppm90ppm186ppm92ppm实施例2186ppm92ppm202ppm88ppm实施例3172ppm86ppm190ppm80ppm可见，实施例1-3中的有机溶剂残留量非常少，长期使用安全性高。实验例3使用高效液相色谱法(外标法)测定实施例1-3和对比例1-3制得的头孢西丁钠的质量含量、杂质a、b和c的质量含量。所述检测样品在加速试验条件(30℃±2℃/65％rh±5％rh)下分别放置0、6、12、24月。结果如下：可见，经过长期试验后，实施例1-3中的头孢西丁钠的含量依旧很稳定，说明其具有较高的稳定性和安全性。实施例4测定实施例7-9制得的头孢西丁钠制剂的溶液澄清度(2015版药典0902澄清度检查法第一法：(目视法)和不溶性微粒(2015版药典0903不溶性微粒检查法第二法：显微计数法)，结果如下：可见，实施例7-9制得的头孢西丁钠制剂制剂的溶液澄清度和不溶性微粒检测结果良好，均符合现有药典要求。实验例5使用高效液相色谱法(外标法)测定实施例7-9制得的头孢西丁钠制剂中头孢西丁钠的含量(测定量相对标示量的相对值)、杂质a、b和c的质量含量。所述检测样品在长期试验条件(25℃±2℃/65％rh±5％rh)下分别放置0、12、24月。按照2015年版药典规定测定酸度、溶液澄清度。结果如下：可见，经过长期试验后，制剂a-c和f中头孢西丁钠的含量很稳定，只有少量降解；制剂的长期稳定性良好，具有较长的货架期。实验例6使用高效液相色谱法(外标法)测定实施例7-9制得的头孢西丁钠制剂中头孢西丁钠的含量(测定量相对标示量的相对值)、杂质a、b和c的质量含量。所述检测样品在加速试验条件(40℃±2℃/75％rh±5％rh)下分别放置1、3、6月。结果如下：可见，经过加速试验后，制剂中头孢西丁钠的含量很稳定，杂质没有显著提高，说明制剂稳定性和安全性都良好。实验例7取实施例7和实施例10制得的制剂进行内毒素/热原研究，结果发现，实施例7和实施例10制得的制剂中内毒素/热原的水平小于0.10eu/mg。实验例8将balb/c雌性小鼠随机分实验组和对照组，每组12只。实验组小鼠进行如下处理：在手术前以250mg/kg(以头孢西丁计)的体重尾静脉注射给药；给药1次。在子宫角与卵巢连接处剪断子宫，并完整剥离子宫，在子宫颈口与阴道连接部位结扎后剪下子宫，关闭腹腔，缝合皮肤并消毒。术后以500mg/kg剂量给药治疗，4次/天。一周后处死小鼠，解剖，检测感染情况。对照组小鼠的处理与实验组相同，区别在于，依次设置为：术前预防组(术后不给药)、术后治疗组(术前不给药)、不给药组(术前术后都不给药)。用药为实施例7制得的制剂a或实施例9制得的制剂f。症状评价标准为：无感染(降钙素原pct＜0.5ng/ml)；略微感染(0.5ng/ml＜降钙素原pct＜2ng/ml)；严重感染(降钙素原pct＞2ng/ml)。结果为：实验例9选取200±20g的雌性健康大鼠12只进行腹腔子宫切除手术，手术前10min以500mg/kg剂量腹腔注射实施例7中制得的制剂a(以头孢西丁计1g)，进行手术；术后使用注射用头孢西丁钠维持治疗3天，3次/天，观察感染情况。评价标准：显效：伤口开始愈合，有明显肉芽生长，无脓性分泌物；有效:伤口有肉芽萌发，红肿，压痛，少量脓性分泌物；无效:伤口溃烂，红肿，脓性分泌物较多，有臭味。经统计，显效者有11只，有效者1只，0只无效。实验例10使用实施例7中制得的制剂a进行临床试验，选定需要进行经阴道子宫切除手术的25-45周岁的患者50例、剖腹(宫)产手术的18-40周岁的患者50例进行研究。手术前半小时静脉推注制剂a(以头孢西丁计1g)，进行手术；术后使用注射用头孢西丁钠维持治疗3天，3次/天，检测感染情况。评价标准：显效：无炎症；有效:略有炎症；无效:出现严重炎症。经统计，在腹腔子宫切除手术中，显效者有30人，有效者20人，0人无效。在剖腹(宫)产手术中，显效者有33人，有效者17人，0人无效。在治疗过程中，未发现过敏事件。以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。当前第1页12