头孢唑林钠或其组合物、制备方法及其制剂和生殖系统感染新适应症与流程

本发明涉及一种抗生素药物，特别涉及头孢唑林钠及其制剂和用途。
背景技术：
：头孢唑林钠为第一代头孢菌素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有抗菌作用，原研发品牌为安斯夫ancef。常用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染等。在临床应用中，头孢唑林钠偶发不良反应，如过敏性皮炎、药物热、恶心、呕吐、腹泻、过敏性休克等。虽然引起不良反应的因素有很多，人体个体差异、剂量、联合用药、给药方式等，但引起不良反应的重要原因之一为头孢唑林钠中的杂质，其来源可能是合成中间体或存储中产生的降解产物。对于药品特别是头孢类药品来说，提高药物的纯度和降低杂质的含量，对于提高药品的安全和疗效起到了重要作用。因而提高杂质控制水平、提高药物稳定性、保证产品质量可控越来越受到医药企业的重视。头孢唑林钠一般采用合成工艺制得，不同的合成路线和控制参数可能会导致产品中产生不同水平的杂质，导致头孢唑林钠制剂的稳定性差，安全性低。基于现有技术中的问题，本发明人对头孢唑林钠的合成和工艺进行改进，控制杂质水平，提高头孢唑林钠的质量，以提高其临床疗效和使用安全性。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现通过对原料合成工艺进行改进，提供了低杂质含量的头孢唑林钠，有利于提高原料和相应制剂的质量，提高了制剂的安全性和临床治疗效果，从而完成了本发明。本发明的目的在于提供以下方面：第一方面，本发明提供一种头孢唑林钠或其组合物，其中，活性成分头孢唑林钠的质量含量在98％以上；头孢唑林钠或其组合物中还包括杂质k，杂质k的质量含量在0.1％以下。进一步地，头孢唑林钠或其组合物中还包括杂质n，杂质n的质量含量在0.3％以下。优选地，头孢唑林钠或其组合物中还包括杂质s，杂质s的质量含量在0.2％以下。第二方面，本发明提供了一种头孢唑林钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：将tda分散于二氯甲烷中，加入三乙胺，控温下滴加三甲基氯硅烷，在0～10℃下反应，得到中间体1的二氯甲烷溶液；步骤2：将taa分散于二氯甲烷中，加入三乙胺，控温下滴加特戊酰氯，在0～10℃下反应，得到中间体2的二氯甲烷溶液；步骤3：将中间体2的二氯甲烷溶液滴加到中间体1的二氯甲烷溶液中，控温0～10℃下反应至结束，加水，分层，留取二氯甲烷相；步骤4：向步骤3的二氯甲烷相中加入酸性水溶液，反应3h，反应至结束；分层，向水相中加入丙酮，调节ph值，过滤，干燥，得到头孢唑林；步骤5：将制得的头孢唑林溶解于混合溶剂中，加入钠盐，降温，析晶，得到头孢唑林钠粗品。所述方法还包括重结晶，在重结晶处理中，将制得的头孢唑林钠粗品加热溶解于结晶溶剂中，经微孔滤膜过滤，降温至不同温度养晶，过滤，干燥，得到五水头孢唑林钠或无水头孢唑林钠。其中，在30～35℃保温养晶5～10h，过滤，干燥，得到无水头孢唑林钠；或，降温至10～15℃保温养晶2～5h，过滤，干燥，得到五水头孢唑林钠。第三方面，本发明提供了一种头孢唑林钠单方制剂，其中活性成分主要为本发明提供第一方面的头孢唑林钠或其组合物，或，第二方面提供的方法制备得到的头孢唑林钠，所述头孢唑林钠单方制剂为注射剂，优选为注射用无菌粉针剂。第四方面，本发明提供了一种头孢唑林钠复方制剂，其包含有头孢唑林钠或其组合物，或，本发明第二方面提供的方法制备得到的头孢唑林钠，所述头孢唑林钠复方制剂中还包含有活性成分β内酰胺酶抑制；任选地，还包含有药学可接受的没有配伍禁忌的辅料和/或药学活性物质。第五方面，本发明提供了头孢唑林钠或其组合物、头孢唑林钠单方制剂、头孢唑林钠复方制剂，或本发明第二方面提供的方法制备得到的头孢唑林钠在制备治疗生殖系统感染药物中的用途。所述生殖系统感染包括前列腺炎、附睾炎、前庭大腺炎、宫腔感染、子宫附件炎和子宫旁结缔组织炎；特别是由大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌及肠球菌引起的包括生殖系统感染包括前列腺炎、附睾炎、前庭大腺炎、宫腔感染、子宫附件炎和子宫旁结缔组织炎的生殖系统感染。根据本发明提供的头孢唑林钠或其组合物、制备方法及其制剂，具有以下有益效果：(1)本发明提供的头孢唑林钠或其组合物中杂质含量低，有利于提高原料和相应制剂的质量，提高了制剂的安全性和临床治疗效果；(2)本发明提供的头孢唑林钠或其组合物的制备方法对原料合成工艺进行改进，使得生产方法重现性高，生产工艺稳定可靠；(3)本发明还提供了一种头孢唑林钠或其组合物、其制剂在制备治疗生殖系统感染药物中的用途，特别是由大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌及肠球菌引起的包括前列腺炎、附睾炎、前庭大腺炎、宫腔感染、子宫附件炎和子宫旁结缔组织炎的生殖系统感染的药物中的用途。附图说明图1示出实施例9中头孢唑林钠的药时曲线。具体实施方式下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。以下详述本发明。本发明提供了一种头孢唑林钠或其组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1：中间体1的合成在本发明提供的头孢唑林钠的制备方法中，使用7-氨基-3[2-(5-甲基-i，3，4-噻二唑)硫甲基]-3-头孢-4羟酸，又称tda，为起始原料。然而，tda在反应过程中很容易自身缩合生成杂质k，如下，因此，本发明中特别将tda的羧基进行保护，降低杂质k的生成。羧基保护的方法有多种，可以选用生成酯键、酰胺键、硅烷键对羧基进行保护，优选使用工艺简单、反应活性较高的硅烷类物质对羧基进行保护。在一种优选的实施方式中，选用三甲基氯硅烷对羧基进行保护，如下反应示意图：三甲基氯硅烷的反应活性很高，反应后的产物比较容易去除；三甲基氯硅烷对羧基进行保护后，在温和的酸性条件下即可将保护基团脱去，脱保护处理中也很容易实现，使得工艺流程简单，处理难度低，简化了合成工艺。在中间体1的反应过程中，三甲基氯硅烷在对羧基保护后生成了盐酸，为了提高反应收率，向反应体系中加入碱以促进反应向生成中间体1的方向进行。为了保证tda的稳定性，较好地，向反应体系中加入弱碱，优选加入能够与二氯甲烷混溶的三乙胺以除去反应体系中不断生成的盐酸。在一种优选的实施方式中，向反应体系中加入过量三乙胺，从而避免了在后续步骤3中再次加入三乙胺，简化了处理工艺。所述三乙胺的加入量为三甲基氯硅烷摩尔当量的1.5-4倍，优选为2-3.5倍，最优选为2-3倍。由于三甲基氯硅烷在反应时放热，会导致反应体系温度升高，提高三甲基氯硅烷的反应活性，使得反应剧烈，产生安全隐患。同时，反应中局部温度过高时还会导致杂质k的生成变多，造成制得的头孢唑林钠中杂质k的质量含量增加。优选将tda分散于二氯甲烷中并加入三乙胺后，搅拌下将反应体系降温至-5℃以下，更优选为-5～-10℃；再向反应体系中滴加三甲基氯硅烷。监控反应温度，使得在滴加三甲基氯硅烷过程中，反应体系温度不超过5℃。所述三甲基氯硅烷的加入量与tda的摩尔当量相同或稍过量，以提高产率。滴加完毕后，为了提高反应速率缩短反应时间，在0～10℃，优选为3～7℃下保温反应2-3h，得到中间体1的二氯甲烷溶液。通过将tda的羧基进行保护，并控制反应温度，显著降低了杂质k的生成。步骤2：中间体2的合成本发明使用四氮唑乙酸(taa)和特戊酰氯制备中间体2，反应后特戊酰氯生成了盐酸。为了提高反应收率，向反应体系中加入碱以促进反应向生成中间体2的方向进行。优选向反应体系中加入与步骤1中相同的弱碱，三乙胺，以除去反应体系中不断生成的盐酸。在一种优选的实施方式中，向反应体系中加入的三乙胺的摩尔当量与特戊酰氯基本相当。所述特戊酰氯的加入量与taa的摩尔当量相同或稍过量，以提高产率。由于特戊酰氯的反应活性很高，与taa反应后放热会进一步提高其反应活性，短时间内很容易使反应体系温度剧增，影响操作安全。较好地，优选将taa分散于二氯甲烷中，加入三乙胺，搅拌下降温至-5℃以下，更优选为-5～-10℃；再向反应体系中滴加特戊酰氯，监控反应温度，使得在滴加特戊酰氯的过程中反应体系温度不超过5℃，优选不超过3℃。滴加完毕后，为了提高反应速率缩短反应时间，在0～10℃优选为0～5℃下保温反应1～2h，得到中间体2的二氯甲烷溶液。所述中间体2的合成示意图如下：步骤3：中间体3的合成使用步骤1中制得的中间体1和步骤2中制得的中间体2制备中间体3。优选将步骤2中制得的中间体2的二氯甲烷溶液，滴加到步骤1中制得的中间体1的二氯甲烷溶液中进行反应。这是因为中间体2中具有活泼的酸酐基团，将中间体2滴加到中间体1中时，中间体1中的活泼氨基会优选进攻taa的羰基，生成中间体3。若将中间体1滴加到中间体2中，会导致氨基同时进攻戊酸根羰基，并在后续的步骤4中生成杂质n。另外，由于中间体1的反应溶液中含有过量的三乙胺，中间体1和中间体2的酸酐基团反应后会生成羧酸基团，影响反应的正向进行。将中间体2的溶液加入到含有过量三乙胺的中间体1的溶液中，可以使反应顺利正向进行，生成中间体3，不必再向溶液中加入弱碱，例如三乙胺，以促进反应向生成中间体3的方向进行。中间体3的合成示意图如下：酸酐基团的活性较高，在分解时还会产生大量的热，能够短时间内提高反应液的温度，进一步提高中间体2中酸酐基团的活性。当中间体2的活性提高时，会造成两个羰基碳的活性提高，导致杂质n的增多。因此，有必要控制中间体3反应时的温度。滴加时控制反应温度在-10～0℃，优选为-5～0℃，降低酸酐的反应活性，减少副反应的发生。滴加完毕后，为了提高反应速率缩短反应时间，在0～10℃，优选3～8℃为下继续反应2-4h，提高反应产率。任选地，还可以在反应完毕后向反应体系中加水使分层，留取二氯甲烷相。将水溶性物质溶解于水层，可以初步萃取纯化中间体3，降低其中水溶性杂质的含量。优选水的加入量为步骤3中反应体积的0.5～1倍。步骤4：头孢唑林的合成；向步骤3的反应液或留取的二氯甲烷相中加入酸性水溶液，对羧基进行脱保护。所述酸性水溶液中酸性组分可以是硫酸、酒石酸、柠檬酸、盐酸中的任意或组合，优选为酸性温和的酒石酸；更优选所述酸性组分的质量分数为15～25％。较好的，所述酸性水溶液的加入体积与反应液或留取的二氯甲烷相的体积基本相同，使得加入的酸性组分的摩尔当量相对于中间体3的摩尔当量而言是过量的，以将中间体3的羧基充分脱保护。优选所述酸性水溶液的体积为反应液体积的0.8～1.2倍，更优选为0.9～1.1倍，可以将生成的头孢唑林充分溶解；并且，在后续的处理中减少有机溶剂的使用量。为了提高羧基脱保护的反应速率，优选在30～40℃反应3-5h，反应完毕，分层，取水相，头孢唑林溶解于水相中。向水相中加入丙酮，调ph值至1.0～3.0，优选为1.0～2.0；并在0～10℃下保温搅拌反应2h，抽滤，干燥，得到头孢唑林。如下：优选使用盐酸溶液调节溶液ph，所述盐酸溶液的溶度较好使用体积分数为10～20％的盐酸溶液，例如15％的盐酸溶液。研究发现，中间体2中的酸酐基团与中间体1中的氨基在反应过程中，会有少量氨基进攻特戊酸根羰基，生成的杂质经过酒石酸脱保护，生成杂质n。杂质n的生成示意图如下：杂质n与头孢唑林的结构不同，头孢唑林中含有四氮唑基团，而杂质n中相应部位为三甲基基团。研究发现，基于杂质n与头孢唑林在丙酮溶剂中的溶解度不同，向水相中加入丙酮，通过调节混合溶液的比例，增大杂质n的溶解性，降低头孢唑林在混合溶剂中的溶解性，降低杂质n的含量，提高头孢唑林的收率。所述丙酮的加入体积与水相的体积比为1；1～5，优选为1:1.2～1.5，更优选为1:1.2～1.4。通过多次试验发现，向加入丙酮的混合溶液中滴加盐酸溶液调ph值至1.0～1.5，可以使头孢唑林大量析出，提高了产率；并且，绝大部分杂质，特别是杂质n，溶解在母液中，有效降低了杂质n的含量。步骤5：头孢唑林钠粗品的制备；将步骤4中制得的头孢唑林使用钠盐碱化，将头孢唑林生成头孢唑林钠。在头孢唑林成钠盐过程中会水解生成杂质s，所述杂质s既是起始原料tda，又是降解杂质。通过对工艺研究，我们发现，控制成盐反应试剂和温度，可以很好地控制杂质s的含量。在成盐反应中，将头孢唑林溶解于混合溶剂中，优选为水和丙酮体积比为1:1～3的混合溶剂中，可以将头孢唑林中在上述步骤中未除尽的有机杂质溶解于丙酮中，进一步净化头孢唑林和生成的产物头孢唑林钠。所述钠盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、乳酸钠中的任意，优选使用碱性较弱、水溶性良好的碳酸氢钠。向反应液中加入钠盐后，继续搅拌反应0.5-1.5h；为了提高反应速率，最好在30～40℃下反应1-1.5h，可以使头孢唑林充分反应为头孢唑林钠，大大降低了杂质s的含量。任选地，在钠盐加入前，还可以进行脱色处理，优选使用活性炭进行脱色处理，还可以吸附溶液中的热原，提高产品头孢唑林钠的临床安全性。脱色时，活性炭的加入量为1-2g/l，可以满足脱色、除热原处理。加入钠盐反应完成后，保温搅拌养晶3～6h，再将反应体系的温度降温至0～10℃，优选为0～5℃，析晶，得到头孢唑林钠粗品。步骤6：头孢唑林钠粗品的重结晶；步骤5中得到的头孢唑林钠粗品进行重结晶处理，进一步提高产品的纯度，降低杂质的含量。使用结晶溶剂进行重结晶，使用含水的混合溶剂作为结晶溶剂，可以将水溶性较好的有机性杂质溶解于结晶母液中，又保证了头孢唑林钠的大量析出。所述结晶溶剂为注射用水与乙醇、异丙醇、甲醇、乙腈、丙酮中的一种或多种的混合溶剂，优选为异丙醇水溶液或丙酮水溶液作为结晶溶剂。在该结晶溶剂中，重结晶去除杂质的能力较强，并且不会引起头孢唑林钠降解。所述结晶溶剂中，注射用水与丙酮/异丙醇的用量体积比为1:1～3，优选为1:1.5～2.5。在一种优选的实施方式中，可以使用异丙醇/水体积比为2的混合溶液作为结晶溶剂，如下所示：将步骤5中制得的头孢唑林钠粗品溶解于结晶溶剂中，加热提高头孢唑林钠在混合溶剂中的溶解度，减少溶剂用量。然而，头孢唑林钠在含水溶液中不稳定，遇热时稳定性更差，经过多次试验发现，优选将重结晶溶剂加热至40～50℃，趁热经微孔滤膜过滤除菌后再降温，可以降低头孢唑林钠降解产物杂质s的含量。在重结晶时，降温速率和搅拌速率会影响析出产物的纯度、形态和粒径等多项指标，直接影响结晶后的头孢唑林钠的品质，造成由其制备的制剂质量稳定性差，工业生产处理难度大。降温速率过快时，产物析出快，容易包埋和夹杂母液中的杂质，造成产品杂质含量过高；降温速率过慢时，造成析出时间过长，结晶效率低。优选降温速率为5-10℃/h，优选为6-8℃/h，将溶解头孢唑林钠后的溶液降温至0～5℃，保温，析晶。在析晶时控制搅拌速率为60～100r/min(转/分)，优选为60～80r/min，有利于粉体颗粒的分散，使其不容易聚集；同时，粉体颗粒间的碰撞不过分剧烈，可以减小粒径分布的范围，使其粒径集中，利于制剂的制备。其中，当降温至30～35℃保温养晶5～10h，过滤，可以得到无水头孢唑林钠；当降温至10～15℃保温养晶2～5h，过滤，可以得到五水头孢唑林钠。滤饼在温度30～40℃，真空度在-0.09mpa～-0.1mpa条件下，干燥5～10h，可以分别得到干燥的无水头孢唑林钠和五水头孢唑林钠。本发明提供的头孢唑林钠可以是无水头孢唑林钠，也可以含有五水头孢唑林钠。同时，本发明还提供了一种使用上述方法制备的头孢唑林钠或其组合物，该头孢唑林钠或其组合物的粉体色度低、粒径均匀。其中，在头孢唑林钠或其组合物中，按无水物计算，头孢唑林钠的质量含量在98％以上，优选在99％以上。所述头孢唑林钠或其组合物中还含有杂质k，其含量杂质k的含量在0.1％以内，优选为0.08％以内。杂质n的含量在0.3％以内，优选为0.2％以内，最优选为0.15％以内。更优选地，所述头孢唑林钠或其组合物中还含有杂质s，杂质s的含量在0.2％以内，优选为0.15％以内，更优选为0.1％以内。进一步地，所述头孢唑林钠或其组合物中还含有聚合物杂质，其质量含量不高于0.1％，或者不高于0.15％。聚合物一般是抗生素过敏的原因，控制聚合物的含量非常有助于降低致敏率，提高临床安全性。本发明提供了一种使用上述方法制得的头孢唑林钠或其组合物的头孢唑林钠制剂，其为以头孢唑林钠为主要活性成分制备成单方注射剂。所述头孢唑林钠制剂优选为无菌分装，头孢唑林钠或其组合物粉碎后分装，密封即可。所述头孢唑林钠制剂还可以为冻干制剂，使用现有技术中常规技术和辅料制成。本发明还提供了一种使用上述头孢唑林钠或其组合物，或上述方法制得的头孢唑林钠的头孢唑林钠复方制剂，其中包含有活性成分头孢唑林钠和β内酰胺酶抑制，任选地，还包含有药学可接受的没有配伍禁忌的辅料和/或药学活性物质。所述β内酰胺酶抑制优选为他唑巴坦钠、舒巴坦钠或阿维巴坦钠，更优选为他唑巴坦钠。在一种更优选的实施方式中，所述头孢唑林钠(以头孢唑林c14h14n8o4s3计)与舒巴坦钠(以舒巴坦c8h11no5s计)的重量配比为1～4:1，例如1:1。头孢唑林钠对β内酰胺酶极不稳定，β内酰胺酶抑制性可以抑制β内酰胺酶，降低其对头孢唑林钠的降解，从而提高头孢唑林钠的抗菌作用。所述头孢唑林钠复方制剂可以是活性成分混合均匀后无菌分装制备，也可以为冷冻干燥制得。进一步的，单方制剂和复方制剂在分装后进行充氮处理，以提高长期存储下的稳定性，降低氧化降解杂质的产生，提高临床疗效和使用安全性。根据前述头孢唑林钠或其组合物、头孢唑林钠单方制剂、头孢唑林钠复方制剂，本发明还提供了一种在制备治疗生殖系统感染药物中的用途。进一步的，所述生殖系统感染包括前列腺炎、附睾炎、前庭大腺炎、宫腔感染、子宫附件炎和子宫旁结缔组织炎；特别是由大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌及肠球菌引起的包括上述感染的生殖系统感染。实施例实施例1向反应瓶中加入tda1033g，二氯甲烷5000ml，三乙胺667g，开启搅拌，反应体系降温至-6℃，向反应体系中滴加358g三甲基氯硅烷，滴加入完毕后，升温至3～5℃保温2h，得到中间体1的二氯甲烷溶液；向反应瓶加入taa384g，二氯甲烷2000ml，加入三乙胺333g，搅拌下降温至-10℃，向反应体系中滴加特戊酰氯3980g，控制温度在0～2℃，滴加完毕后，在3～5℃保温反应1.5h，得到中间体2的二氯甲烷溶液。将中间体2的二氯甲烷溶液滴加到中间体1的二氯甲烷溶液中，控制滴加温度在-5～-2℃，滴加完毕后在3～5℃反应2h，反应完毕后，加入水5000ml，分层，留取二氯甲烷相；向留取的二氯甲烷相中加入20％酒石酸水溶液6750g，在35℃下反应3h，反应完毕，分层，向水相中加入丙酮5000ml，用15％盐酸调ph值至1.0，并在0～5℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到头孢唑林1167g，收率：85.6％；向反应瓶中加入头孢唑林909g，加入2000ml水和3000ml丙酮，升温至35℃，溶液澄清后加入活性炭10g脱色30分钟，微孔滤膜过滤；加入碳酸氢钠252g，30～35℃搅拌养晶5h，继续降温至0～3℃，析晶2h，得到头孢唑林钠粗品883g，收率92.7％；向反应瓶中加入头孢唑林钠粗品800g，加入1500ml注射用水，3000ml丙酮，升温至45℃，溶液澄清后加入药用级别的针用活性炭脱色30分钟，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭；6℃/h速率降温至0～3℃，搅拌速率为65r/min，降温至30～35℃保温养晶8h，过滤，滤饼在温度35℃、真空度在-0.05mpa条件下，干燥6h，得到无水头孢唑林钠精品748g，收率：93.5％。实施例2与实施例1合成方法相同，区别在于重结晶处理中，使用1500ml注射用水和3000ml异丙醇作为结晶溶剂，降温至10～15℃保温养晶3h，得到五水头孢唑林钠精品884g，收率：93.0％。实施例3与实施例1合成方法相同，区别在于在制备头孢唑林操作中，使用20％盐酸溶液调节调ph值至1.5。实施例4将实施例1制得的头孢唑林钠粉碎至d90为35～45微米，以头孢唑林计，以1g的剂量充氮分装，得到头孢唑林钠单方制剂。实施例5将实施例1制得的头孢唑林钠粉碎至d90为35～45微米；任意市售厂家购得的药用舒巴坦钠粉碎至d90为35～50微米。以头孢唑林和舒巴坦计，质量比为1:1，混合均匀后以头孢唑林1g的剂量充氮分装，得到头孢唑林钠复方制剂。实施例6将实施例1制得的头孢唑林钠粉碎至d90为35～45微米，任意市售厂家购得的药用阿维巴坦钠粉碎至d90为35～50微米。按照以下处方制备头孢唑林钠复方制剂100份：混合均匀后，以头孢唑林计1.0g分装，得到头孢唑林钠复方制剂。)对比例对比例1与实施例1合成方法相同，区别在于：直接使用tda与中间体2生成头孢唑林，如下：将tda的二氯甲烷溶液滴加到中间体2的二氯甲烷溶液中，控制滴加温度在-5～-2℃，滴加完毕后在3～5℃反应2h，反应完毕后，加入水5000ml，分层，留取二氯甲烷相。对比例2与实施例1合成方法相同，区别在于：在制备头孢唑林的过程，不向水相中加入丙酮，直接使用15％盐酸溶液调节调ph值至3。对比例3与实施例1合成方法相同，区别在于：在头孢唑林成钠盐中，使用氢氧化钠为钠盐。对比例4与实施例1合成方法相同，区别在于：在头孢唑林钠粗品重结晶时，速率降温为20℃/h，搅拌速率为170r/min。实验例实验例1测定实施例1-6制得的头孢唑林钠的溶液澄清度(2015版药典0902澄清度检查法第一法：目视法)和不溶性微粒(2015版药典0903不溶性微粒检查法第二法：显微计数法)，结果如下：可见，实施例1-6制得的头孢唑林钠的溶液澄清度和不溶性微粒检测结果良好，均符合现有药典要求。实验例2测定实施例1-3和对比例4制得的头孢唑林钠的粒径(微米)，结果如下：可见，实施例1-3制得产品中粒径更为均匀细小，分布范围较窄，粉碎处理后非常有利于分装处理。实验例3采用气相外标法测定实施例1-3制得的头孢唑林钠原料药的残留溶剂，结果如下：二氯甲烷异丙醇丙酮实施例1//80ppm实施例2/92ppm/实施例3//87ppm“/”表示未检到。实施例1-3中的有机溶剂残留量非常少，长期使用安全性高。实验例4使用高效液相色谱法(外标法)测定实施例1-3和对比例1-3制得的头孢唑林钠(以无水头孢唑林钠计)的质量含量、杂质k、n、s和聚合物的质量含量。所述检测样品在加速试验条件(30℃±2℃/65％rh±5％rh)下分别放置0、6、12、24月。结果如下：可见，经过长期试验后，实施例1-3中的头孢唑林钠的含量依旧很稳定。杂质尤其是聚合物杂质的增长很小，说明其具有较高的稳定性，因而也具有较高的安全性。实验例5使用高效液相色谱法(外标法)测定实施例4-6制得的头孢唑林钠制剂中头孢唑林钠(以无水头孢唑林钠计)的制剂含量(测定量相对标示量的相对值)、杂质k、n、s和聚合物的质量含量。所述检测样品在长期试验条件(30℃±2℃/65％rh±5％rh)下分别放置0、12、24月。按照2015年版药典方法测定酸度。经过长期试验后，实施例4-6制得的头孢唑林钠制剂的长期稳定性良好，活性成分含量稳定，只有少量降解，临床疗效和安全性高。实验例6选择健康成年雄性sd大鼠，每组8只，分别向大鼠前列腺背叶进针，注入感染菌(分别使用大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌)进行造模，制备前列腺炎模型动物。试验组使用实施例4制备的单方制剂，0.2g/kg剂量尾腹腔注射给药，给药频率为2次/天，治疗2天；对照组，不给药处理。同时还设置正常组，为健康大鼠，不给药处理。处死大鼠，解剖前列腺并进行光镜病理观察。结果显示，炎症症状显著变好；治疗过程中未发现变态反应症状。实验例7选择健康成年雄性sd大鼠，每组8只，分别向大鼠单侧附睾头部直接注入感染菌(使用大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌)进行造模，制备附睾炎模型动物。试验组使用实施例5制备的制剂，0.1g/kg剂量尾腹腔注射给药，给药频率为2次/天，治疗3天；对照组，不给药处理。同时还设置正常组，为健康大鼠，不给药处理。处死大鼠，取出附睾尾部组织，进行光镜病理观察。结果显示，炎症症状显著变好；治疗过程中未发现变态反应症状。实验例8选择体重为8～10kg的健康雄性比格犬12只，分为试验组和对照组，每组6只。生殖系统感染模型的建立：对比格犬进行麻醉，用输精管注射奇异变形杆菌，获得生殖系统感染模型。试验组：选取生殖感染的雄性比格犬静脉推注实施例5制备的头孢唑林钠复方制剂，剂量为80mg/kg，每日两次，连续给药5天，5日后检测输精管感染情况。对照组：选取生殖感染的雄性比格犬，不做任何处理，5日后检测输精管感染情况。评价标准：治愈：症状及体征消失。有效：症状及体征部分减轻。无效：症状无减轻或有加重。对比格犬的药理研究结果如下表所示：组别严重炎症略有炎症无炎症试验组015对照组420实验例9使用实施例4中制备的制剂进行临床试验，选定年龄在25-50周岁、体重为60-75kg的患有前庭大腺炎、宫腔感染、子宫附件炎和子宫旁结缔组织炎的患者各100例进行研究。治疗方法：静脉滴注，1.0g剂量/次，每日2次。治疗周期：7天。评价标准：治愈：症状及体征消失，或者，降钙素pct＜0.25ng/ml。有效：症状及体征部分减轻，或者，降钙素0.25＜pct＜0.5ng/ml。无效：症状无减轻或有加重，或者，降钙素pct＞0.5ng/ml。治疗结果：静脉抽血留样，检测血样中头孢唑林钠的血药浓度，计算全部受试者的平均值，绘制药时曲线。结果如图1所示，头孢唑林钠药物制剂治疗生殖系统感染时，最高浓度达到了185.1μg/ml，药物血浆半衰期约为116min。经统计，治疗结果如下表：疾病种类治愈有效无效前庭大腺炎82180宫腔感染87121子宫附件炎86131子宫旁结缔组织炎84160在治疗过程中，未发现过敏事件。以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。当前第1页12