一种抗癌药物的制备方法与流程

本发明涉及药物化合物的制备，具体涉及一种抗癌药物的制备方法。

背景技术：

crenolanib，作为一种有效的治疗肿瘤的药物，其结构式如下：

crenolanib是一种有效的、选择性pdgfrα/β抑制剂，能够抑制对imatinib耐药的pdgfrα激酶(d842i，d842v，d842y，d1842-843im，和缺失i843)活性；可用于多种癌症的治疗，包括急性髓性白血病、胃肠道间质瘤、胶质瘤和非小细胞肺癌等方面。

由于该药物有良好的治疗前景，现有技术已对该药物的合成进行了大量研究。其中wo2004/113322中合成该化合物的路线如下：

wo2004/020431的相关合成路线如下：

然而上述路线中存在以下缺陷：

(1)3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯得到相应的磺酸酯，虽然提高了反应活性，但是由于对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯为有刺激性的化工原料，而且生成的磺酸酯是药学领域已经验证过的遗传毒性物料，可能会对终产品的质量，带来潜在的隐患；

(2)缩合阶段使用了价格昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯，且收率并不高；

(3)采用了甲醛与氢氧化钯还原硝基，再用钯碳脱除苄基，步骤相对繁琐；

(4)取代步骤里使用了价格昂贵的4,5-双(二苯基瞵)-9,9-二甲基三环二苯并配体(xantphos)，增加了成本，而且导致产品纯度差，收率低；

(5)精制阶段使用了大量的有机混合溶剂，不易回收，产生大量的有机废液，容易给环境带来不必要的污染。

技术实现要素：

针对上述问题，本发明提供一种crenolanib新的制备方法，利用三个关键的中间体，在相对温和的条件下，合成出最终产品。与现有crenolanib生产工艺比较，具有流程简易，纯度高，收率高，流程短，物料易得价廉，成本低，操作安全等特点，更有利于工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种crenolanib的制备方法，包括：以2-氯-8-羟基喹啉为原料，经过三氟甲磺酰氯反应后，缩合、脱水、脱氯化氢、脱保护，即得。

所述制备方法的合成路线为：

进一步地，所述crenolanib的制备方法，包括：

(1)2-氯-8-羟基喹啉与三氟甲磺酰氯在溶剂中反应，得到中间体i(2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉)；

(2)中间体i与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在溶剂中缩合反应，得到中间体ii(2-氯-8(哌啶-4-基)喹啉氨基甲酸叔丁酯)；

(3)3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与5-羟基苯并咪唑发生脱水反应，得到中间体iii(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑)；

(4)中间体ii与中间体iii在溶剂中发生脱氯化氢反应，生成中间体iv((1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯)；

(5)中间体iv在乙醇钠作用下发生脱保护，得到目标产物v((1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶)。

步骤(1)中，所述溶剂为dmf、dmso、乙腈、mdi、六甲基磷酰三胺(hmpa)中的一种或几种混合，优选dmf。所述2-氯-8-羟基喹啉与三氟甲磺酰氯摩尔比为1(1～1.2)，以1:1.1为优；所述反应温度为25～30℃，反应时间20～30h。

步骤(1)中，合成路线为：

步骤(2)中，所述2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:(1～1.2)，以1:1.05为优；所述反应溶剂为氯苯、甲苯或二甲苯,以甲苯为优；反应温度为80℃～100℃，反应时间为20～30h。

步骤(2)中，合成路线为：

现有类似步骤(2)的工艺使用了4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并配体(xantphos)，但是产品纯度较差，收率低，本申请采用了binap为配体催化剂，使得收率进一步提高。

步骤(3)中，所述3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与5-羟基苯并咪唑摩尔比为1:(1～1.2)，以1:1为优；回流温度为60～70℃，优选65-68℃，反应时间为20～24h。

步骤(3)中合成路线为：

本申请利用williamson醚合成法，可以很好地避开使用了有毒性的对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。

步骤(4)中，所述反应溶剂为甲苯、氯苯或二甲苯，优选甲苯；所述反应温度为80～100℃，所述反应时间为24～30h。

步骤(4)合成路线为：

步骤(5)中，所述中间体iv与乙醇钠摩尔比为1:(1.2～2)，以1：1.4为优；所述反应温度为78～80℃，反应时间为3～4h。

步骤(5)合成路线为：

本发明所述的crenolanib的制备方法，与原先工艺比较，具有流程简易，纯度高(hplc99.26％)，收率高(90.3％)，流程短，物料易得价廉，成本低，操作安全等特点，更有利于工业化生产。

附图说明

图1为实施例1所得crenolanib的¹hnmr。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本实施例提供一种苯并咪唑化合物的制备，包括：

(1)2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉(ι)的合成

将化合物2-氯-8-羟基喹啉50g、dmf150ml、三氟甲磺酰氯53g、三乙胺25g加入到250ml三颈瓶中，搅拌均匀；控温在25～30℃反应20～30h；

反应完全后，过滤析出的固体，滤饼用正己烷20ml×3洗涤，40℃鼓风干燥，所得类白色固体2-氯-8-三氟甲磺酸基苯并咪唑83.39g，收率95.78％；

(2)2-氯-8(哌啶-4基)喹啉氨基甲酸叔丁酯(ⅱ)的合成

向250ml三颈瓶中加入binap0.2g、甲苯70ml，控温在20～25℃搅拌1h；

再向瓶中加入2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉10g、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯6.41g、碳酸钾7.8g，搅拌下将反应液加热至80℃～100℃，保持此温度反应20～30h；

tlc检测，反应是否完全；反应完全，停止加热；降温至20～30℃，加入二氯乙烷50ml，加硅藻土过滤掉反应液中的固体，滤饼用乙酸乙酯150ml洗涤，20～25℃搅拌8h；过滤掉溶液中析出的固体，滤液用5％磷酸氢二钠溶液2×50ml洗涤；再次将有机相浓缩至干，加入乙腈50ml，20～25℃搅拌析晶10～20h；过滤析出的固体，40℃鼓风干燥得到黄色固体10.69g，2-氯-8(哌啶-4-基)苯并咪唑氨基甲酸叔丁酯，收率92.3％；

(3)5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)苯并咪唑(ⅲ)的合成

将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇30.77g、thf140ml、金属钠6.95g加入到250ml三颈瓶中，搅拌下加热至65～68℃回流4h，冷却至55℃，然后加入5-羟基苯并咪唑40.4g，搅拌下加热回流，反应20～24h；

向反应瓶中加入乙酸乙酯100ml，在30～50℃搅拌0.5h溶解，然后降低至-5℃，滴加正己烷30ml，搅拌1h，抽滤得到浅黄色固体，40℃干燥至恒重，得到56.41克，收率85.8％。

(4)(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(iv)的合成

ⅱ(50克)、ⅲ(30.14克)、碳酸钾80g、diphos4.3g、甲苯700ml，加入到2l三颈瓶中，加入乙酸钯0.9g，搅拌均匀；搅拌下升温，控温在80～100℃反应24～30h；反应完成后，降温至55℃加入二氯乙烷700ml；搅拌10min，加硅藻土过滤反应液中的固体，滤饼用500ml二氯乙烷冲洗；将滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯480ml，加热至回流，降温至20～25℃析晶10～20h；过滤析出的固体，50℃鼓风干燥，得到白色固体，得量70.51g，收率93.90％；

(5)(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-4-氨基哌啶(v)的合成

将化合物(1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯5g、乙醇钠2.8g、2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到100ml三颈瓶中，搅拌均匀；将该混合物加热至回流，并在回流下搅拌3～4h；

tlc检测，反应完全；停止加热，加入纯化水60ml，萃取分层；水相用乙酸乙酯2×20ml萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液20ml洗涤；减压浓缩有机相，向浓缩剩余物中加入30ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶6h；过滤析出的固体，滤液减压浓缩至干；向剩余物中加入24ml乙酸乙酯，在20～25℃搅拌析晶10～12h；过滤析出的固体，干燥得白色固体产品，得量3.68g，收率90.3％，纯度为99.26％。

¹hnmr测试，见图1。

(d6-dmso):δ9.176(s,1h)，δ8.88-8.91(d,1h,j＝8.7hz)，δ8.51-8.53(d,1h,j＝9.0hz)，δ8.13-8.15(d,1h,j＝9.0hz)，δ7.6(d,1h,j＝7.5hz)，7.49(t,1h,j＝7.9hz)，7.39(d,1h,j＝2.4hz)，7.29(d,1h,j＝7.6hz)，7.19(dd,1h,j＝9.2hz,2.5hz)，4.56(d,2h,j＝5.6hz)，4.34(d,2h,j＝5.7hz)，4.14(s,2h)，3.74(d,2h,j＝10.1hz)，2.77(m,3h)，1.91(d,2h,j＝11.1hz)，1.68(m,2h)，1.41(s,3h).

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。