本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有单胺氧化酶抑制作用又具有铁离子螯合能力的双靶点抗阿尔兹海默症的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其制备方法与在治疗阿尔兹海默症方面的用途。
背景技术：
：：阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease,ad)是中老年人中最常见的以认知功能和行为功能障碍为主要表现的中枢神经系统退行性疾病，随着全球老龄化增加和环境的日益污染，在世界范围内该疾病目前已成为继心血管疾病、肿瘤之后的威胁人类健康的严重疾病，在中国尤为严重。由于阿尔茨海默病可导致患者生活无法自理，因此对人类身体健康、社会稳定均造成严重危害。近几年，随着社会的重视，关于阿尔兹海默病的研究逐渐增多，并在预防及治疗方面取得很大进步，相关药物陆续进入临床研究。但是由于阿尔茨海默症发病机制的复杂性，最终具有明确治疗效果的药物依然较少。目前，经fda批准上市的抗阿尔兹海默症药物仅5个，分别是他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、利斯的明(rivastigmine)和美金刚(memantine)。由于阿尔兹海默症的发病机制复杂，以上药物也只能减轻或抑制病情，并不能完全根治。由于针对单一靶点治疗的药物治疗效果单一，针对性不高，因此越来越多研究偏向双靶点或者多靶点药物的开发，针对疾病发生的多个靶点进行作用，可能会使其疗效增强，弥补单个药物作用单一的缺点，提高治疗效果。技术实现要素：为寻找制备方便，并具有更佳抗阿尔兹海默症的新药候选化合物，本发明的目的之一在于提供了系列具有单胺氧化酶(mao-b)抑制活性和铁离子螯合能力的新化合物或其可药用盐及其制备方法。本发明的另一目的在于提供所述化合物通过抑制单胺氧化酶或螯合金属铁离子来治疗的其它疾病或病症药物方面的用途。为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：本发明提供了一种如式(i)或式(ii)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐：式(i)中，r1选自h、c1-c6直链或支链的烷烃、cf3、oh、och3、cooh、cooch3或(ch2)xoh，其中x＝1-6；r2或r3各自独立为h、c1-c6直链或支链的烷烃、cf3、oh、och3、cooh、cooch3；n为ch2的个数，n取1-6；r4或r5各自独立为h、cl、f、br、ch3、cf3、oh、och3、cooh、cooch3、ar或苄基；式(ii)中，r6选自h、c1-c6直链或支链的烷烃、cf3、oh、och3、cooh、cooch3，(ch2)xoh，其中x＝1-6；r7或r8各自独立为h、c1-c6直链或支链的烷烃、cf3、oh、och3、cooh、cooch3；m为ch2的个数，m＝1-6。进一步，式(i)中，所述的r1优选为h、ch2oh或ch3；r2优选为h；r3优选为h、ch3；n优选为2-3；r4优选为h或ch3；r5优选为h或ch3。进一步，式(ii)中，所述的r6优选为h、ch2oh或ch3；r7优选为h；r8优选为h或ch3；m优选为2-3。进一步，本发明所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物优选为下列之一：2-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1h-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ia)；2-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(ib)；2-(羟甲基)-3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ic)；3-羟基-2,6-二甲基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(id)；2-(羟甲基)-3-羟基-6-甲基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(ie)；3-羟基-2,6-二甲基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(if)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(ig)；2-乙基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ih)；2-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ii)；3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ij)；2-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(ik)；2-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(il)；2-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((3,4-二甲基-香豆素7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(im)；3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(in)；3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(io)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(iia)；2-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iib)；3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iic)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iid)；3-羟基-2-(羟甲基)-1-(2-(4-((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iie)；3-羟基-2-(羟甲基)-1-(3-(4-((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(iif)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iig)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(iih)。本发明还包括香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶活性或螯合金属铁离子能力的药物中的应用。本发明所述式(i)或(ii)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物具体按如下方法合成制备，首先以式1所示的不同取代基的羟基吡喃酮为原料通过一系列合成得到式4所示的叠氮基取代的羟甲基保护的吡啶酮，以式5或7所示的不同位置羟基取代香豆素衍生物为原料合成得到式6或8所示的炔基取代香豆素，再通过点击化学方法将两类化合物连接，最后脱甲基保护得到式(i)或(ii)所示的目标化合物。进一步，较为具体的，本发明所述的式(i)或(ii)所示的目标化合物具体按如下步骤进行：(1)将式3所示的化合物溶于溶剂c中，依次加入叠氮化钠、三苯基膦、四溴化碳，于10-50℃下反应5-60min，反应结束后，得到反应液a，经后处理得到式4所示的叠氮基取代的羟甲基保护的吡啶酮；所述的式3所示的化合物、叠氮化钠、三苯基膦和四溴化碳的投料物质的量比为1:2～8:1～4:1～4(优选为1:4～6:2～3:2～3)；(2)将式5或7所示的香豆素，溴丙炔，碱性物质a溶于有机溶剂d中，于10-50℃(优选为20-35℃)下反应6-24h(优选为8-12h)，反应结束后，得到反应液b，经后处理分别得到式6或8所示的炔基取代的香豆素；所述的式5或7所示的香豆素、溴丙炔和碱性物质a的投料物质的量比为1:1～3:1～4(优选为1:1～2:1～2)；(3)将式4所示的叠氮基吡啶酮、式6或8所示的炔基取代的香豆素、五水硫酸铜和l-抗坏血酸钠溶于有机溶剂e中，于10-50℃下反应12-36h，反应结束后，得到反应液c经后处理，分别得到终产物式(i)或式(ii)所示的化合物；所述的式4所示的叠氮基吡啶酮、式6或8所示的炔基取代的香豆素、五水硫酸铜和l-抗坏血酸钠的投料物质的量比为1:1～3:0.1～1:0.1～1；进一步，步骤(1)中，所述反应液a的后处理过程为：反应结束后，将所述的反应液a过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式4所示的叠氮基取代的羟甲基保护的吡啶酮。进一步，步骤(1)中，所述的溶剂c为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为n,n-二甲基甲酰胺。进一步，步骤(1)中，所述的溶剂c的加入量以所述的式3所示的化合物的物质的量计为4～8ml/mmol。进一步，步骤(1)中，所述的反应温度优选为20-35℃，反应时间优选为15-25min。进一步，步骤(2)中，所述的碱性物质a为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为碳酸钾。进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂d为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为n,n-二甲基甲酰胺。进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂d的加入量以所述的式5或7所示的化合物的物质的量计为3～5ml/mmol。进一步，步骤(2)中，所述反应液b的后处理方法为：反应结束后，将得到的反应液b浓缩得固体，用二氯甲烷溶解，过滤不溶的滤渣(滤渣为溶在dmf中的碳酸钾)，滤液浓缩，得淡黄色固体，将所述的固体用乙醇重结晶得式6或8所示的炔基取代的香豆素。进一步，步骤(3)中，所述的式4所示的叠氮基吡啶酮、式6或8所示的炔基取代的香豆素、五水硫酸铜和l-抗坏血酸钠的投料物质的量比优选为1:1～2:0.1～0.5:0.5～1。进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂e为水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为体积比1:1的甲醇和水的混合物。再进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂e的加入量以所述的式4所示的叠氮基吡啶酮的物质的量计为10～15ml/mmol。再进一步，步骤(3)中，反应温度优选为20-35℃，反应时间优选为20-30h。再进一步，步骤(3)中，所述的反应液c的后处理方法为：反应结束后，将得到的反应液c浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂，得到以三氮唑为连接链的点击化合物中间体，将所述的中间体溶于二氯甲烷中，在氮气保护下0℃下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，升至室温反应12h，反应结束后，滴加甲醇淬灭反应，反应0.5h后，将得到的产物浓缩，用甲醇/乙醚重结晶，分别得到终产物式(i)或式(ii)所示的化合物。更进一步，本发明所述式3所示的化合物具体按照如下方法进行制备：第一步：将式1所示的羟基吡喃酮、碘甲烷和碱性物质b溶于有机溶剂a中，于25-90℃下反应2-12h，反应结束后，得到反应液c浓缩得固体，加入水，用二氯甲烷萃取3-5次，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤2-3次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得式2所示的中间体；所述的式1所示的羟基吡喃酮、碘甲烷和碱性物质b的投料物质的量比为1:1～6:1～5；第二步：将式2所示的中间体，不同直链长度的氨基醇(含ch2的个数n＝2-6)，碱性物质c溶于有机溶剂b中，于25-100℃下反应6-24h，反应结束后，得到反应液d浓缩得黄色油状物，通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1做洗脱剂)得到式3所示的化合物；所述的式2所示的中间体、氨基醇和碱性物质c的投料物质的量比为1:1～6:0.1～2。进一步，第一步中，所述的式1所示的羟基吡喃酮、碘甲烷和缚酸剂的投料物质的量比优选为1:2～5:2～4。进一步，第一步中，所述的碱性物质b为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为碳酸钾或氢氧化钾。进一步，第一步中，所述的有机溶剂a为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为丙酮或n,n-二甲基甲酰胺。再进一步，所述的有机溶剂a的加入量以所述的式1所示的羟基吡喃酮的物质的量计为1～5ml/mmol。进一步，第一步中，反应温度优选为25-65℃，反应时间优选为3-8h。进一步，第二步中，所述的中间体2、氨基醇和碱性物质c的投料物质的量比优选为1:2～4:0.5～1。进一步，第二步中，所述的不同链长的氨基醇为乙醇胺、3-氨基丙醇、4-氨基丁醇、5-氨基戊醇、6-氨基己醇，优选为乙醇胺和3-氨基丙醇；进一步，第二步中，所述的碱性物质c为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾；进一步，第二步中，所述的有机溶剂b为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为甲醇或乙醇。再进一步，所述的有机溶剂b的加入量以所述的式2所示的中间体的物质的量计为3～5ml/mmol。进一步，第二步中，反应温度优选为60-85℃，反应时间优选为8-12h。与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明合成了新型含叠氮基的羟基吡啶酮类化合物，并通过点击化学的方法快速高效的将吡啶酮与香豆素通过三氮唑环桥联起来，得到既具有铁螯合性和mao-b抑制活性的全新系列化合物，使其运用到抗阿尔兹海默病的研究中，实现单分子多靶点作用。具体实施方式下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。实施例12-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1h-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ia)的制备方法7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-2-甲基-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.84mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(3.6mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率92.7％。m.p.204-206℃；hrms(esi)calcdforc20h19n4o5[m+h]+:395.1350；found:395.1343；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.58(s,1h),8.30(s,1h),8.01(d,j＝9.6hz,1h),7.88(d,j＝7.2hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.12(d,j＝1.6hz,1h),7.05(d,j＝7.2hz,1h),6.99(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.30(d,j＝9.2hz,1h),5.26(s,2h),4.92(d,j＝6.0hz,4h),2.40(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ165.0,162.2,161.4,160.0,156.5,145.5,144.1,143.6,139.7,130.8,127.0,114.2,114.0,114.0,112.0,103.0,63.1,56.6,50.1,14.0.实施例22-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(ib)的制备方法7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.82mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率92.2％。m.p.:191-193℃；hrms(esi)calcdforc21h20n4nao5[m+na]+:431.1326；found:431.1322；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.53(s,1h),8.35(s,1h),8.24(d,j＝6.8hz,1h),7.99(d,j＝9.6hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.15(d,j＝4.0hz,1h),7.14(s,1h),7.01(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.29(d,j＝9.6hz,1h),5.27(s,2h),4.52(t,j＝6.8hz,2h),4.42(t,j＝7.2hz,2h),2.48(s,3h),2.38(m,2h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ160.5,159.3,158.2,154.7,143.4,142.5,141.7,141.3,137.6,128.8,124.1,124.0,112.3,112.2,110.5,101.4,61.6,53.0,46.1,29.4,12.2.实施例32-(羟甲基)-3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ic)的制备方法7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-2-(羟甲基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.80mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率81％。m.p.:212-215℃；hrms(esi)calcdforc21h21n4o6[m+h]+:425.1456；found:425.1439；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.32(s,1h),8.02(d,j＝9.5hz,1h),7.66(d,j＝8.7hz,1h),7.15(d,j＝2.5hz,1h),7.10(s,1h),7.02(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),6.32(d,j＝9.5hz,1h),5.30(s,2h),4.98(d,j＝5.9hz,2h),4.95(d,j＝5.9hz,2h),4.60(s,2h),2.42(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ161.4,160.7,160.6,155.7,149.6,144.7,142.9,142.8,142.6,130.0,126.3,113.5,113.3,113.2,113.1,102.1,61.9,53.1,50.5,48.4,20.1.实施例43-羟基-2,6-二甲基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(id)的制备方法7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率93％。m.p.:256-249℃；hrms(esi)calcdforc21h21n4o5[m+h]+:409.1518；found:409.1506；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.34(s,1h),8.02(d,j＝9.5hz,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.14(s,1h),7.03(s,1h),7.01(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),6.32(d,j＝9.5hz,1h),5.30(s,2h),4.93(t,j＝6.3hz,2h),4.80(t,j＝6.2hz,2h),2.41(s,3h),2.34(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ161.4,160.7,159.1,155.7,148.4,144.8,143.1,142.9,141.9,130.0,126.4,113.4,113.2,113.1,112.6,102.1,61.9,51.1,47.7,20.3,13.6.实施例52-(羟甲基)-3-羟基-6-甲基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(ie)的制备方法7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-2-(羟甲基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率84％。m.p.:189-192℃；hrms(esi)calcdforc22h23n4o6[m+h]+:439.1612；found:439.1606；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.41(s,1h),8.02(d,j＝9.5hz,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.15(s,1h),7.12(s,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),6.31(dd,j＝9.4,1.7hz,1h),5.29(s,2h),4.76(s,2h),4.61(t,j＝6.7hz,2h),4.45(t,j＝8.5hz,2h),2.54(s,3h),2.40(dq,j＝13.3,6.9hz,2h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ163.5,161.5,160.7,160.0,155.7,148.8,144.7,142.7,142.5,142.3,130.0,125.5,113.5,113.3,113.1,102.0.实施例63-羟基-2,6-二甲基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(if)的制备方法7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-3-甲氧基-2,6-二甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率87％。m.p.:263-265℃；hrms(esi)calcdforc22h23n4o5[m+h]+:423.1663；found:423.1676；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),8.01(d,j＝9.4hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,1h),7.15(s,1h),7.06(s,1h),7.02(d,j＝8.7hz,1h),6.30(d,j＝9.4hz,1h),5.30(s,2h),4.62(t,j＝6.7hz,2h),4.34-4.18(m,2h),2.51(d,j＝7.0hz,5h),2.47(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ161.5,160.7,158.6,155.7,147.6,144.7,142.6,142.5,141.8,130.0,125.6,113.4,113.1,113.1,112.6,102.1,62.2,49.1,47.1,28.8,20.3,13.4.实施例72-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(ig)的制备方法7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-2-乙基-3-甲氧基-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率91％。m.p.:204-206℃；hrms(esi)calcdforc21h21n4o5[m+h]+:409.1506；found:409.1512；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.29(s,1h),8.02(d,j＝9.5hz,1h),7.88(d,j＝7.1hz,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.13(d,j＝2.4hz,1h),7.05(d,j＝6.6hz,1h),7.00(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),6.32(d,j＝9.5hz,1h),5.27(s,2h),4.92(dd,j＝6.8,4.5hz,2h),4.86(d,j＝5.8hz,2h),2.69(q,j＝7.4hz,2h),1.09(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ161.4,160.7,159.5,155.7,146.9,144.7,143.2,142.8,138.8,130.2,126.7,113.3,113.2,113.1,111.3,102.1,61.9,55.1,49.8,19.8,12.1.实施例82-乙基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ih)的制备方法4-甲基-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-2-乙基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率96％。m.p.:255-257℃；hrms(esi)calcdforc21h21n4o5[m+h]+:409.1506；found:409.1512；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),8.27(s,1h),7.83(d,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),7.10(d,j＝2.4hz,1h),7.02-6.99(m,2h),6.23(s,1h),5.26(s,2h),4.90(dd,j＝3.6,12.4hz,4h),2.40(s,3h),2.39(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ160.5,159.7,158.8,154.3,152.9,142.7,142.1,141.4,138.1,126.2,125.4,113.2,112.3,111.1,110.4,101.5,61.4,54.9,48.5,18.1,12.3.实施例92-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ii)的制备方法4-甲基-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.6mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率96％。m.p.:255-257℃；hrms(esi)calcdforc21h21n4o5[m+h]+:409.1506；found:409.1500；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),8.27(s,1h),7.83(d,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),7.10(d,j＝2.4hz,1h),7.02-6.99(m,2h),6.23(s,1h),5.26(s,2h),4.90(dd,j＝3.6,12.4hz,4h),2.40(s,3h),2.39(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ160.5,159.7,158.8,154.3,152.9,142.7,142.1,141.4,138.1,126.2,125.4,113.2,112.3,111.1,110.4,101.5,61.4,54.9,48.5,18.1,12.3.实施例103-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(ij)的制备方法4-甲基-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.6mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率94％。m.p.:178-181℃；hrms(esi)calcdforc21h20n4nao5[m+na]+:431.1326；found:431.1308；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(s,1h),7.97(s,1h),7.67(d,j＝8.8hz,1h),7.09(d,j＝2.0hz,1h),7.08(s,1h),7.00(dd,j＝2.0,8.8hz,1h),6.22(s,1h),5.27(s,2h),4.96(t,j＝5.6hz,2h),4.82(t,j＝5.6hz,2h),2.41(s,3h),2.32(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ160.3,160.2,159.3,154.1,152.4,147.5,143.2,142.0,130.9,125.8,124.9,113.6,113.0,112.0,110.9,101.5,61.5,54.0,48.2,18.0,17.6.实施例112-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(ik)的制备方法4-甲基-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率94％。m.p.:174-176℃；hrms(esi)calcdforc22h22n4nao5[m+na]+:445.1482；found:445.1483.；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.37(s,1h),8.28(d,j＝7.0hz,1h),7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.18(d,j＝7.0hz,1h),7.13(d,j＝2.5hz,1h),7.03(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),6.22(d,j＝1.2hz,1h),5.27(s,2h),4.52(t,j＝7.0hz,2h),4.45–4.39(m,2h),2.47(s,3h),2.39(d,j＝1.1hz,3h),2.38–2.30(m,2h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ161.00,160.14,158.21,154.66,153.44,142.98,142.16,142.01,126.58,125.01,113.40,112.65,111.33,110.82,101.63,61.69,53.43,46.52,29.81,18.18.实施例122-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(il)的制备方法3,4-二甲基-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率97％。m.p.:170-172℃；hrms(esi)calcdforc22h22n4nao5[m+na]+:445.1482；found445.1461；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.07(s,3h),2.37(s,3h),2.40(s,3h),4.92(d,j＝5.6hz,2h),5.24(s,2h),6.98(dd,j＝2.4,9.2hz,1h),7.06(s,1h),7.08(s,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),7.90(dd,j＝2.0,6.4hz,1h),8.30(d,j＝2.4hz,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ12.5,12.9,14.9,48.5,55.1,61.4,101.2,110.4,112.2,113.7,117.8,125.3,125.9,138.1,142.0,142.2,142.6,146.4,152.5,158.41,159.5,60.8.实施例132-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((3,4-二甲基-香豆素7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(im)的制备方法3,4-二甲基-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率97％。m.p.:170-172℃；hrms(esi)calcdforc23h24n4nao5[m+na]+:459.1639；found459.1644；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.07(s,3h),2.36(s,3h),2.38(m,2h),2.47(s,3h),4.41(t,j＝7.2hz,2h),4.52(t,j＝6.8hz,2h),5.25(s,2h),6.99(dd,j＝2.8,9.2hz,1h),7.08(d,j＝2.4hz,1h),7.14(d,j＝6.8hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),8.24(d,j＝6.8hz,1h),8.34(s,1h),10.50(s,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ12.4,12.8,14.8,29.7,46.4,53.2,61.5,101.1,110.5,112.2,113.6,117.8,124.5,125.8,137.9,141.4,141.9,142.7,146.3,152.5,158.1,159.5,160.7实施例143-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(in)的制备方法3,4-二甲基-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率95％。m.p.:230-231℃；hrms(esi)calcdforc22h22n4nao5[m+na]+:445.1482；found445.1483；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.06(s,3h),2.30(s,3h),2.35(s,3h),4.80(s,2h),4.94(s,2h),5.25(s,2h),6.96(d,j＝8.8hz,1h),7.05(s,2h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝3.2hz,1h),8.29(d,j＝5.2hz,1h),10.81(s,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ12.4,14.4,18.0,48.2,53.9,61.4,101.2,111.8,113.5,117.7,124.7,125.4,130.5,130.6,142.1,143.2,145.8,147.4,152.3,159.3,160.4,166.8.实施例153-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(io)的制备方法3,4-二甲基-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率93％。m.p.:168-170℃；hrms(esi)calcdforc23h24n4nao5[m+na]+:459.1639；found459.1627；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.07(s,3h),2.36(s,3h),2.39(m,2h),2.52(s,3h),4.34(t,j＝7.6hz,2h),4.55(t,j＝6.8hz,2h),5.26(s,2h),7.00(d,j＝8.8hz,1h),7.08(s,1h),7.13(s,1h),7.67(d,j＝8.8hz,1h),8.22(s,1h),8.36(s,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ12.4,14.4,18.1,29.3,46.2,52.4,61.6,101.2,111.9,113.5,113.7,117.6,124.1,125.4,130.8,141.8,143.2,145.8,147.0,152.3,159.4,159.7,160.4实施例162-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(iia)的制备方法4-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-3-甲氧基-2-乙基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率90％。m.p.:192-195℃；hrms(esi)calcdforc22h23n4o5[m+h]+:423.1653；found:423.1609；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),8.12(d,j＝7.0hz,1h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.33(t,j＝7.2hz,1h),7.18(d,j＝7.2hz,1h),6.21(s,1h),5.38(s,2h),4.51(t,j＝6.6hz,2h),4.41-4.37(m,2h),2.87(q,j＝7.5hz,2h),2.32-2.28(m,2h),1.22(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ163.6,161.5,158.3,152.8,145.3,141.7,140.1,138.5,131.2,126.7,123.4,125.1,116.1,114.6,112.7,92.7,64.6,51.2,46.4,30.8,20.2,12.5.实施例172-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iib)的制备方法4-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率91％。m.p.:213-215℃；hrms(esi)calcdforc20h18n4nao5[m+na]+:417.1169；found:417.1149；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.59(s,1h),8.37(s,1h),7.87(d,j＝6.8hz,1h),7.70-7.64(m,2h),7.42-7.34(m,2h),7.04(d,j＝6.8hz,1h),6.11(s,1h),5.42(s,2h),4.96(d,j＝5.2hz,2h),4.91(d,j＝5.2hz,2h),2.42(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ163.8,161.1,158.8,152.4,142.7,141.5,141.1,138.1,132.5,125.7,124.0,122.5,116.2,114.8,110.4,91.2,62.6,55.0,48.6,12.4.实施例183-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iic)的制备方法4-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率86％。m.p.:235-237℃；hrms(esi)calcdforc20h19n4o5[m+h]+:395.1315；found:395.1321.1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.30(s,1h),8.01(d,j＝9.6hz,1h),7.88(d,j＝7.2hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.12(d,j＝1.6hz,1h),7.05(d,j＝7.2hz,1h),6.99(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.30(d,j＝9.2hz,1h),5.26(s,2h),4.92(d,j＝6.0hz,4h),2.40(s,3h)；13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ164.7,161.9,160.5,153.2,148.0,144.2,141.6,133.3,131.7,125.7,124.7,123.3,116.9,115.5,114.5,91.8,63.2,53.1,47.0,30.1,18.8.实施例192-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iid)的制备方法4-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基-2-乙基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率90％。m.p.:253-256℃；hrms(esi)calcdforc21h21n4o5[m+h]+:409.1506；found:409.1500；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),8.13(d,j＝7.0hz,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.63(dd,j＝8.4,7.2,hz,1h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.31(t,j＝7.2hz,1h),7.18(d,j＝7.2hz,1h),6.18(s,1h),5.45(s,2h),4.58(t,j＝6.9hz,2h),2.87(q,j＝7.5hz,2h),2.44(t,j＝6.6hz,2h),1.11(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ167.1,163.0,159.3,152.2,145.6,143.8,140.7,138.2,133.7,126.1,124.3,123.3,116.7,111.6,110.7,91.3,62.3,51.3,47.3,32.1,12.6.实施例203-羟基-2-(羟甲基)-1-(2-(4-((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iie)的制备方法4-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-2-(羟甲基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率89％。m.p.:142-148℃；hrms(esi)calcdforc21h21n4o6[m+h]+:425.1415；found:425.1418；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.35(s,1h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.35(d,j＝6.6hz,1h),7.26(s,1h),7.13(d,j＝8.4hz,1h),6.21(d,j＝8.4hz,1h),5.43(s,2h),4.95(d,j＝6.0hz,2h),4.72(d,j＝6.0hz,2h),4.60(s,2h),2.36(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ165.3,162.1,161.4,152.7,141.7,144.5,143.1,142.7,142.3,131.1,128.6,111.4,113.3,112.0,113.1,101.5,63.7,52.9,50.3,47.4,20.5.实施例213-羟基-2-(羟甲基)-1-(3-(4-((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(iif)的制备方法3-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-2-(羟甲基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率92％。m.p.:195-198℃；hrms(esi)calcdforc22h23n4o6[m+h]+:439.1616；found:439.1603；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.49(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.67(t,j＝7.2hz,1h),7.42(d,j＝7.2hz,1h),7.35(t,j＝7.8hz,1h),7.11(s,1h),6.17(s,1h),5.46(s,2h),4.76(s,2h),4.63(t,j＝6.6hz,2h),2.56(s,3h),2.55(s,2h),2.39-2.45(m,2h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ166.4,165.7,160.3,154.2,140.8,143.6,142.7,141.9,141.2,130.7,128.5,122.5,117.1,116.5,112.3,103.7,63.3,51.5,50.2,46.8,31.2.19.2实施例222-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(iig)的制备方法3-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(2-叠氮基乙基)-2-乙基-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率92％。m.p.:168-170℃；hrms(esi)calcdforc21h21n4o5[m+h]+:409.1612；found:409.1607；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.40(s,1h),7.93(d,j＝7.0hz,1h),7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.68(t,j＝7.6hz,1h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),7.08(d,j＝6.9hz,1h),6.12(s,1h),5.43(s,2h),4.96(t,j＝6hz,2h),4.89(t,j＝6hz,2h),2.73(q,j＝7.8hz,2h),1.10(t,j＝7.4hz,3h).nmr(150mhz,dmso-d6)δ165.7,163.8,160.5,151.1,142.8,145.1,142.7,146.2,141.5,131.9,128.4,110.3,113.5,113.8,111.9,101.7,63.4,52.1,50.4,45.1,20.6.实施例232-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(iih)的制备方法3-(丙-2-炔-1-基氧基)-香豆素(1.2mmol)，1-(3-叠氮基丙基)-2-乙基-3-甲氧基-6-甲基吡啶-4-酮(1mmol)，cuso4·5h2o(0.1mmol)，l-抗坏血酸钠(0.5mmol)，meoh(5ml)，h2o(5ml)，控制反应温度25℃，反应24h。tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1做洗脱剂)得到白色固体中间体。单口烧瓶中加入上述白色中间体(0.8mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(2.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，收率92％。m.p.:258-261℃；hrms(esi)calcdforc22h23n4o5[m+h]+:423.1653；found:423.1609；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),8.27(d,j＝7.0hz,1h),7.75(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.67(dd,j＝8.6,7.2,hz,1h),7.42(d,j＝8.3hz,1h),7.35(t,j＝7.1hz,1h),7.18(d,j＝7.0hz,1h),6.18(s,1h),5.45(s,2h),4.58(t,j＝6.9hz,2h),4.49-4.35(m,2h),2.87(q,j＝7.5hz,2h),2.45–2.33(m,2h),1.12(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ164.8,162.0,159.0,153.2,146.6,143.3,141.6,138.8,133.3,125.84,124.7,123.3,117.0,115.5,111.6,91.9,63.2,53.3,47.0,31.4,20.1,12.2.实施例24下面是本发明部分化合物的药理实验数据：1、化合物对mao-b的抑制活性的测定实验方法：从sigma-aldrich购买mao-b并储存在-70℃备用，取200μl酶加入到2ml含磷酸缓冲溶液(ph7.4)的离心管中稀释。取45μlmao-b(0.0075mg/ml)，5μl不同浓度的待测化合物(10μm，1μm)和50μlmaster混合加入到平底黑色底部96孔微测试板中于37℃温育15分钟，在多检测微孔板荧光读取器中基于所产生的荧光(激发，535nm；发射，585nm)对结果进行定量。结果表明当药物浓度达到10μm时对mao-b的抑制作用较高，最高可达98％，取各浓度抑制率较佳的三个实施例ie、iif、iig计算得ic50分别为0.677μm、1.457μm、0.856μm(table2)。table1.部分实施例对mao-b的抑制率table2.部分实施例抑制活性的ic50值2、化合物对铁离子螯合能力的测定根据分光光度法原理，采用一套自动滴定系统(automatictitrationsystem)对pka进行测定。该系统包括：自动滴定器(metrohmdosimat765litermlsyringe)、ph计[mettlertoledomp230withmetrohmphelectrode(6.0133.100)andareferenceelectrode(6.0733.100)]、紫外-可见分光光度计(hp8453)和设定好vb程序的计算机。该检测体系采用0.1mkcl、0.1mhcl和0.1mkoh溶液保持离子强度恒定0.1，采用恒温夹套滴定容器控制温度25℃±0.1℃，其ph电极采用glee(glasselectrodeevaluation)系统校准，ph计经过校准后，将样品加入到该体系(25℃±0.1℃,0.1mkcl)，通过gilsonmini-plus#3泵以20ml/min的速度流入hellem石英流动比色皿进行分光光度测定(其中pka值测定采用光路径长10mm的比色皿，滴定时长为0.1min一周期循环，将测得的所有滴定数据导入phab系统进行分析得到一系列数值，这些数值再采用hyss系统进行计算，最终得到每个化合物的特征图谱和pka值。3-羟基吡啶-4酮类化合物的pfe3+值可通过线性回归的方法预测而得，由已知的一系列3-羟基吡啶-4酮类化合物的pka和logβ1、logβ2、logβ3值推出pka与logβ的线性方程。通过已测的pka值算出logβ1、logβ2、logβ3值，再利用计算机软件hyss计算pfe3+值，部分实施例的pfe3+值如表table3所示。结果表明部分实施例的pfe3+值大于20以上，例如实施例(ic)、实施例(id)、实施例(ie)、实施例(if)、实施例(iid)、因此可以良好的从转铁蛋白中将铁离子螯合出来，除此其余实施例的pfe3+值大多都在19左右，也具有良好的铁离子螯合能力。table3.部分实施例的pfe3值当前第1页12当前第1页12