一种螺[二氢吲哚-3,1`-吡唑并[1,2-α]吡唑]类衍生物及其合成方法与流程

本发明属于有机物合成技术领域，涉及一种螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]类衍生物及其合成方法。

背景技术：

杂环化合物在药物研发领域有着极为广泛的应用，据统计，目前临床上使用的药物有90％以上属于杂环化合物。显然，杂环化合物在药物研发中占据极为重要的位置。其中，内源性物质靛红及其衍生物可形成氢键、静电相互作用、金属螯合作用、范德华力和π-π共轭等多种非共价键作用，具有抗菌、抗肿瘤、抗hiv、抗疟疾、抗炎、抗氧化、抗惊厥、驱虫和抗tb等多种生物活性，在药物化学领域备受青睐。此外，某些靛红类化合物如司马沙尼、奥安替尼、舒尼替尼和尼达尼布已用于治疗各种疾病或正处于临床后期研究阶段。靛红可供修饰的位点较多加之广泛的生物活性和在临床上的成功应用，使得靛红已成为药物化学家竞相研究的热点骨架。

同时带有n，n'-双环吡唑烷酮的杂环分子同样具有广泛的重要生物活性，这类杂环分子的合成引起了合成群体的极大关注。在许多合成方法中，甲亚胺亚胺与炔烃的1,3-偶极环加成反应已被广泛用作制备n，n'-双环吡唑烷酮结构的有效策略。

因此本研究将在靛红的3位上引入n，n'-吡唑烷酮使其成为一种带有靛红骨架的新型的1,3-偶极体，再与取代的炔酯反应来制备6'，7'-二氢5'h螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]-2,5'二酮类衍生物，为此化合物的生物活性测试提供物质基础。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有的技术存在的上述问题，提供一种螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]类衍生物及其合成方法，本方法具有反应条件温和、操作简单、原料廉价等优势。

本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]类衍生物，其特征在于，其结构式如下：

其中r1是4-甲基、4-乙基、4-异丙基、4-甲氧基、4-氟、4-氯、4-溴、4-腈基、4-胺基、4-硝基、5-甲基、5-乙基、5-异丙基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、5-腈基、5-胺基、5-硝基、7-甲基、7-乙基、7-异丙基、7-甲氧基、7-氟、7-氯、7-溴、7-腈基、7-胺基、7-硝基等中的任意一种；

r2是甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸苄酯基等中的任意一种；

r3是氢、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸苄酯基等中的任意一种；

r4是氢、甲基等中的任意一种；

r5是氢、甲基、苄基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸苄酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯等中的任意一种；

一种螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]类衍生物的合成方法，其特征在于，包括步骤：在装有取代(e)-5-氧代-2-(2-氧代吲哚-3-亚基)吡唑烷-2-鎓-1-化物类、取代炔酯类化合物的容器中加入催化量的碳酸铜，在25℃-100℃的反应温度下搅拌，反应结束后过滤，滤液用水或饱和食盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物6'，7'-二氢5'h螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]-2,5'二酮类衍生物，其反应式如下:

所述有机溶剂是选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯等中的任意一种。

所述催化剂是为cu(oac)2、cucl2、cu2o、cuco3、cucl、cu(cf3so3)2、cui、ag2o等中的一种或多种。

所述催化剂的用量是所述(e)-5-氧代-2-(2-氧代吲哚-3-亚基)吡唑烷-2-鎓-1-化物的5-20％当量。

所述的(e)-5-氧代-2-(2-氧代吲哚-3-亚基)吡唑烷-2-鎓-1-化物类、取代炔酯类化合物之间的摩尔比为1：1.1。

所述的(e)-5-氧代-2-(2-氧代吲哚-3-亚基)吡唑烷-2-鎓-1-化物类是选自(e)-2-(1-苄基-4-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-4-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-4-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-4-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-5-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-5-氯-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-5-溴-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-5-硝基-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-5-甲氧基-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物、(e)-2-(1-苄基-5-三氟甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物等中的任意一种。

所述的取代炔酯类化合物是选自丙炔酸甲酯、丙炔酸乙酯、丙炔酸异丙酯、丙炔酸叔丁酯、丙炔酸苄酯、丁炔酸二甲酯、丁炔酸二乙酯、丁炔酸二异丙酯、丁炔酸二叔丁酯、丁炔酸二苄酯等中的一种。

本发明具有的有益效果：

本发明所提供在温和的环境中用廉价易得的原料多组份一锅法制备6'，7'-二氢5'h螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]-2,5'二酮类衍生物，产物的选择性和收率都很高，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1是本发明中合成方法的化学反应式。

图2是1-苄基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的¹hnmr图。

图3是1-苄基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的¹³cnmr图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围不仅仅局限于实施例。

说明书附图2为1-苄基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的¹hnmr图，附图3为1-苄基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的¹³cnmr图，为本方法获得产物提供一定依据。

取代6'，7'-二氢5'h螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]-2,5'二酮类衍生物的合成

如图1所示，本发明提供的6'，7'-二氢5'h螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-α]吡唑]-2,5'二酮类衍生物(i)的合成步骤为：在反应容器中加入0.1mmol(e)-5-氧代-2-(2-氧代吲哚-3-亚基)吡唑烷-2-鎓-1-化物(ⅱ)(如：(e)-2-(1-苄基-4-甲基-2-氧代吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物等)，取代炔酯(ⅲ)0.1～0.11mmol，催化剂5～20mol％(基于化合物(ⅱ))，然后加入2～3ml溶剂(如：二氯甲烷)，25-100℃反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离或重结晶，即得目标产物。

实施例1

1-苄基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率83％。

实施例2

1-苄基-5-甲基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-苄基-5-甲基-2-氧吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml三氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率78％。

实施例3

1-苄基-5-甲氧基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-苄基-5-甲氧基-2-氧吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率80％。

实施例4

1-苄基-5-溴-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-苄基-5-溴-2-氧吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率75％。

实施例5

1-苄基-5，7-二甲基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-苄基-5，7-二甲基-2-氧吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率78％。

实施例6

二乙基1-苄基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'，3'-二羧酸的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丁炔酸二乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率73％。

实施例7

1-苄基-7'-甲基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2，-甲酸的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚基)-3-甲基-5-氧吡唑-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率80％。

实施例8

2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-5-氧代-2-(2-氧吲哚-3-亚基)吡唑烷-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率65％。

实施例9

1-甲基-2,5'-二氧代-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2-a]吡唑]-2'-羧酸乙酯的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-甲基-2-氧吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率75％。

实施例10

2,5'-二氧代-1-(2-氧代-2-苯基-1,2-乙基)-6'，7'-二氢-5'h-螺[二氢吲哚-3,1'-吡唑并[1,2]-a]吡唑]-2'-甲酸叔丁酯的合成

在反应容器中加入1.0mmol的(e)-2-(1-((苄氧基)羰基)-2-氧吲哚-3-亚基)-5-氧吡唑烷-2-鎓-1-化物，1.1mmol的丙炔酸乙酯，5mol％的碳酸铜，然后加入2ml二氯甲烷，50℃条件下反应，反应结束后，过滤，溶液用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率80％。

本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。