本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3,4-二氢喹唑啉衍生物及其制备方法、应用。
背景技术：
3,4-二氢喹唑啉衍生物是一类重要的有机合成体，在天然产物、医药生产、有机合成等领域均具有重要的应用价值。现有技术中，申请公布号为cn101679312a的中国专利申请文件中公开了一种3,4-二氢喹唑啉衍生物，其结构式为
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的3,4-二氢喹唑啉衍生物。
本发明的目的还在于提供一种3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法，该制备方法条件温和，易于控制。
本发明的目的还在于提供一种3,4-二氢喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用，3,4-二氢喹唑啉衍生物具有较好的抗肿瘤活性。
为实现上述目的，本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物采用的技术方案为：
一种3,4-二氢喹唑啉衍生物，其结构如式(ⅰ)所示：
其中，r1～r4分别选自氢、卤素、烷基、取代烷基、烷氧基、苄基中的一种；r5～r7分别选自氢、卤素、烷氧基、取代烷基中的一种；r8选自羟基、酰胺基、亚磷酸酯基中的一种。
本发明提供了一种多取代的3,4-二氢喹唑啉衍生物，该3,4-二氢喹唑啉衍生物具有芳香基，是一种用途广泛的有机合成中间体，在医药生产及有机合成领域具有重要的应用价值，可用作t型钙通道阻滞剂、锥虫硫酮还原酶(tryr)抑制剂和抗癌试剂，并表现出抗肿瘤生物活性。
所述烷基、取代烷基和烷氧基中碳原子数为1～4。碳原子较少的取代基有利于降低本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物作为中间体合成其他大分子物质时的空间位阻。
优选的，所述r1～r3分别选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种，r4选自烷基、苄基中的一种，r5～r7分别选自氢、卤素、烷氧基、三氟甲基中的一种。含上述取代基的3,4-二氢喹唑啉衍生物的性能较好。
本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法采用的技术方案为：
一种3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：将如式(ⅱ)所示的甘氨酸衍生物和如式(ⅲ)所示的氨茴内酐衍生物在有机溶剂中在催化剂的作用下反应。
式(ⅱ)中r1～r4分别选自氢、卤素、烷基、取代烷基、烷氧基、苄基中的一种；式(ⅲ)中r5～r7分别选自氢、卤素、烷氧基、取代烷基中的一种。
本发明的制备过程中，甘氨酸衍生物先在催化剂的作用下进行氧化反应，之后氨茴内酐衍生物进行亲核进攻后发生环化反应，实现了3,4-二氢喹唑啉衍生物的合成。本发明的制备过程在空气条件下进行，反应条件温和，易于控制；所用原料易得，底物适用范围广；反应转化率高，在较短时间内可以得到较高的选择性和收率，且后处理简便、绿色环保，适合大规模工业化生产。
为提高原料利用率，所述甘氨酸衍生物与氨茴内酐衍生物的摩尔比为1：(1～2)。
所述催化剂为铜盐、亚铜盐中的至少一种。催化剂可催化甘氨酸衍生物发生氧化反应，并参与后续环化过程。
催化剂与甘氨酸衍生物的摩尔比为(0.05～0.1):1。少量的催化剂可以提高反应活性并且降低反应成本。
为了节约能源及方便操作，所述反应时的温度为40～100℃。
为节约能源并保证各原料能够充分溶解，每摩尔甘氨酸衍生物使用2～10l的有机溶剂。
所述反应时还加入添加剂，所述添加剂为氧气、过氧化物、苯醌衍生物中的至少一种。添加剂促使甘氨酸衍生物发生氧化反应。
所述添加剂与甘氨酸衍生物的摩尔比为(0.5～1):1。该摩尔比可确保甘氨酸衍生物被充分氧化的条件下减少能源浪费，降低反应成本。
本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用采用的技术方案为：
一种上述3,4-二氢喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物具有较好的抗肿瘤生物活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分。
具体实施方式
本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物的结构如式(ⅰ)所示：
其中，r1～r4分别选自氢、卤素、烷基、取代烷基、烷氧基、苄基中的一种；r5～r7分别选自氢、卤素、烷氧基、取代烷基中的一种；r8选自羟基、酰胺基、亚磷酸酯基中的一种。
所述取代烷基为单取代烷基或多取代烷基。优选的，取代烷基为卤代烷基。
优选的，r1～r4分别选自氢、卤素、烷基、取代烷基、烷氧基、苄基中的一种；r5～r7分别选自氢、卤素、烷氧基、三氟烷基中的一种；r8选自羟基、酰胺基、亚磷酸酯基中的一种。
优选的，所述烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
优选的，烷氧基为甲氧基。
优选的，当r1～r3均为氢，r4为乙基时，r5～r7分别为氢、卤素、烷氧基、三氟甲基中的一种。进一步优选的，当r1～r3均为氢，r4为乙基时，r5～r7分别为氢、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种。
优选的，当r1～r3中任何两个为甲基，其余为氢时，r5～r7分别为氢、卤素、烷氧基、三氟甲基中的一种。进一步优选的，当r1～r3中任何两个为甲基，其余为氢时，r5～r7分别为氢、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种。
进一步优选的，当r1～r3中r1为甲基，其余为氢时，r4为甲基、乙基、叔丁基、苄基中的一种。
本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：将如式(ⅱ)所示的甘氨酸衍生物和如式(ⅲ)所示的氨茴内酐衍生物在有机溶剂中在催化剂的作用下反应。
式(ⅱ)中r1～r4分别选自氢、卤素、烷基、取代烷基、烷氧基、苄基中的一种；式(ⅲ)中r5～r7分别选自氢、卤素、烷氧基、取代烷基中的一种。其中烷基、取代烷基和烷氧基中碳原子数为1～4。
优选的，有机溶剂为二氯乙烷、四氯化碳、二氯甲烷中的至少一种。
优选的，反应时的温度为40～100℃。
为提高生产效率，优选的，反应的时间为12～24h。
所述催化剂为铜盐、亚铜盐中的至少一种。优选的，铜盐为氯化铜、三氟甲磺酸铜、醋酸铜中的至少一种；亚铜盐为氯化亚铜、三氟甲磺酸亚铜中的至少一种。
本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备过程中，还向反应体系中加入添加剂。所述添加剂为氧气、过氧化物、苯醌衍生物中的至少一种。所述过氧化物为有机过氧化物。所述有机过氧化物为叔丁基过氧化物、间氯过氧苯甲酸、过氧单磺酸钾、过氧化苯甲酰中的至少一种。优选的，叔丁基过氧化物为二叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢中的至少一种。优选的，所述苯醌衍生物为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法中还包括将反应后的反应液依次进行过滤、浓缩、柱层析纯化。所述过滤为采用硅藻土进行过滤。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例1
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-苯基-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例2
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(4-溴苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例3
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(4-甲基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例4
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(4-甲氧基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例5
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(4-异丙基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例6
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(3-甲基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例7
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(3-溴基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例8
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(2-甲基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例9
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(2-甲氧基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例10
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例11
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(4-甲基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸甲酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例12
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(4-甲基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸叔丁酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例13
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-(4-甲基苯基)-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸苄酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例14
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-苯基-4-羟基-7-溴-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例15
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-苯基-4-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例16
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-苯基-4-羟基-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例17
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-苯基-4-羟基-6-氯-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例18
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-苯基-4-羟基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例19
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为3-苯基-4-羟基-5-氟-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例20
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为4-苯甲酰胺基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例21
本实施例的3,4-二氢喹唑啉衍生物为4-亚磷酸二甲酯基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，结构式为：
3,4-二氢喹啉衍生物的制备方法的实施例1～24
本发明的3,4-二氢喹啉衍生物的制备过程中所涉及的反应如下：
各制备方法的实施例中反应在史莱克管中进行，所用原料及其用量、催化剂、溶剂及反应的温度及时间如表1所示。反应结束后冷却至室温，反应液经硅藻土过滤后得滤液，将滤液浓缩后采用柱层析纯化得目标产物，柱层析时采用洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯与三乙胺的混合物。目标产物的产率如表1所示。
表1各制备方法的实施例的具体反应条件及产物产率
3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法的实施例25
本实施例的制备方法制得的产物为4-苯甲酰胺基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，具体包括以下步骤：
将0.25mmol3-苯基-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(由3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法的实施例1制得)和0.5mmol苯甲酰胺、氯化亚铁(氯化亚铁的量为3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯、苯甲酰胺和氯化亚铁总摩尔量的10％(即10mol％))添加到史莱克管中，加入2ml碳酸二乙酯(dec)，然后在75℃下反应2h。反应结束后冷却至室温，反应液经硅藻土过滤后得滤液，将滤液浓缩后采用柱层析纯化得目标产物，柱层析时采用洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯与三乙胺的混合物。目标产物的收率为88％。
制备过程中涉及的反应式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法的实施例26
本实施例的制备方法制得的产物为4-亚磷酸二甲酯基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯，具体包括以下步骤：
将0.25mmol3-苯基-4-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(由3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法的实施例1制得)和0.5mmol亚磷酸二甲酯添加到史莱克管中，加入2ml碳酸二乙酯(dec)，然后在75℃下反应2h。反应结束后冷却至室温，反应液经硅藻土过滤后得滤液，将滤液浓缩后采用柱层析纯化得目标产物，柱层析时采用洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯与三乙胺的混合物。目标产物的收率为81％。
制备过程中涉及的反应式为：
3,4-二氢喹唑啉衍生物的应用的实施例
本发明的3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例1～21中的二氢喹唑啉衍生物均具有较好的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤药物的活性成分。
试验例
将3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例1～19中的3,4-二氢喹唑啉衍生物进行核磁共振测试，测试所用溶剂及结果如表2所示。
表2核磁共振测试所用溶剂及结果
本发明还分别测试了3,4-二氢喹唑啉衍生物的实施例16和19的3-苯基-4-羟基-7-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯、3-苯基-4-羟基-5-氟-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯的f谱，测试结果分别为：19fnmr(376mhz，acetone-d6)：δ为-63.00(s)；19fnmr(376mhz,acetone-d6)：δ为-118.64(s)。