一种枸橼酸托法替布的制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术：
：托法替布(tofacitinib，cp-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服jak通路抑制剂。与当前多数其他ra治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替尼以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布(tofacitinib)对jak3的抑制强度是对jak1及jak2的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物(first-in-classdrug)，fda于2012年11月6日批准了jak抑制剂tofacitinib用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(mtx)反应不佳的中至重度类风湿关节炎(ra)患者。fda表示，中到重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨蝶呤(methotrexate)中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药xeljanz(托法替尼)。托法替尼可单用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。fda批准xeljanz一天两次、每次5毫克的使用剂量。但是同时指出，辉瑞还需提供更深入的数据支持一天两次、每次10毫克剂量的安全性。目前托法替布的合成方法存在很多缺陷，比如，合成步骤多，工艺复杂，产品纯度低，总收率不高等。技术实现要素：本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布的制备方法。所述枸橼酸托法替布的结构式如式i所示：分子式：c16h20n6o·c6h8o7分子量：504.5(枸橼酸盐)；312.4(游离碱)化学名称：(3r,4r)-4-甲基-3(甲基-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基-)-β-氧-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸(1:1)。本发明所提供的枸橼酸托法替布的制备方法，包括下述步骤：1)将式ii所示的sm-a在碱性条件下进行脱盐反应，得到式iii所示的中间体；式ii所示的sm-a的化学名称为：n-甲基-n-(4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐；2)在碱性离子液体存在下，在惰性气氛中使式iii所示的中间体、氰基乙酸乙酯和碱进行反应，得到含式iv所示的托法替布碱的反应液；3)将一水合枸橼酸加入到所述含式iv所示的托法替布碱的反应液中进行成盐反应，得到式i所示枸橼酸托法替布。上述方法步骤1)中，所述碱性条件为ph值9～10，所述碱性条件具体可由50％氢氧化钠提供。所述脱盐反应的温度可为室温(15-25℃)，时间可为3-4h。所述脱盐反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。所述脱盐反应中还加入无水硫酸钠。所述脱盐反应结束后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到白色泡状固体，直接用于下一步反应。上述方法步骤2)中，所述碱性离子液体为咪唑阴离子型碱性离子液体[bmim]im(1-丁基-3-甲基咪唑咪唑盐)。所述碱由摩尔比2-3:1的三乙胺和吡啶提供；式iii所示的中间体与三乙胺、吡啶的摩尔比依次可为1:2-3:1，具体可为1:2.5:1；所述碱性离子液体与式iii所示的中间体的摩尔比可为0.8-1.2:1；具体可为1:1；式iii所示的中间体与氰基乙酸乙酯的摩尔比可为1：1.5-2.5，具体可为1:2；步骤2)中所述反应的反应温度为25℃-35℃，反应时间为2-2.5小时。步骤2)中所述反应用tlc(展开剂二氯甲烷：甲醇＝6:1，v/v)监测，至起始原料(式iii所示的中间体)反应完全。上述方法步骤3)的具体步骤如下：向所述含式iv所示的托法替布碱的反应液中加入正丁醇、纯化水，升温至80±3℃，体系溶清；加入活性炭搅拌，趁热过滤，收集滤液；将加热至60～70℃的一水合枸橼酸溶液加入到所述滤液中，加完，保温搅拌20-30分钟，关闭加热，搅拌降温至20～25℃后，保温搅拌1.5-2h，过滤，并用少许70％正丁醇水混合液洗涤，滤饼40～50℃鼓风干燥，即得式i所示枸橼酸托法替布粗品。所述方法还包括对得到的枸橼酸托法替布粗品进行精制的步骤，具体如下：在10l三口瓶中，依次加入重量比10倍的甲醇/二氯甲烷＝1:1的混合溶液、枸橼酸托法替布粗品，搅拌升温至回流，溶解澄清后，搅拌0.5-1h，冷却至20～25℃后保温搅拌2h，过滤，滤饼40～50℃真空干燥8-12h，即得。所述甲醇/二氯甲烷＝1:1混合溶液与所述枸橼酸托法替布粗品的用量比为10:1。上述精制的步骤可根据需要进行至少一次。本发明在制备过程中加入适量的[bmim]im并选择特定比例的三乙胺和吡啶的组合作为碱，该离子液体一方面作为反应的溶剂，另一方面作为催化剂能促进反应快速进行，同时还提高了产品的收率及纯度。附图说明图1为实施例1步骤1的反应流程图。图2为实施例1步骤2的反应流程图。图3为实施例1步骤3的反应流程图。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中所使用的原料sm-a(n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐)可通过市售途径获得，其总杂质含量小于1.0％，单杂质含量小于0.5％；(ss)-sm-a+(rs+sr)-sm-a含量小于0.1％，(rs+sr)-sm-a含量小于0.1％。实施例1、制备枸橼酸托法替布步骤1:中间体1的制备依次将二氯甲烷(6.0l)、sm-a(600.0g，2.13mol)投入10l反应瓶中，搅拌30min。加入50％氢氧化钠溶液(204.4g，2.56mol)，调节ph＝9～10。加入无水硫酸钠(100.0g，0.70mol)，搅拌4h。抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。滤液40～50℃下浓缩至干，为白色泡状固体，直接用于下一步反应。步骤2：托法替布碱的制备将上述固体(中间体1)转移至10l反应瓶中，加入[bmim]im(436.7g，2.13mol)，开始n2保护。加入氰基乙酸乙酯(480.0g，4.24mol)、加入三乙胺(539g，5.33mol)和吡啶(165.9g，2.1mol)。搅拌升温至30℃反应，保持30±3℃反应。随着反应进行，有固体析出。tlc(展开剂二氯甲烷：甲醇＝6:1，v/v)监测反应，至起始原料消失(反应完毕用时120min)。不进行后处理，直接投入下一步反应。步骤3：枸橼酸托法替布粗品的制备向第二步反应液中加入正丁醇(4.12l)、纯化水(0.39l)，升温至80±3℃，体系溶清。加入活性炭5g，搅拌10分钟，趁热过滤，收集滤液。将一水合枸橼酸(895.0g，3.99mol)和水(0.39l)加热至60～70℃，得透明溶液。加入到上述的滤液中。加完，保温搅拌30分钟。关闭加热，搅拌降温至20～25℃后，保温搅拌2h。过滤，并用少许70％正丁醇水混合液洗涤。滤饼40～50℃鼓风干燥，得到1004.3g固体，即枸橼酸托法替布的粗品，收率：93.49％。hplc纯度97.5％。对映异构体未检出。(以sm-a计)281.4：sm-a的分子量w1：sm-a的投料量504.49：枸橼酸托法替布的分子量w2：枸橼酸托法替布粗品的重量(干品)步骤4：精制一次精制：在20l三口瓶中，依次加入甲醇/二氯甲烷＝1:1的混合溶液(10l)、枸橼酸托法替布粗品(1000g)。搅拌升温至回流溶解，打浆1.0h。冷却至20～25℃后保温搅拌2h。过滤，滤饼40～50℃真空干燥12h。得到865g固体。收率：86.5％。hplc纯度99.5％。二次精制：在20l三口瓶中，依次加入甲醇/二氯甲烷＝1:1的混合溶液(8.65l)、枸橼酸托法替布一次精制品(865.0g)，搅拌升温至回流溶解，打浆1.0h。冷却至20～25℃后保温搅拌2h。过滤，滤饼40～50℃真空干燥12h。得到770.8g固体。收率：89.1％。hplc纯度99.8％。对所得产品进行结构表征：(1)1h-nmr谱分析如下：枸橼酸托法替布的1h-nmr数据注：氢谱中δ2.490ppm附近为dmso-d溶剂峰。13c-nmr谱分析如下：枸橼酸托法替布的13c-nmr数据(2)结晶水情况差示扫描量热分析(dsc)起始温度30℃，终止温度380℃，升温速率10k/min，结果显示枸橼酸托法替布样品存在一个吸热峰，其中peak峰值为211.25℃吸热峰应是样品熔融吸收热量导致。表明分子中不含结晶水。热重分析(tg)起始温度30℃，终止温度500℃，升温速率5k/min，测定结果显示所测定样品在tg图谱中失重峰数量为1个，在150℃左右有失重峰，应是样品中托法替布在熔融后发生了分解。由此表明样品中含有一个枸橼酸盐。以上测定结果证明所制备样品与报道的枸橼酸托法替布性质一致。(3)晶型确证粉末x-射线衍射分析显示，枸橼酸托法替布样品为结晶性粉末。(4)比旋度照中国药典2015年版二部附录ⅵe旋光度测定法，对中试三批样品进行旋光度测定。方法：取本品适量，精密称定，加dmso使溶解制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定。比旋度测定结果样品批号180501180502180503比旋度+10.5°+9.8°+10.1°结论：本品的比旋度为[α]d20＝+9°至+12°(c＝10mg/ml,dmso)实施例2、考察不同离子液体的催化活性基本方法同实施例1，区别在于将实施例1中的[bmim]im分别替换为[bmim]oh、[bmim]ac、[bmim]bf4、不加离子液体(用等量的正丁醇替代)。表1实施例3、考察不同离子液体的用量对反应的影响基本方法同实施例1，区别在于将实施例1中的[bmim]im的用量分别替换为0.54mol、1.07mol、4.26mol。表2实施例4、考察不同碱组成对反应的影响基本方法同实施例1，区别在于将实施例1步骤2中三乙胺(539g，5.33mol)和吡啶(165.9g，2.1mol)分别替换为三乙胺(7.43mol)、吡啶(7.43mol)以及三乙胺(2.1mol)和吡啶(5.33mol)组合碱。表3实施例5、考察不同温度对缩合反应的影响基本方法同实施例1，区别在于将实施例1步骤2中的反应温度分别替换为20±3℃、40±3℃、50±3℃。表4当前第1页12