阿拉格列汀中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种阿拉格列汀中间体的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
：阿拉格列汀化学名为n-[2-[[2-[(2s)-2-氰基-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]氨基]-2-甲基丙烷基]-2-甲基-6-吡唑并[1,5-a]嘧啶甲酰胺(ⅷ)，原研单位为日本株式会社三和化学研究所，2012年9月获日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，是一种是一种高选择性二肽基肽酶-iv(dpp-4)抑制剂，用于治疗ⅱ型糖尿病药物，通过选择性、持续性抑制dpp-4增强胰高血糖素样肽(glp-1)和肠抑胃肽(gip)的活性而发挥降血糖的作用。根据文献(wo2014147640、wo2015104602、bioorganic&medicinalchemistry2011(23)7221等)的报道，化合物(ⅷ)由三个主要片段2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)、(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯(ⅶ)、2-氨基-2-甲基丙胺等为原料合成(ⅷ)。2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)合成阿拉格列汀的中药中间体，目前，其合成的方法和文献报道并不多。专利wo2014147640、in2013mu00848、cn103819478等都描述了用3-氨基-5-甲基吡唑、二甲醛基乙酸乙酯，在无水无氧和强碱性条件下缩合得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，再经水解得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的方法：该方法是目前化合物ⅵ比较常用的合成方法，其中二甲醛乙酸乙酯由乙烯基乙基醚和三氯乙酰氯经以下步骤得到：合成方法繁琐，废水废气较多，由于二甲醛基乙酸乙酯不稳定，因此在无水无氧和强碱的条件下由3,3-二乙氧基丙酸乙酯和甲酸乙酯原位合成，再与3-氨基-5-甲基吡唑缩合，成本较高，且用到氢化钠为强碱缚酸剂，反应也具有一定的危险性，导致化合物ⅵ的市场价格昂贵。文献bioorganic&medicinalchemistry,2011(23),7221描述了以2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺为原料，经碱水解再调酸的方法合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)：该方法同样由2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯经酰胺化而来，成本高，效率低，无产业化意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种新的阿拉格列汀中间体的制备方法，以降低阿拉格列汀中间体的制造成本，提高合成效率。本发明采用了如下技术方案：本发明的目的在于提供阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的合成工艺，以n,n-二甲基甲酰胺和溴乙酸为原料，经vilsmiere反应、缩合环化反应、氧化反应合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸。上述工艺包括如下步骤：(1)在低温条件下n,n-二甲基甲酰胺(ⅰ,dmf)和酰氯发生vilsmiere反应生成vilsmiere试剂，将溴乙酸(ⅱ)滴加入反应体系中升温反应，再水解得到二甲醛基乙醛(ⅲ)；(2)二甲醛基乙醛(ⅲ)和3-氨基-5-甲基吡唑(ⅳ)溶于醇中，醇钠为强碱，升温至回流搅拌生成6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)；(3)6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)在强碱中氧化生成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)；所述步骤(1)中，酰氯独立地选自但不限于三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、乙酰氯、丙酰氯等，优选为三氯氧磷；酰氯的用量为化合物ⅱ物质的量的100％-500％，优选为250-350％。步骤(1)中，反应温度独立地选自为0-150℃，优选自50-100℃。步骤(2)中，所述的醇/醇钠体系可选自但不限于甲醇/甲醇钠、乙醇/乙醇钠、异丙醇/异丙醇钠、叔丁醇/叔丁醇钠等，优选甲醇/甲醇钠体系，醇钠的用量为化合物(ⅲ)物质的量的100％-400％，优选为200-300％。步骤(2)中，反应温度独立地选自0℃-150℃，优选自50-100℃；反应结束后浓缩，溶解，水洗，浓缩，重结晶，过滤，干燥得到化合物(ⅴ)。步骤(3)中，将化合物(ⅴ)通过氧化反应得到化合物(ⅵ)，氧化剂可选但不限于双氧水、高锰酸钾、亚氯酸钠、亚溴酸钠、次氯酸钠、次溴酸钠、重铬酸钾等的一种或几种组合，优选用亚氯酸钠和双氧水组合体系，其中双氧水用量为化合物(ⅴ)物质的量的50％-150％，优选为90-100％，亚氯酸钠用量为化合物(ⅴ)物质的量的50％-150％，优选为95-105％。步骤(3)中，选用亚氯酸钠为氧化剂，溶剂独可选自但不限于n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮等，优选二甲基亚砜。氧化反应的产物经中和，脱色，过滤，酸化，过滤，烘干得2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)。发明的有益效果与现有技术相比，本发明的优点在于用便宜易得的原料n,n-二甲基甲酰胺和溴乙酸，通过三步反应即可方便的合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸，避免了使用繁琐的方法合成二甲醛基乙酸乙酯，避免了缩合关环过程中使用危险的氢化钠，使用便宜易得的氧化剂亚氯酸钠和双氧水即可方便高效的得到产物，简化了反应步骤，操作简便，三废少，收率高。三步反应总收率达到45-50％，远高于以往文献报道的该中间体的合成收率；而且反应条件温和，对环境友好，成本低，明显优越于现有技术报道的其他合成技术路线。利用本发明方法得到的产品质量稳定，非常适合阿拉格列汀工业化生产。附图说明图1为本发明中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的核磁共振氢谱图。图2为本发明中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的高效液相图谱。具体实施方式以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。对于本领域的技术人员而言，基于本发明的思路所进行的试剂的等同替换和具体参数的调整仍然属于本发明的保护范围之内。实施例1:二甲醛基乙醛(ⅲ)的制备在装有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml四口瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)300ml，搅拌降温至0～5℃，保持温度滴加三氯氧磷45.83g(0.3mol)，滴完后继续保温搅拌0.5小时，分批加入溴乙酸41.5g(0.3mol)，20分钟加完，升温至70～75℃，搅拌16小时，降温至室温，反应液倒入200g冰水中，保持温度低于40℃用氢氧化钠调至ph为5～6，室温下搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到桔黄色固体二甲醛基乙醛(ⅲ)12.1g，无需精制可进行下一步反应，产率：40.3％。本实施方式中三氯氧磷用量为溴乙酸的摩尔用量的：100％实施例2：二甲醛基乙醛(ⅲ)的制备在装有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml四口瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)325ml，搅拌降温至0～5℃，保持温度滴加三氯氧磷137.5g(0.9mol)，滴完后继续保温搅拌0.5小时，分批加入溴乙酸41.5g(0.3mol)，20分钟加完，升温至70～75℃，搅拌16小时，降温至室温，反应液倒入200g冰水中，保持温度低于40℃用氢氧化钠调至ph为5～6，室温下搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到桔黄色固体二甲醛基乙醛(ⅲ)16.3g，无需精制可进行下一步反应，产率：54.3％。本实施方式中三氯氧磷用量为溴乙酸的摩尔用量的：300％实施例3：二甲醛基乙醛(ⅲ)的制备在装有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml四口瓶中加入dmf220ml，搅拌降温至0～5℃，保持温度滴加草酰氯57.2g(0.45mol)，滴完后继续保温搅拌0.5小时，分批加入溴乙酸20.8g(0.15mol)，20分钟加完，升温至70～75℃，搅拌16小时，降温至室温，反应液倒入100g冰水中，保持温度低于40℃用氢氧化钠调至ph为5～6，室温下搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到桔黄色固体(ⅲ)4.6g，产率：30.5％。本实施方式中三氯氧磷用量为溴乙酸的摩尔用量的：300％实施例4二甲醛基乙醛(ⅲ)的制备在装有机械搅拌、冷凝管、温度计的500ml四口瓶中加入dmf250ml，搅拌降温至0～5℃，保持温度滴加草酰氯95.3g(0.75mol)，滴完后继续保温搅拌0.5小时，分批加入溴乙酸20.8g(0.15mol)，20分钟加完，升温至140～150℃，搅拌16小时，降温至室温，反应液倒入100g冰水中，保持温度低于40℃用氢氧化钠调至ph为5～6，室温下搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到桔黄色固体(ⅲ)5.3g，产率：35.1％。本实施方式中三氯氧磷用量为溴乙酸的摩尔用量的：500％。实施例5:6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)的制备在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中加入甲醇200ml、二甲醛基乙醛(ⅲ)50g(0.5mol)和3-氨基-5-甲基吡唑(ⅳ)49g(0.5mol)，搅拌升温至50℃回流，缓慢滴加甲醇钠27g(0.5mol)和甲醇400ml的溶液，0.5小时滴加完，保温搅拌3小时，回流装置改为蒸馏，蒸出500～550ml甲醇后降温至0℃，加入300ml二氯甲烷和200ml水，搅拌5分钟后分层，有机层用水洗(50ml×2)，有机层浓缩后加入300ml甲醇重结晶，得到黄色固体6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)49.5g，收率61.5％，熔点：150～152℃。本实施方式中甲醇钠用量为二甲醛基乙醛的摩尔用量的：100％实施例6：6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)的制备在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中加入甲醇200ml、二甲醛基乙醛(ⅲ)50g(0.5mol)和3-氨基-5-甲基吡唑(ⅳ)49g(0.5mol)，搅拌升温至75℃回流，缓慢滴加甲醇钠54g(1.0mol)和甲醇400ml的溶液，0.5小时滴加完，保温搅拌3小时，回流装置改为蒸馏，蒸出500～550ml甲醇后降温至10～15℃，加入300ml二氯甲烷和200ml水，搅拌5分钟后分层，有机层用水洗(50ml×2)，有机层浓缩后加入300ml甲醇重结晶，得到黄色固体6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)66.5g，收率82.6％，熔点：150～152℃。本实施方式中甲醇钠用量为二甲醛基乙醛的摩尔用量的：200％实施例7：6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)的制备在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中加入乙醇150ml、二甲醛基乙醛(ⅲ)36.0g(0.36mol)和3-氨基-5-甲基吡唑(ⅳ)35.3g(0.36mol)，搅拌升温至100℃回流，缓慢滴加乙醇钠49.0g(0.72mol)和乙醇300ml的溶液，0.5小时滴加完，保温搅拌3小时，回流装置改为蒸馏，蒸出350～400ml乙醇后降温至10～15℃，加入200ml二氯甲烷和150ml水，搅拌5分钟后分层，有机层用水洗(50ml×2)，有机层浓缩后加入200ml甲醇重结晶，得到黄色固体6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)46.5g，收率80.3％。本实施方式中乙醇钠用量为二甲醛基乙醛的摩尔用量的：200％实施例8：6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)的制备在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中加入甲醇100ml、二甲醛基乙醛(ⅲ)25g(0.25mol)和3-氨基-5-甲基吡唑(ⅳ)24.5g(0.25mol)，搅拌升温至回流，缓慢滴加甲醇钠21.6g(0.4mol)和甲醇200ml的溶液，0.5小时滴加完，保温搅拌3小时，回流装置改为蒸馏，蒸出250～280ml甲醇后降温至10～15℃，加入150ml二氯甲烷和100ml水，搅拌5分钟后分层，有机层用水洗(25ml×2)，有机层浓缩后加入150ml甲醇重结晶，得到黄色固体6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)66.5g，收率65.3％，熔点：150～152℃。本实施方式中甲醇钠用量为二甲醛基乙醛的摩尔用量的：160％实施例9:6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)的制备在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中加入甲醇100ml、二甲醛基乙醛(ⅲ)25g(0.25mol)和3-氨基-5-甲基吡唑(ⅳ)24.5g(0.25mol)，搅拌升温至150℃回流，缓慢滴加甲醇钠54.0g(1.0mol)和甲醇200ml的溶液，0.5小时滴加完，保温搅拌3小时，回流装置改为蒸馏，蒸出250～280ml甲醇后降温至15℃，加入150ml二氯甲烷和100ml水，搅拌5分钟后分层，有机层用水洗(25ml×2)，有机层浓缩后加入150ml甲醇重结晶，得到黄色固体6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)47.6g，收率46.7％，熔点：150～152℃。本实施方式中甲醇钠用量为二甲醛基乙醛的摩尔用量的：400％增加实施例10:2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的制备在装有机械搅拌、温度计的500ml四口瓶中加入水100ml，6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)35.2g(0.22mol)，30％双氧水13.95g(0.11mol)，亚氯酸钠9.95g(0.11mol)，升温至50℃反应1小时，降温至20℃，tlc显示反应完全，用亚硫酸钠调至淀粉碘化钾试剂不变色，用盐酸调ph至2～3，过滤，固体用200ml乙醇重结晶，得到白色固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)23.3g，收率59.8％。图1为本发明中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的核磁共振氢谱图。化合物ⅵ1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.54(s,1h),9.32(s,1h),8.78(s,1h),6.61(s,1h),2.43(s,3h)。本实施方式中双氧水用量为化合物v的摩尔用量的：50％本实施方式中亚氯酸钠用量为化合物v的摩尔用量的：50％图2为本发明中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的高效液相图谱。表1：图1中高效液相图谱中的参数组分名保留时间峰高峰面积浓度拖尾因子理论塔板5.5203.0344.3240.1821.8432129.4651665.0574310.10099.8181.161015σ:1668.0874354.424100.000实施例11：2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的制备在装有机械搅拌、温度计的500ml四口瓶中加入水100ml，6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)35.2g(0.22mol)，30％双氧水27.9g(0.22mol)，亚氯酸钠19.9g(0.22mol)，升温至50℃反应1小时，降温至20℃，tlc显示反应完全，用亚硫酸钠调至淀粉碘化钾试剂不变色，用盐酸调ph至2～3，过滤，固体用200ml乙醇重结晶，得到白色固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)35.6g，收率91.5％。本实施方式中双氧水用量为化合物v的摩尔用量的：100％本实施方式中亚氯酸钠用量为化合物v的摩尔用量的：100％实施例122-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的制备在装有机械搅拌、温度计的500ml四口瓶中加入水100ml，6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)10.0g(0.06mol)，30％双氧水4.5g(0.04mol)，亚氯酸钠3.6g(0.04mol)，升温至50℃反应1小时，降温至20℃，用亚硫酸钠调至淀粉碘化钾试剂不变色，用盐酸调ph至2～3，过滤，固体用100ml乙醇重结晶，得到白色固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)7.8g，收率71.1％。本实施方式中双氧水用量为化合物v的摩尔用量的：66％本实施方式中亚氯酸钠用量为化合物v的摩尔用量的：66％实施例13:2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的制备在装有机械搅拌、温度计的500ml四口瓶中加入水100ml，6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)35.2g(0.22mol)，30％双氧水41.9g(0.33mol)，亚氯酸钠29.9g(0.33mol)，升温至50℃反应1小时，降温至20℃，tlc显示反应完全，用亚硫酸钠调至淀粉碘化钾试剂不变色，用盐酸调ph至2～3，过滤，固体用200ml乙醇重结晶，得到白色固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)29.8g，收率76.7％。本实施方式中双氧水用量为化合物v的摩尔用量的：150％本实施方式中亚氯酸钠用量为化合物v的摩尔用量的：150％实施例14：2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)的制备在装有机械搅拌、温度计的2000ml四口瓶中加入5％高锰酸钾溶液1000ml，氢氧化钾2g，保持温度10～15℃一次加入6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(ⅴ)35g(0.22mol)，加完后10～15℃搅拌30min，过滤，水相用亚硫酸钠调至淀粉碘化钾试剂不变色，加入活性炭0.5g搅拌脱色30分钟，过滤，滤液用浓盐酸调ph至2～3，过滤，固体用200ml乙醇重结晶，得到类白色固体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(ⅵ)17.8g，收率45.8％。当前第1页12