本发明涉及一种抗炎镇痛药物的制备方法，特别涉及一种微波辅助下醋氯芬酸的制备方法，属于化学制药领域和微波反应领域。
(二)
背景技术：
醋氯芬酸，化学名称为2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基乙酸，英文名称：aceclofenac，结构式为：
传统的醋氯芬酸合成反应中，采用热传导加热法，通常加热至较高温度，能耗大，且传统反应反应时间较长，在其酸解过程中产生的杂质较多，后处理困难。
cn2007192213公开了一种醋氯芬酸的制备方法，使用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯，在三乙胺的作用下，加热反应得到醋氯芬酸叔丁酯，再通过甲酸酸解得到醋氯芬酸。该方法反应速率慢，反应收率低。
微波是指频率为300mhz～300kmhz的电磁波。微波的振动频率与物质分子偶极振动频率相似。在微波磁场中，分子偶极的振动在于磁场的振动相匹配，但其振动又滞后于磁场，因此物质分子吸收电磁能以每秒数十亿次的高速振动而产生热能。
目前的有机物多为极性和非极性化合物，极性分子有机物会有偶极作用，当微波遇到极性分子时会引起分子的高速剧烈振荡而产生大量分子热；而非极性分子由于极性介质分子的存在而产生诱导和色散偶极，也会在微波这种高频交变的电场作用下，产生振动而产生分子热。传统的加热方式是通过传导、对流、辐射等方式由外至内对物质进行加热，加热过程比较缓慢并且体系受热不均匀。而微波辅助下的化学反应，通过促进物质分子的振动而产生分子热，不仅加热效率高，而且体系受热均匀。该反应具有能耗低，反应时间短，反应收率高等特点。
(三)
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种微波辅助下醋氯芬酸的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种微波辅助下醋氯芬酸的制备方法，所述方法为：
(a)微波条件下，化合物2(双氯芬酸钠)与化合物3(溴乙酸叔丁酯)在ki催化下，反应生成化合物4(醋氯芬酸叔丁酯)；
具体的，步骤(a)的操作方法为：
将化合物2、化合物3、ki(催化剂)、乙腈(溶剂)混合，在微波功率50～300w(优选100w)、微波反应温度20～50℃(优选30℃)的条件下，反应5～30min(优选15min)，之后经后处理，得到化合物4；
所述化合物2、化合物3、ki的物质的量之比为1：1～1.5：0.03～0.1，优选1：1.2：0.05；
所述乙腈的体积用量以化合物2的质量计为3～10ml/g，优选3ml/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液倒入3～5体积倍的纯化水中，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，得到粗品，将粗品加到乙醇中进行精制，升温至75℃，待固体完全溶解，搅拌降温至10℃，结晶2h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到化合物4；
(b)微波条件下，化合物4在甲酸和丙酮混合溶剂中，反应生成化合物1(醋氯芬酸)；
具体的，步骤(b)的操作方法为：
将化合物4、甲酸、丙酮混合，在微波功率50～400w(优选200w)、微波反应温度30～80℃(优选65℃)的条件下，反应5～30min(优选10min)，之后经后处理，得到化合物1；
所述化合物4、甲酸的物质的量之比为1：20～25，优选1：22；
所述丙酮的体积用量以化合物4的质量计为0.5～1ml/g，优选0.5ml/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液倒入4～6倍的纯化水中，搅拌10min，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，得到粗品，将粗品用甲苯重结晶，得到化合物1；
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种微波辅助下醋氯芬酸的制备方法，采用微波条件下醋氯芬酸叔丁酯在甲酸与丙酮混合液中进行酸解，本酸解方法选择性高，将醋氯芬酸叔丁酯乙氧基的断裂降低到了最低极限，酸解反应转化率高，产物中双氯芬酸含量极少，产品容易精制，纯度高。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯(醋氯芬酸叔丁酯)制备
将双氯芬酸钠(10g，33.8mmol)、溴乙酸叔丁酯(7.85g，40.3mmol)、ki(0.26g，1.6mmol)、乙腈(30ml)加入到100ml烧瓶中。设置微波条件，功率100w，温度30℃，反应时间15min。反应完毕后，将反应液倒入100ml纯化水中，搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用100ml纯化水洗涤两次，得到醋氯芬酸叔丁酯粗品。
将粗品和乙醇(280ml)加入到500ml三颈烧瓶中，加热至75℃，待固体完全溶解，搅拌降温至10℃结晶2h，抽滤，滤饼用100ml乙醇洗涤两次，干燥，得白色固体12.70g，收率为91.6％。
实施例2：醋氯芬酸的制备
将醋氯芬酸叔丁酯(7.0g，17.1mmol)、甲酸(14ml，371.3mmol)和丙酮(3.5ml)加入到50ml的三颈烧瓶中。设置微波条件，功率200w，温度65℃，反应时间10min。反应完毕后，将反应液缓慢倒入80ml纯化水中，搅拌10分钟，抽滤，滤饼用20ml纯化水洗涤两次，得粗品。将粗品溶于甲苯(12ml)中，升温至90℃，待固体完全溶解，搅拌降温至10℃析晶，养晶2h，抽滤，滤饼用10ml甲苯洗涤两次，干燥，得白色固体5.83g，收率为96.3％。
对比例
在250ml反应瓶中加入乙腈(120ml)和双氯芬酸钠(19.2g,0.06mol)，搅拌加热至回流，滴加氯乙酸叔丁酯(10.8g,0.07mol)，滴毕，搅拌回流反应24h。抽滤，滤液蒸除溶剂，得醋氯芬酸叔丁酯粗品(22.8g)。直接用于下步反应。
在上述醋氯芬酸叔丁酯粗品中加入甲苯(20ml)和浓盐酸(5ml)，加热至60℃，待固体全部溶解后，于55-60℃搅拌反应1.5h，反应毕，搅拌冷至室温，析出大量白色晶体。抽滤，滤饼用水洗涤2次，干燥，用甲苯重结晶，得到白色固体(17.4g,两步收率82.2％)。