一种阿维巴坦中间体、制备方法及其应用与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵、制备方法及其应用。

背景技术：

阿维巴坦(avibactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，与广谱头孢菌素头孢他啶(ceftazidime)联合用于治疗复杂性腹腔内感染(ciai)和复杂性尿路感染(cuti)，目前该联合用药已获得fda批准上市，商品名avycaz。与其他抗菌素的联用(如头孢洛林酯、噻肟单酰胺菌素等)正处于临床研究中。阿维巴坦较之前上市的3个β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦-作用更强，范围更广，对a类、c类和部分d类β-内酰胺酶抑制作用显著。

阿维巴坦具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对c类酶不具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦抑制c类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1r,2s,5r)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：

关于阿维巴坦的合成，有多篇文献报道，例如:cn103649051b、cn105758367a、cn106699756a、cn106699756a等。

目前的工艺中，大多是采用三氧化硫三甲胺络合物或so3.dmf等这些三氧化硫的配合物与(1r，2s，5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺反应，然后再与四丁基铵盐成盐。然而三氧化硫三甲胺络合物或so3.dmf等这些三氧化硫的配合物价格均较为昂贵，给该化合物的工业化生产带来了巨大的阻力。

现有的有些工艺中，采用氯磺酸为磺化试剂，该磺化试剂价格相对较低。但是生成的磺酸化合物无法与四丁基铵盐直接成盐，需要首先利用碳酸氢铵等试剂转换为铵盐，得到的铵盐才可以与四丁基铵盐反应，这样就需要两步反应，操作繁琐，且收率较低。

技术实现要素：

本发明提供了一种阿维巴坦中间体[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵(iii)以及其制备方法，该方法步骤少，操作简便。

本发明同时公开了一种利用上述中间体制备阿维巴坦的方法。

一种阿维巴坦中间体，包括下式所示结构中的一种或多种：

a为三烷基胺，吡啶，烷基吡啶，n-烷基哌啶，二烷基苯胺或二烷基苄胺，其中：所述三烷基胺中烷基为c5-8的烷基，烷基吡啶中烷基为c1-4的烷基，n-烷基哌啶中烷基为c1-4的烷基，二烷基苯胺中烷基为c1-4的烷基，二烷基苄胺中烷基为c1-4的烷基。即所述a⁺可以来源于三烷基胺，吡啶，烷基吡啶，n-烷基哌啶，二烷基苯胺或二烷基苄胺或者其他反应后能够形成三烷基胺，吡啶，烷基吡啶，n-烷基哌啶，二烷基苯胺或二烷基苄胺的化合物。

作为优选，所述a为苄基二甲胺、4-甲基吡啶、三戊胺。

一种阿维巴坦中间体的制备方法，包括：在碱剂存在下，化合物ii((1r，2s，5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺)与磺化试剂反应，然后再与碱剂反应，得到所述阿维巴坦中间体([(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵)；

所述化合物ii结构如下：

所述碱剂为三烷基胺，吡啶，烷基吡啶，n-烷基哌啶，二烷基苯胺或二烷基苄胺，其中：所述三烷基胺中烷基为c5-8的烷基，烷基吡啶中烷基为c1-4的烷基，n-烷基哌啶中烷基为c1-4的烷基，二烷基苯胺中烷基为c1-4的烷基，二烷基苄胺中烷基为c1-4的烷基。

作为优选，所述磺化试剂为氯磺酸、硫酸中的一种或多种。进一步优选为氯磺酸。

作为优选，所述碱剂为苄基二甲胺、4-甲基吡啶、三戊胺中的一种或多种。

作为优选，所述碱剂与所述化合物ii的摩尔比为(2～6)：1。进一步优选为(3～4)：1；更进一步优选为4：1。

作为优选，所述磺化试剂与所述化合物ii的摩尔比为(1～3)：1。进一步优选为(1.5～2)：1；更进一步优选为所述磺化试剂与所述化合物ii的摩尔比为2：1。

作为优选，反应温度为-10～30℃。进一步优选的反应温度为-5～10℃，更进一步优选的反应温度为0～5℃。

作为优选，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等。

作为优选，所述碱剂为苄基二甲胺；

所述碱剂与所述化合物ii的摩尔比为(3～4)：1；所述磺化试剂与所述化合物ii的摩尔比为(1.5～2)：1；反应温度为-5～10℃。

磺化反应的后产物直接与碱剂进行反应，反应完成后，通过简单的萃取即可将产物[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵从体系中萃取出来，在萃取前，可以选择预先将反应溶剂去除。萃取剂可以选择二氯甲烷等。萃取后，合并有机相，去除萃取剂，加入异丙醚，既可以析出高纯度的产品：[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵。

一种上述任一技术方案所述阿维巴坦中间体制备阿维巴坦的方法，将所述阿维巴坦中间体用钠离子处理得到阿维巴坦。

作为优选，所述钠离子来源于异辛酸纳。

作为优选，所述化合物ii由(1r，2s，5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺直接加氢还原得到。(1r，2s，5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺可以利用钯碳作为催化剂进行加氢还原，反应后，直接过滤洗涤，过滤得到的滤液可以直接进行上述反应，即可以节省上述反应的反应溶剂用量，也节省了加氢还原后的后处理操作。

催化加氢采用的反应溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等。反应温度为20～40℃，进一步优选为所述的氢化温度为25～35℃。反应时间为3～5h。

作为优选，一种制备阿维巴坦的方法，包括：以(1r，2s，5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺为原料。通过氢化、磺化制备阿维巴坦中间体[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵，再用钠离子交换成钠盐。该方法反应条件温和，中间减少用铵盐成盐步骤，操作简便。

一种阿维巴坦中间体[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵(iii)的制备办法，该方法包含了以下步骤：

(1)化合物i在钯炭的催化下脱苄生成化合物ii；

(2)化合物ii在碱剂的存在下与磺化试剂反应再和碱反应生成化合物iii；

(3)化合物iii用钠离子处理成化合物iv。

以碱剂为苄基二甲胺为例，其反应过程为：

与传统方法相比，本发明采用适当碱性的碱剂，代替传统的碱剂(例如代替碳酸氢铵)，可以直接与磺化试剂一步进行反应，不需要另外的成盐化操作，得到的[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵可以直接与钠盐反应，后处理简单，更适于工业化大量生产。

同时，本发明配合新的碱剂，我们可以采用价格更为经济的磺化试剂进行反应，从成本上大大降低了企业的生产压力。

本发明的碱剂在作为反应物的同时，也同时兼具缚酸剂的功能，不需要额外的添加缚酸剂，避免了缚酸剂杂质的残留，降低了后处理难度。

附图说明

图1为实施例得到的化合物ii的核磁谱图-氢谱；

图2为实施例得到的化合物ii的核磁谱图-碳谱；

图3为实施例得到的化合物iii的核磁谱图-氢谱；

图4为实施例得到的化合物iii的核磁谱图-碳谱。

具体实施方式

实施例1：

反应瓶内投入化合物i((1r，2s，5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺)5g(18mmol)，丙酮50ml，钯炭0.5g，用氮气置换至少3次，用氢气置换3次，25～35℃下，通入氢气保温3h，tlc检测反应完全，用氮气置换3次，抽滤，用乙腈淋洗滤饼，滤液降温到0℃，加入苄基二甲胺9.7g(72mmol)，滴加氯磺酸4.2g(36mmol)。保温2h，反应完全，反应液减压至干，加入二氯甲烷50ml，纯水30ml，分相，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，减压至干，加入异丙醚20ml，有固体析出，抽滤，用异丙醚淋洗，35℃烘料，得化合物iii([(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸苄基二甲铵)5.8g，收率80％，含量＞99％。其中化合物ii核磁如下：¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.70(s,1h),7.31(d,j＝44.8hz,2h),3.64(d,j＝7.2hz,1h),3.57(s,1h),3.00(d,j＝11.5hz,1h),2.86(d,j＝11.6hz,1h),2.07(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),1.92–1.82(m,1h),1.76–1.52(m,2h)，图谱见图1。¹³cnmr(101mhz,dmso)δ172.19(s),167.51(s),59.50(s),59.11(s),47.64(s),40.54(s),40.42(d,j＝21.0hz),40.15(s),40.15–39.61(m),39.49(s),39.28(s),20.84(s),18.38(s)，图谱见图2。化合物iii核磁如下：¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.57–7.15(m,7h),4.26(s,2h),3.98(s,1h),3.68(d,j＝6.0hz,1h),2.96(dd,j＝37.1,11.6hz,2h),2.72(s,6h),2.05(d,j＝7.2hz,1h),1.83(d,j＝3.5hz,1h),1.63(t,j＝9.7hz,2h)，图谱见图3。¹³cnmr(101mhz,dmso)δ172.00(s),166.58(s),131.35(s),131.01(s),130.01(s),129.37(s),60.18(d,j＝21.6hz),59.91–59.79(m),58.06(s),47.40(s),42.34(s),21.00(s),18.54(s)，谱图见图4。

反应瓶内投入化合物iii5.0g，20～35℃加入乙醇25ml，20～35℃溶清，滴加异辛酸纳乙醇溶液，有固体析出，20～35℃保温2h，抽滤，用无水乙醇淋洗，烘干。得到化合物iv3.3g，收率92％，含量：99％。

实施例2：

反应瓶内投入化合物i5g(18mmol)，丙酮50ml，钯炭0.5g，用氮气置换至少3次，用氢气置换3次，25～35℃下，通入氢气保温3h，tlc检测反应完全，用氮气置换3次，抽滤，用丙酮淋洗滤饼，滤液降温到0℃，加入苄基二甲胺9.7g(72mmol)，滴加硫酸3.5g(36mmol)。保温2h，反应完全。反应液减压至干，加入二氯甲烷50ml，纯水30ml，分相，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，减压至干，加入异丙醚20ml，有固体析出，抽滤，用异丙醚淋洗，35℃烘料，得化合物iii5.9g，收率83％，含量＞99％。

反应瓶类投入化合物iii5.0g，20～35℃加入乙醇25ml，20～35℃溶清，滴加异辛酸纳乙醇溶液，有固体析出，20～35℃保温2h，抽滤，用无水乙醇淋洗，烘干。得到化合物iv3.4g，收率95％，含量：99％。

实施例3：

反应瓶内投入化合物i5g(18mmol)，丙酮50ml，钯炭0.5g，用氮气置换至少3次，用氢气置换3次，25～35℃下，通入氢气保温5h，tlc检测反应完全，用氮气置换3次，抽滤，用丙酮淋洗滤饼，滤液降温到0℃，加入苄基二甲胺9.7g(72mmol)，滴加硫酸3.5g(36mmol)。保温2h，反应完全。反应液减压至干，加入二氯甲烷50ml，纯水30ml，分相，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，减压至干，加入乙醇25ml，20～35℃溶清，滴加异辛酸纳乙醇溶液，有固体析出，20～35℃保温2h，抽滤，用无水乙醇淋洗，烘干。得到化合物iv4.0g，收率77％，含量：99％。

实施例4：

反应瓶内投入化合物i5g(18mmol)，四氢呋喃50ml，钯炭0.5g，用氮气置换至少3次，用氢气置换3次，25～35℃下，通入氢气保温4h，tlc检测反应完全，用氮气置换3次，抽滤，用四氢呋喃淋洗滤饼，滤液降温到0℃，加入4-甲基吡啶6.7g(72mmol)，滴加氯磺酸3.15g(27mmol)。保温2h，反应完全，反应液减压至干，加入二氯甲烷50ml，纯水30ml，分相，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，减压至干，20～35℃加入乙醇25ml，20～35℃溶清，滴加异辛酸纳乙醇溶液，有固体析出，20～35℃保温2h，抽滤，用无水乙醇淋洗，烘干。得到化合物iv4.2g，收率80.7％，含量：99％。

实施例5：

反应瓶内投入化合物i5g(18mmol)，丙酮50ml，钯炭0.5g，用氮气置换至少3次，用氢气置换3次，25～35℃下，通入氢气保温3h，tlc检测反应完全，用氮气置换3次，抽滤，用丙酮淋洗滤饼，滤液降温到0℃，加入4-甲基吡啶6.7g(72mmol)，滴加氯磺酸3.15g(27mmol)。保温2h，反应完全，反应液减压至干，加入二氯甲烷50ml，纯水30ml，分相，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，减压至干，20～35℃加入乙醇25ml，20～35℃溶清，滴加异辛酸纳乙醇溶液，有固体析出，20～35℃保温2h，抽滤，用无水乙醇淋洗，烘干。得到化合物iv4.1g，收率78.8％，含量：99％。

实施例6：

反应瓶内投入化合物i5g(18mmol)，丙酮50ml，钯炭0.5g，用氮气置换至少3次，用氢气置换3次，25～35℃下，通入氢气保温3h，tlc检测反应完全，用氮气置换3次，抽滤，用丙酮淋洗滤饼，滤液降温到0℃，加入三戊胺16.4g(72mmol)，滴加氯磺酸3.15g(27mmol)。保温2h，反应完全，反应液减压至干，加入二氯甲烷50ml，纯水30ml，分相，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，减压至干，20～35℃加入乙醇25ml，20～35℃溶清，滴加异辛酸纳乙醇溶液，有固体析出，20～35℃保温2h，抽滤，用无水乙醇淋洗，烘干。得到化合物iv4.0g，收率77％，含量：99％。

对比例1

按照实施例1的条件，将苄基二甲胺替换为等摩尔量的碳酸氢铵，按照相同的后处理方法，最后几乎没有得到任何[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸铵，可能是几乎全部的氯磺酸被碳酸氢铵直接消耗成盐。

对比例2

将实施例3、实施例4苄基二甲胺9.7g(72mmol)替换为72mmol的二甲基甲酰胺，其他条件同实施例3、实施例4，在与硫酸或氯磺酸反应完成后，通过检测发现生成的化合物为(1r，2s，5r)-6-磺酸基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。且与异辛酸纳乙醇溶液反应后，最后没有得到最终的产品化合物iv。这也证明，利用氯磺酸、硫酸等做磺化试剂时，其得到的(1r，2s，5r)-6-磺酸基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺无法直接与异辛酸纳反应。

对比例3

反应瓶内投入化合物i5g(18mmol)，四氢呋喃50ml，钯炭0.5g，用氮气置换至少3次，用氢气置换3次，25～35℃下，通入氢气保温4h，tlc检测反应完全，用氮气置换3次，抽滤，用四氢呋喃淋洗滤饼，滤液降温到0℃，加入二甲基甲酰胺(72mmol)，滴加氯磺酸3.15g(27mmol)。保温2h，反应完全，将体系液加入到碳酸氢铵(180mmol)水溶液(40ml)中，保持ph值大于6，搅拌15min，加入二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，然后加入四丁基硫酸氢铵(27mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，搅拌15min。分离各层，用二氯甲烷(50ml)萃取水层。有机相减压蒸干，20～35℃加入乙醇25ml，20～35℃溶清，滴加异辛酸纳乙醇溶液，有固体析出，20～35℃保温2h，抽滤，用无水乙醇淋洗，烘干。得到化合物iv2.8g，收率55％。明显低于本发明的收率。