本发明涉及一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的制备方法。
背景技术：
香豆素衍生物是一类重要的天然化合物，广泛存在于植物界中。研究表明，香豆素类化合物具有良好的生物活性，在抗菌、抗炎、抗癌、抗hiv病毒方面有显著效果，在医药领域有着广泛的应用。此外，香豆素类化合物良好的光学性能也使其在有机光材料领域有着重要的地位。近年来，3-位取代的香豆素类衍生物合成得到了广泛关注，并已取得了一定的进展。例如，(a)通过两组分或者多组分成环得到烷基化的香豆素(rscadv.,2012,2,1540-1546；)；(b)通过金属钯催化在香豆素c-3上引入烯烃或者芳烃(chem.commun.,2013,49,10935-0937；adv.synth.catal.2013,355,3407-3412；)；(c)通过金属铁或钴催化在香豆素c-3位引入环烷烃和醚(chem.commun.,2015,51,15422-15425；adv.synth.catal.,2016,358,2422-2426；)。上述报道的c-3取代香豆素衍生物的合成仍然存在底物局限性问题，现有的方法只能制备c-3芳基、烯基、环烷基或醚类等较活泼基团取代的香豆素衍生物，对于合成难度更大的c-3饱和直链烷基取代的香豆素衍生物仍缺少行之有效的方法。因此，迫切需要寻找一种高效、绿色的催化体系实现3-位直链烷基取代的香豆素类衍生物的制备。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种操作简单、选择性好及收率高的c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法。
所述的一种式(iii)所示的c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法，其特征在于将式(i)所示的香豆素衍生物、式(ii)所示的烷基过氧化物溶于有机溶剂中，在金属催化剂的催化作用下，于20-100℃温度下反应3-12h，反应结束后，反应体系经后处理得到式(iii)所示的c-3位烷基取代香豆素衍生物目标产物；反应式如下：
式(i)和式(iii)中，取代基r1为h、甲基、甲氧基、硝基、羟基、氟、氯或溴，r2为h或甲基。式(ii)和式(iii)中，取代基r3为c3-c11的直链烷基或环烷基。
所述的一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法，其特征在于式(i)所示的香豆素衍生物与式(ii)所示的烷基过氧化物的物质的量之比为1:1～4，优选为1:1～2。
所述的一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法，其特征在于式(i)所示的香豆素衍生物与金属催化剂的物质的量之比为1:0.02～0.15，优选为1:0.02～0.05。
所述的一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述的金属催化剂为fe(otf)3、fe(otf)2、fecl3或fecl2其中的一种，优选为fe(otf)3。
所述的一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述反应温度为60-90℃，所述有机溶剂为1,4-二氧六环(dioxane)、乙腈或者二氯甲烷，优选为1,4-二氧六环。
所述的一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法，其特征在于反应液体系经后处理的步骤为：向反应液体系中加入水及有机萃取剂进行萃取，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩除去溶剂，浓缩残留物通过柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液并减压蒸馏除去溶剂，得到式(iii)所示的c-3位烷基取代香豆素衍生物目标产物。
所述的一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷；所述石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为20～100:1。
本发明与现有技术相比较，优势体现在：
1)以低毒金属铁化合物作为催化剂实现了香豆素c-3烷基化，使反应更加安全、绿色，成本更低。
2)本发明方法不仅反应选择性好，而且操作简便，产物收率高。
3)本发明可在香豆素c-3上引入饱和直链烷基，实现了香豆素c-3位的直链烷基化反应，拓展了反应的底物适用范围，丰富了c-3取代的香豆素类化合物合成方法。
综上所述，本发明提供了一种金属铁催化的c-3烷基取代香豆素衍生物的合成方法。该方法具有原料易得、操作简便、底物适用性好及经济环保等优点，是一种具有较好应用前景的绿色化学合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
将香豆素(0.6mmol,88mg)，过氧化月桂酰(1.2mmol,477mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为100:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩除去溶剂并干燥得到149mg白色晶体3-十一烷基香豆素，收率为83％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：59.6-60.3℃，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(s,1h),7.45-7.42(m,2h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),2.56(t,j＝7.8hz,2h),1.68-1.60(m,2h),1.39-1.25(m,16h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.8,153.1,138.3,130.4,130.1,127.1,124.2,119.6,116.4,31.9,30.8,29.63,29.60,29.56,29.4,29.3,28.0,22.7,14.1。
实施例2
将体系中的fe(otf)3换成fecl3(0.03mmol,5mg)，其他操作同实施例1，得到45mg白色固体3-十一烷基香豆素，收率25％。
实施例3
将体系中催化剂fe(otf)3的投料量改成0.012mmol，其他操作同实施例1，得到135mg白色固体3-十一烷基香豆素，收率75％。
实施例4
将体系中的反应温度改成60℃，其他操作同实施例1，得到117mg白色固体3-十一烷基香豆素，收率65％。
实施例5
将体系中的反应温度改成80℃，其他操作同实施例1，得到121mg白色固体3-十一烷基香豆素，收率67％。
实施例6
将体系中的反应溶剂改成乙腈，其他操作同实施例1，得到104mg白色固体3-十一烷基香豆素，收率58％。
实施例7
将6-甲基香豆素(0.6mmol,96mg)，过氧化月桂酰(1.2mmol,477mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比100:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，再次减压浓缩除去溶剂并干燥得到152mg白色晶体6-甲基-3-十一烷基香豆素，收率为81％，其化学结构式：
表征数据：白色固体，熔点：49.1-50.3℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),7.29(d,j＝9.6hz,1h),7.25-7.24(m,2h),2.60(t,j＝7.6hz,2h),2.43(s,3h),1.70-1.64(m,2h),1.38-1.26(m,16h),0.92(t,j＝7.6hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.0,151.2,138.3,133.8,131.4,129.9,126.9,119.4,116.1,31.9,30.9,29.62,29.60,29.56,29.4,29.32,29.29,28.0,22.7,20.7,14.1。
实施例8
将6-硝基香豆素(0.6mmol,114mg)，过氧化月桂酰(1.2mmol,477mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比60:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，再次减压浓缩除去溶剂并干燥得到105mg白色晶体6-硝基-3-十一烷基香豆素，收率为51％，其化学结构式：
表征数据：白色固体，熔点：90.8-91.9℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝2.4hz,1h),8.36(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.59(s,1h),7.47(d,j＝9.2hz,1h),2.64(t,j＝7.6hz,2h),1.73-1.66(m,2h),1.43-1.30(m,16h),0.91(t,j＝6.4hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.2,156.6,144.0,136.9,132.8,125.3,122.9,119.6,117.5,31.9,30.9,29.60,29.59,29.5,29.34,29.31,29.2,27.8,22.7,14.1。
实施例9
将7-氟香豆素(0.6mmol,98mg)，过氧化月桂酰(1.2mmol,477mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比80:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，再次减压浓缩除去溶剂并干燥得到110mg白色晶体7-氟-3-十一烷基香豆素，收率为58％，其化学结构式：
表征数据：白色固体，熔点：98.1-98.7℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),7.33-7.29(m,1h),7.23-7.14(m,2h),2.60(t,j＝7.2hz,2h),1.71-1.64(m,2h),1.42-1.30(m,16h),0.91(t,j＝6.4hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.4,158.7(d,jc-f＝242.1hz),149.2,137.2,131.5,120.3(d,jc-f＝8.9hz),117.8(d,jc-f＝8.3hz),117.7(d,jc-f＝24.1hz),112.4(d,j＝23.7hz),31.9,30.9,29.60,29.59,29.5,29.4,29.31,29.28,27.9,22.7,14.1。
实施例10
将7-羟基香豆素(0.6mmol,97mg)，过氧化月桂酰(1.2mmol,477mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比20:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，再次减压浓缩除去溶剂并干燥得到76mg白色晶体7-羟基-3-十一烷基香豆素，收率为40％，其化学结构式：
表征数据：白色固体，熔点：90.1-90.8℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(s,1h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),7.11(d,j＝2.0hz,1h),6.92(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),2.56(t,j＝7.2hz,2h),1.69-1.62(m,2h),1.40-1.29(m,16h),0.91(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.6,159.4,154.4,139.8,128.4,125.5,113.7,113.0,102.9,31.9,30.5,29.64,29.61,29.57,29.4,29.32,29.31,28.1,22.7,14.1。
实施例11
将4,7-二甲基香豆素(0.6mmol,104mg)，过氧化月桂酰(1.2mmol,477mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比80:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，再次减压浓缩并干燥得到94mg白色晶体4,7-二甲基-3-十一烷基香豆素，收率为48％，其化学结构式：
表征数据：白色固体，熔点：61.2-62.1℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.14-7.11(m,2h),2.68(t,j＝7.6hz,2h),2.47(s,3h),2.43(s,3h),1.60-1.52(m,2h),1.42-1.30(m,16h),0.92(t,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.9,152.2,145.7,141.3,125.9,125.1,124.1,118.3,116.8,31.9,29.7,29.64,29.61,29.5,29.3,28.8,27.7,22.7,21.4,14.7,14.1。
实施例12
将香豆素(0.6mmol,88mg)，正丁酸过氧化物(1.2mmol,208mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比70:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，再次减压浓缩除去溶剂并干燥得到75mg白色晶体3-丙基香豆素，收率为67％，其化学结构式：
表征数据：白色固体，熔点：47.5-48.4℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50-7.45(m,3h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),7.27(d,j＝7.6hz,1h),2.56(t,j＝7.2hz,2h),1.75-1.66(m,2h),1.02(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.8,153.1,138.5,130.4,129.8,127.1,124.2,119.6,116.3,32.8,21.2,13.7。
实施例13
将香豆素(0.6mmol,88mg)，4-甲基戊酸过氧化物(1.2mmol,276mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比70:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，再次减压浓缩除去溶剂并干燥得到80mg白色晶体3-异戊基香豆素，收率为62％，其化学结构式：
表征数据：白色固体，熔点：65.9-67.5℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51-7.45(m,3h),7.34-7.27(m,2h),2.60(t,j＝7.6hz2h),1.72-1.64(m,1h),1.59-1.53(m,2h),1.00(d,j＝6.4hz,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.8,153.1,138.1,130.39,130.36,127.1,124.2,119.6,116.4,37.0,28.7,27.8,22.5.
实施例14
将香豆素(0.6mmol,88mg)，环己基二酰过氧化物(1.2mmol,297mg)，fe(otf)3(0.03mmol,15mg)加入5ml单口反应瓶中，以1,4-二氧六环(3.0ml)作为溶剂，用n2保护气氛下在70℃下反应8h。反应结束后，反应液体系经水洗、乙酸乙酯萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比60:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，再次减压浓缩除去溶剂并干燥得到68mg白色晶体3-环己基香豆素，收率为50％，其化学结构式：
表征数据：白色固体，熔点：86.6-87.5℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50-7.47(m,3h),7.35-7.28(m,2h),2.85-2.79(m,1h),2.02(d,j＝11.6hz,2h),1.91-1.80(m,3h),1.54-1.26(m,5h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.5,152.7,136.3,134.9,130.4,127.3,124.1,119.7,116.3,38.2,32.1,26.5,26.2。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。