一种7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法与流程

本发明涉及一种7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法，属于药物技术领域。

背景技术：

紫杉醇是从红豆杉植物中提取的价值昂贵的抗癌药物，生产原料严重不足，生产流程长，生产成本高，导致紫杉醇价格高昂。通过转化将目前没有药用价值、大量存在于红豆杉枝叶中的7-差向化紫杉烷类物质转化成相应的紫杉烷，可以增加紫杉醇的得率，具有极大的经济价值。差向化紫杉烷有多种化合物，含量较多的有7-差向紫杉醇、10-脱乙酰-7-差向紫杉醇、7-差向三尖杉宁碱、10-脱乙酰-7-差向三尖杉宁碱、10-脱乙酰-7-差向巴卡亭iii等。它们在结构上的共同特点都是紫杉烷母核上的7位羟基和具有药用价值的紫杉烷母核上的7位羟基相比，发生了差向化变化，不能用于合成以紫杉烷母核为结构基础的抗癌药物，如紫杉醇或多烯紫杉醇。

象紫杉醇这样价值昂贵、多手性中心、结构复杂、遇热又容易破坏的药物，寻找专一、温和的高效转化剂是实现这一反应的关键。

现有技术中，从云南红豆杉树皮内分离的微生物中发现了3个菌株具有转化天然紫杉烷类化合物的能力，其中microsphaeropsisonychiun和毛霉(μucorsp)都可水解10-去乙酰-7-差向紫杉醇的13位侧链并可使7位羟基差向异构化(zhangjzetal,jnatprod,1998,61(4):497-500)，该转化反应获得了三个产物，其中一个产物发生了差向化转化，但该反应在差向化转化的同时，脱去了10-位侧链，10-脱乙酰-7差向紫杉醇变成了10-脱乙酰巴卡亭，而不是其对映异构体10-脱乙酰紫杉醇。由于同时形成了3个反应产物，目标产物收率低，培养时间长达8天，该转化反应经济价值不大。

现有技术中，匡云艳等(匡云艳,须媚,陈芬儿.10-去乙酰基-7-表紫杉醇转化为紫杉醇的研究[j].中国药物化学杂志,2005,15(2):94-96)报道了一种10-去乙酰基-7-表紫杉醇转化为紫杉醇的化学方法，但其化学方法流程复杂，步骤多，收率很低。

技术实现要素：

针对现有技术中7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷容易形成多个产物以及转化产率低、过程复杂的技术问题，本发明提供一种简单、成本低廉的7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法，将没有药用价值的7-差向紫杉烷转化成具有药用价值的对映异构体，从而达到节约红豆杉资源、降低紫杉醇和多烯紫杉醇生产成本的目的。

一种7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法，具体步骤如下：

(1)将含有7-差向紫杉烷化合物的反应原料溶解于有机溶剂中得到溶液a；

(2)将氯化钴溶解至步骤(1)溶液a中得到反应体系，将反应体系静置转化得到溶液b；

(3)将步骤(2)溶液b真空浓缩干燥后进行柱层析逐级洗脱分离得到未转化的7-差向紫杉烷的化合物、紫杉烷和氯化钴，未转化的7-差向紫杉烷的化合物和氯化钴返回步骤(2)中静置转化。

所述步骤(1)有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，物料中7-差向紫杉烷化合物的质量百分数含量不低于1％。

所述7-差向紫杉烷化合物主要为7-差向紫杉醇、10-脱乙酰-7-差向紫杉醇、7-差向三尖杉宁碱、10-脱乙酰-7-差向三尖杉宁、10-脱乙酰-7-差向巴卡亭iii的一种或多种。

所述步骤(2)反应体系中氯化钴的浓度为1～100g/l。

所述步骤(2)静置转化的温度为0～50℃，静置转化的时间为3～100h。

所述步骤(3)洗脱剂为二氯甲烷-甲醇溶剂。

所述转化反应是双向可逆的，即可以将差向化的紫杉烷转化成对应的紫杉烷，也可以在相同条件下将紫杉烷转化成相对应的差向化紫杉烷。

本发明的有益效果：

(1)采用本发明的化学差向化转化方法，能有效的将7-差向化紫杉烷专一性的转变成其对映异构体；例如，若以10-脱乙酰-7-差向紫杉醇为底物，只将10-脱乙酰-7-差向紫杉醇转变成对映异构体10-脱乙酰紫杉醇，而不会生成其它化合物；

(2)本发明技术简单，工艺十分容易放大；

(3)本发明将没有药用价值的7-差向紫杉烷转化成具有药用价值的对映异构体，从而达到节约红豆杉资源、降低紫杉醇和多烯紫杉醇生产成本的目的，使差向化转化具有良好的经济效益。

附图说明

图1为实施例1中7-差向紫杉醇转化前的hplc图；

图2为实施例1中7-差向紫杉醇转化后的hplc图；

图3为实施例2转化前混合标样的hplc图；

图4为实施例2转化后的10-脱乙酰-7-差向紫杉醇hplc图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不限于所述内容。

实施例1：一种7-差向紫杉烷差向化转化形成紫杉烷的方法，具体步骤如下：

(1)将7-差向紫杉醇溶解于甲醇中得到溶液a；其中溶液a中7-差向紫杉醇的浓度为1g/l；

(2)将氯化钴溶解至步骤(1)溶液a中得到反应体系，将反应体系在温度为0℃条件下静置转化72h得到溶液b；其中反应体系中氯化钴的浓度为20g/l；

(3)将步骤(2)溶液b真空浓缩干燥后进行柱层析洗脱分离得到未转化的7-差向紫杉醇、紫杉醇和氯化钴，未转化的7-差向紫杉醇和氯化钴返回步骤(2)中继续转化；其中洗脱剂为二氯甲烷-甲醇溶剂，二氯甲烷-甲醇溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为9:1(v/v)；氯化钴冲净后停止冲柱；

本实施例7-差向紫杉醇转化前的hplc图见图1，7-差向紫杉醇转化后的hplc图见图2，由图1和图2可知，图2中除了底物峰外，出现了产物峰；

本实施例7-差向紫杉醇差向性转化为紫杉醇的转化率为40％。

实施例2：一种10-脱乙酰-7-差向紫杉醇差向化转化形成10-脱乙酰紫杉醇的方法，具体步骤如下：

(1)将含有10-脱乙酰-7-差向紫杉醇的混合物溶解于乙醇中得到溶液a；其中溶液a中10-脱乙酰-7-差向紫杉醇的浓度为10g/l；

(2)将氯化钴溶解至步骤(1)溶液a中得到反应体系，将反应体系在温度为20℃条件下静置转化28h得到溶液b；其中反应体系中氯化钴的浓度为1g/l；

(3)将步骤(2)溶液b真空浓缩干燥后进行柱层析洗脱分离得到未转化的10-脱乙酰-7-差向紫杉醇、10-脱乙酰紫杉醇和氯化钴，未转化的10-脱乙酰-7-差向紫杉醇和氯化钴返回步骤(2)中继续转化；其中洗脱剂为二氯甲烷-甲醇溶剂，二氯甲烷-甲醇溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为9:1(v/v)；收集第一段10-脱乙酰-7-差向紫杉醇和第二段10-脱乙酰紫杉醇；

本实施例反应混合标样的hplc图谱见图3，转化后的10-脱乙酰紫杉醇hplc图谱见图4，由图3可知，峰从左到右分别为10-脱乙酰巴卡亭iii，巴卡亭iii、7-木糖基-10-脱乙酰紫杉醇、10-脱乙酰紫杉醇、三尖杉磷碱、紫杉醇、10-脱乙酰-7-表紫杉醇、7-表紫杉醇；由图4可知，10-脱乙酰紫杉醇(产物)已大量形成(最高峰)，稍矮的一个峰是10-脱乙酰-7-表紫杉醇(底物)，杂峰很小；

本实施例10-脱乙酰-7-差向紫杉醇差向性转化为10-脱乙酰紫杉醇(产物)的转化率为40％。

实施例3：一种7-差向巴卡亭iii差向化转化形成巴卡亭iii的方法，具体步骤如下：

(1)将含有7-差向巴卡亭iii溶解于二甲基亚砜中得到溶液a；其中溶液a中7-差向巴卡亭iii的浓度为30g/l；

(2)将氯化钴溶解至步骤(1)溶液a中得到反应体系，将反应体系在温度为50℃条件下静置转化100h得到溶液b；其中反应体系中氯化钴的浓度为100g/l；

(3)将步骤(2)溶液b真空浓缩干燥后进行柱层析洗脱分离得到未转化的7-差向巴卡亭iii巴卡亭iii和氯化钴，未转化的7-差向巴卡亭iii和氯化钴返回步骤(2)中静置转化；其中洗脱剂为二氯甲烷-甲醇溶剂，二氯甲烷-甲醇溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为9:1(v/v)；收集第一段7-差向巴卡亭iii和巴卡亭iii；

本实施例10-脱乙酰-7-差向紫杉醇差向性转化为10-脱乙酰紫杉醇(产物)的转化率为45％。