本发明涉及农药化学合成
技术领域：
，尤其涉及一种安全可靠的咪鲜胺[即n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺]的制备方法。
背景技术：
：咪鲜胺(prochloraz)，化学名称为n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺，是英国bootsco.，ltd.于1974年合成，1977年推向市场的一种咪唑类高效广谱杀菌剂，它通过抑制甾醇的生物合成而起作用，对水稻、水果、谷禾类多种病菌有很好的防治效果。根据统计数据，目前国内含咪鲜胺登记的产品已经超过300个，范围覆盖18个作物和38种病菌。咪鲜胺是我国登记最广泛，最全面的杀菌剂品种之一，市场需求量很大。咪鲜胺的结构式如下：现有工业化生产工艺中，国内生产厂家均采用2，4，6-三氯苯酚和二氯乙烷在氢氧化钠中醚化、再经胺化、酰氯化、缩合的生产方法，生产过程基本相同，其工艺流程简述如下：以2，4，6-三氯苯酚为起始原料，先加入液碱溶解，再和二氯乙烷进行醚化反应，反应完毕经水洗后脱除二氯乙烷得到s1中间体；s1中间体在丙胺中回流进行胺化反应，胺化后加固碱蒸除丙胺，冷却加盐酸得s2仲胺盐中间体；s2仲胺盐中间体加至甲苯溶剂中，升温回流脱水；脱水完毕后通入光气或者滴加双光气或者滴加固光甲苯溶液进行酰化反应得到中间体s3；s3反应液经过过滤，转入咪鲜胺合成釜，在三乙胺存在下，与咪唑进行缩合反应；缩合液经水洗、酸洗、碱洗，有机层真空脱除甲苯和水分，得咪鲜胺产品。其中：s2通入光气反应合成s3和咪鲜胺产品的方程式如下：s2与双光气反应合成s3和咪鲜胺产品的方程式如下：s2与固光反应合成s3和咪鲜胺产品的方程式如下：上述方法的不足之处主要有：(1)、光气为剧毒危险化学品，原料贮存、运输、使用和生产环境带来不利影响，反应尾气含有光气比较危险，对工艺安全和劳动保护要求较高；(2)、双光气即氯甲酸三氯甲酯，常温常压为无色液体，易能被热水或碱类分解，高温易分解释放大量剧毒光气，反应过程中也能分解产生少量剧毒光气逸出；(3)、三光气即双(三氯甲基)碳酸酯，俗称固体光气，是无色晶体，有类似光气的气味，主要用作光气的替代品，与气体光气相比具有运输，计量方便等优点。现在产业化生产中普遍采用三光气作为光气和双光气的替代原料，虽然反应较为温和，但在投料溶解操作和反应过程中仍然可能分解产生剧毒光气逸出，存在较大的安全隐患，国内也层发生多起因固体光气生产过程中处置不当、反应失控造成群体性伤亡的重大安全事故。(4)、此外，上述反应尾气处理过程中容易产生大量无机盐，除了严重污染环境外，尾气降解塔中所产生的盐分还经常堵塞塔体或填料，造成尾气降解失效而引发安全事故。技术实现要素：本发明的目的是为了解决现有咪鲜胺生产工艺存在光气泄漏等安全问题的不足，而提出的一种安全可靠的咪鲜胺[即n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺]的制备方法。为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：一种安全可靠的咪鲜胺的制备方法，其特征在于，所述咪鲜胺，即n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺，结构式如下：其制备方法包括以下步骤：(1)s1、醚化反应：在s1反应釜中，在s1反应釜中，加入纯度99％的2，4，6-三氯苯酚100重量份、浓度30％的液碱80～100重量份，开启搅拌，充分溶解，再加入二氯乙烷160～250重量份，氮气换气3次，在密封条件下，开始加热，控制温度在110～125℃，压力0.50～0.75mpa，反应5.0～7.0h，取样分析；检验合格后，冷却降温至60℃，停止搅拌，静置1.0h，滤去下层水，物料转移至蒸馏釜中脱除溶剂，再装桶计量，得到s1醚化中间体，即β-氯-(2,4,6-三氯)苯乙醚，如式(i)所示；(2)s2、胺化反应：在s2反应釜中，加入步骤(1)所得的s1醚化中间体100重量份、丙胺160～250重量份，氮气置换3次，启动搅拌，加热升温，控制釜内温度在95～100℃，压力0.45～0.50mpa，保温反应11.0～13.0h，取样分析；反应合格后降至常温，将物料转移至蒸馏釜，加入片碱20-50重量份，加热蒸馏回收丙胺，直至没有丙胺蒸出为止，蒸馏结束；冷却至常温，加入水，搅拌1.0h，加入萃取剂200重量份，搅拌1.0h，静置1.0h，滤除下层水，收集有机层，得s2仲胺中间体溶液，即n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)丙胺，如式(ii)所示；(3)s3、酯化反应：在s3反应釜中，加入步骤(2)所得的s2仲胺中间体溶液，开启搅拌，加入缚酸剂a，降温至-5～10℃，缓慢滴加卤代甲酸酯，滴加完毕后，常压保温-5～10℃下反应1～2h，再升至室温，保温反应1～3h，取样分析；反应合格后降至常温，停止搅拌，静置1.0h，滤去下层水，收集有机层，得到s3酯化中间体溶液，即[n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)]-胺基甲酸酯，如式(iii)所示：其中，x＝-cl、-br或-i，r＝-ch3、-c2h5、-c3h7或-ph；(4)s4、羰基化缩合反应：在s4反应釜中，加入s3酯化中间体溶液，开启搅拌，分批次加入催化剂b，继续搅拌0.5～1.0h，再加入咪唑，缓慢升温至75～95℃，保温反应8.0～10.0h，反应过程中，连续蒸馏出副产物，取样分析；合格后，降至室温，过滤除去无机盐，滤液经过酸洗和碱洗分别去除杂质，再加入萃取剂，静置分层，收集有机层，转移至减压脱溶釜；减压蒸馏末期，控制蒸馏压力-0.095～-0.098mpa，温度90～100℃，直至冷凝器已无溶剂蒸馏而出为止，停止加热，破真空恢复至常压，搅拌均匀，取样；检验合格后装桶计量，得到咪鲜胺成品，即n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺，如式(iv)所示：其中，r＝-ch3、-c2h5、-c3h7或-ph。优选地，步骤(3)和步骤(4)可以分步骤完成，也可以合并在一锅内反应完成，所述s3反应釜和s4反应釜为同一反应釜，所述步骤(3)和步骤(4)的总反应式，如下所示：其中，x＝-cl、-br或-i，r＝-ch3、-c2h5、-c3h7或-ph。更进一步地，所述s3反应釜和s4反应釜具体是顶部安装有精馏塔回流装置的合成釜，步骤(4)中连续蒸馏出副产物是指：为促进反应尽量完全，回流保温反应过程中，可以连续精馏把副产物脱出反应体系，也可以多次加入反应溶剂并蒸馏脱除含副产物的溶剂，以便减少副产物浓度促进主反应进行。优选地，所述步骤(2)和步骤(4)中的萃取剂为不溶于水的有机溶剂，所述萃取剂具体是甲苯、二甲苯及乙酸异丙酯中的任一种。优选地，所述缚酸剂a具体是碱金属弱酸盐、烷氧基碱金属及叔胺类有机碱中的任意几种，所述碱金属弱酸盐包括碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵或碳酸氢铵，所述烷氧基碱金属包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，所述叔胺类有机碱包括三乙胺或吡啶。更进一步地，当缚酸剂a为碱金属弱酸盐时，所述步骤(3)中还加有少量的相转移催化剂。更进一步地，所述相转移催化剂具体是季铵盐相转移催化剂、聚醚类相转移催化剂及环状冠醚类相转移催化剂中的任一种，所述季铵盐相转移催化剂包括苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(tbab)或十二烷基三甲基氯化铵；所述聚醚类相转移催化剂包括peg400、peg600、peg1000或聚乙二醇二烷基醚；所述环状冠醚类相转移催化剂包括18冠6、15冠5或环糊精。优选地，所述催化剂b具体为强碱催化剂或强酸催化剂，所述强碱催化剂具体是烷氧基碱金属、碱金属氢化物、有机氨基碱金属、有机氨基碱土金属、氨基碱金属、碱金属氢氧化物或特定金属盐中的任意几种，其中烷氧基碱金属包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，碱金属氢化物包括氢化钠或氢化钾，有机氨基碱金属包括二异丙基氨基锂，有机氨基碱土金属包括二异丙基氨基镁，氨基碱金属包括氨基钠、氨基锂或氨基钾，碱金属氢氧化物包括氢氧化锂或氢氧化钾，特定金属盐包括乙酸锌或三氟甲磺酸镱；所述强酸催化剂为包括烷基苯磺酸、氨基磺酸盐、多聚磷酸或五氧化二磷中的任意几种。优选地，所述卤代甲酸酯具体是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯及氯甲酸苄基酯中的任一种。优选地，所述步骤(3)中，卤代甲酸酯的滴加过程如下：滴加时间为1.0～5.0h，滴加过程温度控制-10℃～30℃；另外，卤代甲酸酯加入方式可以为缓慢滴加卤代甲酸酯，或者缓慢滴加卤代甲酸酯与溶剂的混合溶液，其中以滴加卤代甲酸酯的方式为更优先的选择。优选地，所述步骤(3)和步骤(4)中，各原料的摩尔比如下：s2仲胺中间体：卤代甲酸酯：缚酸剂a：咪唑：催化剂b＝1.00：1.05～1.50：0.55～2.50：1.05～1.50：0.55～2.50。优选地，所述步骤(1)～(4)中，取样分析的合格标准为：原料含量≤1.0％。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄基酯等卤代甲酸酯，替代现有技术中常用的剧毒光气、双光气、三光气，作为羰基化缩合试剂，在缚酸剂和催化剂作用下进行酯化反应和羰基化缩合反应制备产品，避免了生产过程中剧毒光气的产生和逸出，工艺安全环保，大大优于现有技术的制备工艺，非常适合工业化大生产。针对s3酯化中间体缩合反应的活性不如光气类中间体，本发明采用密封、无水、精馏回流的反应条件，促进羧酸酯基团被咪唑酰胺化反应，是一种可行的连续化生产工艺，其咪鲜胺的总收率较高(高达74.73％)，略低于以光气为原料的咪鲜胺产率(78％)，高于以双光气或三光气为原料的咪鲜胺产率(双光气：62.7％，三光气：51.3％)，且无光气泄漏等安全隐患，值得推广。具体实施方式下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。实施例1：在s1醚化釜3000l中，加入99％的2，4，6-三氯苯酚600kg、二氯乙烷1100kg、30％的液碱485kg，氮气置换3次，启动搅拌，密封加热。控制温度在110～125℃，压力0.50～0.75mpa，反应5.0～7.0小时，取样分析。反应合格后冷却降温至60℃，停止搅拌，静置1.0小时，分出下水层后，物料转移至蒸馏釜脱除溶剂。搅拌下加热蒸出二氯乙烷；当温度达100℃以上，冷凝器无冷凝液时，改减压蒸馏，控制釜真空在-0.095～-0.098mpa，冷凝器无溶剂冷凝液时减压蒸馏结束，停止加热，破真空至常压，装桶计量，得到s1中间体(2，4，6-三氯苯氧乙基氯)，hplc检测含量98.0％，收率93.0％。在s2胺化釜3000l中，加入s1中间体、丙胺1100kg，氮气置换3次，启动搅拌，加热升温。控制釜内温度在95～100℃，压力0.45～0.50mpa，保温反应11.0～13.0小时，取样分析。反应合格后降至常温，将物料转移至处理釜，加入片碱，加热蒸馏回收丙胺，直至没有丙胺蒸出为止蒸馏结束。冷却至常温，加入水，搅拌1.0小时，溶解无机盐等，加入萃取剂甲苯1200kg，搅拌1.0小时，然后静置1.0小时，分出下水层，收集有机层，得s2中间体甲苯溶液(n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)丙胺)，直接用于下一步合成反应，s2收率91.5％。在s3合成釜5000l中，转入上一步反应的s2甲苯溶液，启动搅拌，加入缚酸剂碳酸钠175kg和相转移催化剂四丁基溴化铵25kg，搅拌均匀，冷冻冷却降温至-5～10℃。缓慢滴加氯甲酸甲酯300kg，控制釜内温度在-5～10℃，滴加时间约3.0～4.0小时，滴加完毕后常压保温反应约2.0小时，排空夹套冷冻盐水，室温保温反应3.0小时，取样分析。反应产生的hcl和缚酸剂碳酸钠反应生成氯化钠、co2和少量水。当原料s2残留≤1.0％后，加入适量水溶解无机盐，静置分层1.0小时，分去底部水分，有机层转至产品s4合成釜。在s4合成釜5000l中，转入有机层溶液，开启搅拌，分批次加入催化剂b-甲醇钠223kg，加毕后搅拌0.5～1.0小时，再加入原料咪唑210kg，缓慢升温至80℃保温反应9.0～10.0小时，保温反应过程中先脱除含醇的溶剂至原容积的70％左右，然后再加入所脱前馏分等量的溶剂甲苯，如此反复3次。取样分析，合格后降温至室温，缓慢加入水洗去除无机盐，酸洗和碱洗分别去除相关杂质，甲苯萃取，静置分层，收集有机层，转移至减压脱溶釜。减压蒸馏末期控制蒸馏压力-0.095～-0.098mpa，蒸馏末期温度控制90～100℃，直至冷凝器已无溶剂蒸馏而出为止，减压蒸馏结束，停止加热，破真空恢复至常压，搅拌均匀取样，合格后将成品装桶计量，得n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺(咪鲜胺)产品，hplc检测含量＞97.0％，以s2计咪鲜胺收率约77.8％。实施例2：在s1醚化釜3000l中，加入99％的2，4，6-三氯苯酚600kg、二氯乙烷1200kg、30％的液碱500kg，氮气置换3次，启动搅拌，密封加热。控制温度在120～125℃，压力0.60～0.75mpa，反应5.0小时，取样分析。反应合格后冷却降温至60℃，停止搅拌，静置1.0小时，分出下水层后，物料转移至减压蒸馏釜脱除溶剂，蒸馏末期控制釜真空在-0.095～-0.098mpa，冷凝器无溶剂冷凝液流出时减压蒸馏结束，停止加热，破真空至常压，装桶计量，得到s1中间体(2，4，6-三氯苯氧乙基氯)，hplc检测含量98.0％，收率91.5％。在s2胺化釜3000l中，加入s1中间体、丙胺1200kg，氮气置换3次，启动搅拌，加热升温。控制釜内温度在90～95℃，压力0.40～0.45mpa，保温反应12.0小时，取样分析；反应合格后降至常温，将物料转移至处理釜，加入片碱，加热蒸馏回收丙胺，直至没有丙胺蒸出为止蒸馏结束。冷却至常温，加入水，搅拌1.0小时，溶解无机盐等，加入萃取剂二甲苯1200kg，搅拌1.0小时，然后静置1.0小时，分出下水层，收集有机层，得s2中间体二甲苯溶液(n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)丙胺)，直接用于下一步合成反应,s2收率92.5％。在安装有精馏塔的合成釜5000l中，转入上一步反应的s2中间体二甲苯溶液，启动搅拌，加入缚酸剂a-乙醇钠186kg，搅拌均匀，冷冻冷却降温至10℃。缓慢滴加氯甲酸乙酯367kg，控制釜内温度在10～20℃，滴加时间约3.0小时，滴加完毕后常压保温反应约1.0小时，排空夹套冷冻盐水，室温保温反应3.0小时，取样分析，当原料s2残留≤1.0％后,分批次补加催化剂b-乙醇钠191kg，加毕后搅拌0.5～1.0小时，再加入原料咪唑236kg，缓慢升温至90～95℃保温反应8.0～9.0小时，保温反应过程中从精馏塔顶部连续采出副产物乙醇。取样分析，合格后降温至室温，过滤滤除无机盐，滤液经过酸洗和碱洗分别去除相关杂质，二甲苯萃取，静置分层，收集有机层，转移至减压脱溶釜。减压蒸馏末期控制蒸馏压力-0.095～-0.098mpa，蒸馏末期温度控制90～100℃，直至冷凝器已无溶剂蒸馏而出为止，减压蒸馏结束，停止加热，破真空恢复至常压，搅拌均匀取样，合格后将成品装桶计量，得n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺(咪鲜胺)产品，hplc检测含量＞97.0％，以s2计咪鲜胺收率约88.3％。实施例3：在s1醚化釜3000l中，加入99％的2，4，6-三氯苯酚600kg、二氯乙烷1200kg、30％的液碱550kg，氮气置换3次，启动搅拌，密封加热。控制温度在120℃，压力0.60～0.65mpa，反应6.0小时，取样分析。反应合格后冷却降温至50℃，停止搅拌，静置1.0小时，分出下水层后，物料转移至减压蒸馏釜脱除溶剂，蒸馏末期控制釜真空在-0.095～-0.098mpa，冷凝器无溶剂冷凝液流出时减压蒸馏结束，停止加热，破真空至常压，装桶计量，得到s1中间体(2，4，6-三氯苯氧乙基氯)，hplc检测含量98.0％，收率92.5％。在s2胺化釜3000l中，加入s1中间体、丙胺1200kg，氮气置换3次，启动搅拌，加热升温。控制釜内温度在90～95℃，压力0.40～0.45mpa，保温反应13.0小时，取样分析。反应合格后降至常温，将物料转移至处理釜，加入片碱，加热蒸馏回收丙胺，直至没有丙胺蒸出为止蒸馏结束。冷却至常温，加入水，搅拌1.0小时，溶解无机盐等，加入萃取剂甲苯1200kg，搅拌1.0小时，然后静置1.0小时，分出下水层，收集有机层，得s2中间体甲苯溶液(n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)丙胺)，直接用于下一步合成反应。s2收率92.0％。在安装有精馏塔的合成釜5000l中，转入上一步反应的s2中间体甲苯溶液，启动搅拌，缓慢加入氯甲酸甲酯286kg，搅拌均匀，冷冻冷却降温至-10～-5℃，保温搅拌1.0小时。缓慢滴加27％的甲醇钠甲醇溶液1280kg，控制釜内温度在-5～5℃，滴加时间约3.0～4.0小时，滴加完毕后常压保温反应约1.0小时，排空夹套冷冻盐水，室温保温反应2.0小时，取样分析，当原料s2残留≤1.0％后,加入原料咪唑186kg，缓慢升温至85～90℃保温反应8.0～10.0小时，保温反应过程中从精馏塔顶部连续采出副产物甲醇。取样分析，合格后降温至室温，过滤滤除无机盐，滤液经过酸洗和碱洗分别去除相关杂质，甲苯萃取，静置分层，收集有机层，转移至减压脱溶釜。减压蒸馏末期控制蒸馏压力-0.095～-0.098mpa，蒸馏末期温度控制90～100℃，直至冷凝器已无溶剂蒸馏而出为止，减压蒸馏结束，停止加热，破真空恢复至常压，搅拌均匀取样，合格后将成品装桶计量，得n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺(咪鲜胺)产品，hplc检测含量＞97.0％，以s2计咪鲜胺收率约83.6％。表1.各实施例咪鲜胺的收率s1收率s2收率s3+s4咪鲜胺收率总收率实施例193.0％91.5％77.8％66.20％实施例291.5％92.5％88.3％74.73％实施例392.5％92.0％83.6％71.14％如表1所示，实例1，收率低的主要影响因素是s3采用碳酸钠作为缚酸剂，反应过程可能产生水，致使氯甲酸乙酯等少量水解，而且s4是采用的蒸馏方式来脱除副产物醇，属于间歇式反应后处理，因此影响收率。实例2和实例3，是采用无水的甲醇钠或乙醇钠作为缚酸剂，促进主反应，而且，反应过程采用精馏及时分离出副产物——醇类，因此，可以促进反应更完全。因而可以得出结论：连续精馏脱除副产物醇的方式更适合本发明，缚酸剂a的活性：烷氧基碱金属>碱金属弱酸盐。附各中间产物及咪鲜胺成品的检测：s1醚化中间体[β-氯-(2,4,6-三氯)苯乙醚]:1hnmr(300mhz，d-dmso)δ3.68(2h,t,j＝7.7hz),4.30(2h,t,j＝6.0hz)，7.38(2h,d,j＝2.4hz)；s2仲胺中间体[n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)丙胺,溶于d-dmso，再稍加热挥发掉hcl气体，冷却后再做核磁]:1hnmr(300mhz，d-dmso)δ0.88(3h,t,j＝6.5hz),1.43(2h,qt,j＝7.3,5.6hz),2.36(2h,t,j＝5.7hz),2.69(2h,t,j＝4.9hz),4.04(2h,t,j＝6.1hz),5.46(1h,m,j＝1.26,0.9hz)，7.31(2h,d,j＝1.9hz)；s3酯化中间体{以[n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)]-胺基甲酸甲酯为例}：1hnmr(300mhz，d-dmso)δ0.88(3h,t,j＝6.5hz),1.43(2h,t,j＝5.4hz),2.36(3h,t,j＝3.7,5.2hz),3.29(2h,t,j＝6.9hz),3.86(2h,t,j＝6.0hz),4.28(2h,t,j＝7.5hz),7.60(1h,dd,j＝4.7,2.7hz),7.68(1h,dd,j＝1.5hz)；咪鲜胺：(n-丙基-n-(2，4，6-三氯苯氧乙基)-1h-咪唑-1-甲酰胺)1hnmr(300mhz，d-dmso)δ0.83(3h,t,j＝6.5hz),1.61(2h,tq,j＝6.9,6.5hz),3.29(2h,t,j＝6.9hz),3.65(2h,t,j＝7.0hz),4.17(2h,t,j＝7.0hz),7.16(1h,dd,j＝4.7,2.4hz),7.35(1h,dd,j＝4.7,2.6hz),7.54(2h,d,j＝1.8hz),8.13(1h,dd,j＝2.6,2.4hz)。以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。当前第1页12