一种甲苯咪唑C晶型的制备新方法与流程

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及甲苯咪唑c晶型的制备方法。
背景技术：
：甲苯咪唑(mebendazole)是比利时janssen公司首先研制生产的广谱驱虫药，它有3种不同晶型，据有关药理驱虫试验结果证明，c型为有效晶型，a型为无效晶型，b型目前数据不详。甲苯咪唑，化学名为：(5-苯甲酰基-1-h-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯。其理化性质为白色结晶粉末，无臭、无味；溶于冰乙酸、无机酸，微溶于甲醇、二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，几乎不溶于水；产品熔点大于280℃。临床表明，c型甲苯咪唑具有广谱驱肠道寄生虫药的特性，对线虫、绦虫有强大的驱虫作用，如蛲虫、蛔虫、十二指肠钩虫、美洲钩虫、类园线虫、绦虫等。剂量适宜时，90％以上的患者(即使有严重的或混合感染的)都可以除尽肠虫。2002年，刘祥宜等(江苏化工，30(3)报道，甲苯咪唑粗品用5倍体积的85％甲酸升温溶解，加入0.4％的活性炭脱色，滤液降温至25℃，加入0.4％晶种，再加入10重量的纯水，抽滤，干燥得到c型甲苯咪唑，收率95％。但该方法制备的c晶型质量不稳定，并会产生大量的废酸，处理较困难，且收率低，原料成本偏高。鉴于上述目前甲苯咪唑转型工艺的缺点，开发一种晶型纯度高、收率高、工艺稳定，没有大量废酸产生的甲苯咪唑c晶型制备方法还有待于进一步探索研究。技术实现要素：针对上述路线的种种缺点，本发明的目的在于提供一种工艺稳定，没有大量废酸产生，收率高的甲苯咪唑c晶型制备新方法，具体技术方案如下：一种制备甲苯咪唑c晶型的制备新方法，经过下述化学化学反应方程式进行：上述反应式制备步骤如下：(1)成盐、脱色：在溶剂中，甲苯咪唑粗品(a晶型)与无机酸(m)成盐反应，加入甲苯咪唑粗品质量3％-5％的活性炭，加热至回流，保持回流1小时，滤除活性炭，得到滤液；(2)转型：将上述滤液降温至50-55℃，加入甲苯咪唑c晶型晶种，降低搅拌转速，降温至40-50℃，加入纯水，保温搅拌1-2小时；(3)中和：向步骤(2)转型得到的液体，滴加碱液调ph至6-7，40-50℃搅拌1-2小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，干燥得到甲苯咪唑c晶型。其中，制备步骤(1)中，无机酸(m)为硝酸、硫酸中的至少一种，用量为甲苯咪唑粗品摩尔量的0.5～1倍；溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水中的至少一种，溶剂的用量为甲苯咪唑粗品重量的2～5倍。制备步骤(2)中，甲苯咪唑c晶型晶种用量为甲苯咪唑粗品重量的0.5％～2％；搅拌转速为35-50转/分钟；加入纯水量为甲苯咪唑粗品重量的3～5倍，加纯水时温度控制40-50℃。制备步骤(3)中所述的碱液为氨水、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液中的至少一种，碱液浓度为10％-50％，滴加时间为1-2小时。本发明的有益效果在于：1、本发明提供了一种甲苯咪唑c晶型的制备新方法，c晶型含量达到99.5％以上。2、本发明避免使用价格高昂的甲酸作为溶剂，不会产生大量难处理的甲酸废水，降低了原料成本和三废处理成本。3、本发明提供了一种甲苯咪唑c晶型的制备新方法收率高，收率达到98.0％以上，且工艺稳定。附图说明图1为甲苯咪唑c晶型红外光谱(ir)谱图。图2为甲苯咪唑c晶型x-衍射谱图。具体实施方式下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。实施例1一种制备甲苯咪唑c晶型的制备新方法：(1)成盐、脱色：在1l带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，3倍甲苯咪唑粗品重量比的乙醇和0.3倍的纯水，0.8倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，升温至50℃，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。(2)转型：将上述滤液降温至50℃，加入甲苯咪唑c晶型晶种1.0g，拌转速至50转/分，降温至45℃，加入3倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，45℃保温搅拌1小时。(3)中和：滴加10％氨水调ph＝6-7，滴加时间控制在1小时左右。保温45℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，95-100℃下干燥，得甲苯咪唑c晶型123.1g。检测数据如下：ir(kbr)：3403.8cm–1,1717.3cm–1，1422.6cm–1，1433.5cm–1，1453.1cm–1；经红外检测，c晶型含量为99.5％x-衍射数据如下：2θ角相对峰高(％)2θ角相对峰高(％)2θ角相对峰高(％)4.920100.018.14814.629.22513.57.7011.319.28713.831.4752.411.8423.819.79739.433.5652.512.33610.521.56012.634.9362.913.3232.323.8034.935.8072.314.5913.524.79021.037.7221.814.8282.425.2899.616.25022.126.83833.8实施例2一种制备甲苯咪唑c晶型的制备新方法：(1)成盐、脱色：在1l带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，4倍甲苯咪唑粗品重量比的加醇和0.4倍的纯水，0.9倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，升温至55℃，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。(2)转型：将上述滤液降温至51℃，加入甲苯咪唑c晶型晶种1.3g，降低搅拌转速至40转/分，降温至45℃，加入3倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，45℃保温搅拌1小时。(3)中和：滴加30％氢氧化钠水溶液调ph＝6-7，滴加时间控制在1小时左右。保温45℃搅拌1.5小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，100-105℃下干燥，得甲苯咪唑c晶型123.5g。经红外检测，c晶型含量为99.8％。实施例3一种制备甲苯咪唑c晶型的制备新方法：(1)成盐、脱色：在1l带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，5倍甲苯咪唑粗品重量比的异丙醇和0.5倍的纯水，0.9倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。(2)转型：将上述滤液降温至52℃，加入甲苯咪唑c晶型晶种2.5g，降低搅拌转速至35转/分，降温至40℃，加入5倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，40℃保温搅拌1小时。(3)中和：滴加15％氨水调ph＝6-7，滴加时间控制在1.5小时左右。保温40℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，100-105℃下干燥，得甲苯咪唑c晶型123.8g。经红外检测，c晶型含量为99.6％。实施例4一种制备甲苯咪唑c晶型的制备新方法：(1)成盐、脱色：在1l带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，3倍甲苯咪唑粗品重量比的丙醇和0.3倍的纯水，0.8倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。(2)转型：将上述滤液降温至50℃，加入甲苯咪唑c晶型晶种2.2g，降低搅拌转速至40转/分，降温至47℃，加入4倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，47℃保温搅拌1小时。(3)中和：滴加20％氨水调ph＝6-7，滴加时间控制在1小时左右。保温47℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，95-100℃下干燥，得甲苯咪唑c晶型123.2g。经红外检测，c晶型含量为100.0％。实施例5一种制备甲苯咪唑c晶型的制备新方法：(1)成盐、脱色：在1l带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，3.5倍甲苯咪唑粗品重量比的回收乙醇(含量90％)，1.0倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硝酸(65％)，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。(2)转型：将上述滤液降温至55℃，加入甲苯咪唑c晶型晶种2.0g，降低搅拌转速至45转/分，降温至43℃，加入5倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，43℃保温搅拌1小时。(3)中和：滴加15％氨水调ph＝6-7，滴加时间控制在2小时左右。保温43℃搅拌1.5小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，95-100℃下干燥，得甲苯咪唑c晶型124.0g。经红外检测，c晶型含量为99.8％。实施例6一种制备甲苯咪唑c晶型的制备新方法：(1)成盐、脱色：在1l带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入125g的甲苯咪唑粗品，3.5倍甲苯咪唑粗品重量比的回收乙醇(含量90％)，0.5倍甲苯咪唑粗品摩尔量的硫酸(98％)，加入活性炭4g，升温至回流，保温搅拌1小时。热过滤至2000ml四口瓶中得到滤液。(2)转型：将上述滤液降温至55℃，加入甲苯咪唑c晶型晶种2.0g，降低搅拌转速至45转/分，降温至43℃，加入5倍甲苯咪唑粗品重量比的纯水，43℃保温搅拌1小时。(3)中和：滴加50％氢氧化钾水溶液调ph＝6-7，滴加时间控制在2小时左右。保温43℃搅拌1.5小时，抽滤，滤饼用纯水洗涤，95-100℃下干燥，得甲苯咪唑c晶型123.9g。经红外检测，c晶型含量为99.8％。本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。当前第1页12