本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法。
背景技术：
目前，单取代或者多取代的1-甲基-1h-吲唑的合成报道中采用先合成吲唑，然后用烷基化试剂来构建1位的甲基，这样会存在位置异构体，在后续纯化中很难除去，不利于工业放大生产。
cn1260216a公开了一种1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法，将邻甲氨基苯乙腈溶于50％-80％的乙醇或甲醇水溶液中，加入盐酸，在-5～5℃将浓度为1～10wt％的亚硝酸钠水溶液加到上述的乙醇或甲醇水溶液中，搅拌下反应约1.5-4小时，然后调节反应液的ph到2-3，制得n-亚硝基-n-甲基氨基苯乙腈；n-亚硝基-n-甲基氨基苯乙腈在弱碱性物质存在下，在甲醇或乙醇中回流2-6小时制得1-甲基-3-氰基吲唑；1-甲基-3-氰基吲唑在惰性气体保护条件下，在浓盐酸中回流反应3-8小时，制得1-甲基吲唑-3-甲酸。这种方法虽然条件温和，容易操作和控制。同时，由于选择氨基甲基化的原料，避免了先环化后甲基化的位置选择性和反应条件苛刻不易操作控制等问题，但是这种方法综合收率较低。
cn105198813a公开了一种3-甲基-1h-吲唑的合成工艺，包括如下步骤：将苯乙酮滴入硫酸硝酸混合液中，再加入硅酸钙粉末，保持低温搅拌过夜，再加入冰水中，过滤，得到2-硝基苯乙酮；采用2-硝基苯乙酮、铁粉和氯化铵合成白色固体2-氨基苯乙酮；将2-氨基苯乙酮加入到盐酸中，再加入nano2水溶液，搅拌，然后加入sncl2·h2o的盐酸溶液，搅拌，倒入冰水中，过滤，滤液调至弱碱性，过滤，干燥，即得。这种通过采用硅酸钙作为催化剂，明显提高了2-硝基苯乙酮的收率，而且硅酸钙原料易得，成本低，操作使用简单，有利于后期进一步合成2-氨基苯乙酮以及3-甲基-1h-吲唑，适用于工业上大规模合成3-甲基-1h-吲唑。但是这种方法没有合成1位上甲基取代的吲唑，后续合成过程中面临着烷基化杂质较多的问题，并且反应中涉及到使用硫酸硝酸，不利于工业化放大生产。
cn103787978a公开了一种1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法。该方法以邻羟基苯乙酮为原料，与水合肼在乙醇中反应，在酸性条件下成环，再用高锰酸钾氧化，最后经过n-甲基化得到1-甲基吲唑-3-甲酸。该方法原料易得，路线简单，反应条件温和，后处理简单，适合工业化大规模生产，但是该方法存在着甲基化后杂质较多的问题，不利于产品的分离。
因此，如何开发一种新的1-甲基-1h-吲唑的方法，对于1位上烷基化结构的产物的下游利用具有重要的意义和价值。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法，以解决现有合成方法中用烷基化试剂构建1位的甲基存在异构体导致杂质较多难以除去，收率较低的问题。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法，所述合成方法包括：以2-氟-4-溴苯甲醛和甲基肼为原料，经过成环反应得到6-溴-1-甲基吲唑后，再进行甲酸甲酯化反应以及水解反应后，得到所述1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸。
本发明提供的合成方法，能够直接合成1位甲基取代的吲唑，不存在异构体，避免了后续分离存在杂质难以除去的问题，提升了产品的纯度，成环反应的收率可达到85％，收率较高，不仅适用于实验室的小规模制备，而且还可以直接放大生产，反应条件易操作、易控制，有利于实际的工业化生产。
优选地，所述成环反应的溶剂为n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吗啉、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合；优选为n,n-二甲基乙酰胺。
在本发明中，几种常用的溶剂均可以使得反应正常进行，但是，当反应的溶剂选用n,n-二甲基乙酰胺时，成环反应的收率最高，可达到85％以上。而如果选用二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺等作溶剂时，反应收率不能达到最佳的效果。
优选地，所述成环反应在碱存在的条件下进行。
在本发明中，碱的添加一般是在-5～5℃下进行，然后再升高温度进行反应。
优选地，成环反应中所述碱为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、叔丁醇钾或乙醇钠中的任意一种或至少两种的组合；优选为碳酸钾。
在本发明中，成环反应的过程中，甲基肼和醛快速反应，然后在碱的作用下关环形成吲唑的结构。
优选地，2-氟-4-溴苯甲醛、甲基肼和碱的摩尔比为1:(1～1.2):(1.5～2)，例如可以是1:1:1.5、1:1.1:1.6、1:1.2:1.8、1:1.1:2等等。
在本发明中，甲基肼为40wt.％的甲基肼水溶液。
优选地，所述成环反应的温度为95～105℃，例如可以是95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃、101℃、102℃、103℃、104℃或105℃等。
本发明提供的合成方法，在成环过程中，较低的温度即可实现快速、高收率的合成，而现有的方法需在较高温度下进行，耗能较大。
优选地，所述成环反应的时间为35～40h，例如可以是35h、36h、37h、38h、39h或40h等。
成环反应的后处理一般使用乙酸乙酯和水进行萃取，经过盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水的洗涤后，正庚烷结晶即可得到产品。
优选地，所述甲酸甲酯化反应为：将6-溴-1-甲基吲唑溶于甲醇中，在碱和催化剂的存在下，一氧化碳气氛下甲酸甲酯化反应得到1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯。
在本发明中，甲酸甲酯化反应结束后，使用甲基叔丁基醚淋洗并过滤，然后再经过盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗和饱和食盐水洗后，正庚烷结晶，烘干后即可得到产品。
优选地，所述6-溴-1-甲基吲唑、碱和催化剂的摩尔比为1:(2～3):(0.02～0.5)，例如可以是1:2:0.02、1:2.3:0.1、1:2.6:0.2或1:3:0.5等等。
优选地，甲酸甲酯化反应中，所述碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为三乙胺。
优选地，所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
优选地，所述一氧化碳气氛下的压力为4.5～5.0mpa，例如可以是4.5mpa、4.6mpa、4.7mpa、4.8mpa、4.9mpa或5.0mpa等。
优选地，所述甲酸甲酯化反应的温度为100～110℃，例如可以是100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃或110℃等。
优选地，所述甲酸甲酯化反应的时间为15～20h，例如可以是15h、16h、17h、18h、19h或20h等。
优选地，所述水解反应为将1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯在碱性条件下进行水解得到1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸。
在本发明中，碱性条件下水解后，使用甲基叔丁基醚洗涤，然后进行酸化，烘干后得到最终的产品1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸。
优选地，所述碱性条件为氢氧化钠提供。
优选地，所述1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1:0.9～1，例如可以是1:0.9、1:0.91、1:0.92、1:0.93、1:0.94、1:0.95、1:0.96、1:0.97、1:0.98、1:0.99或1:1等。
优选地，所述水解的溶剂为甲醇和水的混合溶液。
优选地，所述水解的温度为20～30℃，例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等。
优选地，所述水解的时间为15～20h，例如可以是15h、16h、17h、18h、19h或20h等。
优选地，所述合成方法包括以下步骤：
(1)以2-氟-4-溴苯甲醛和甲基肼为原料，在碱的存在下，95～105℃进行成环反应35～40h，结束后使用正庚烷结晶得到6-溴-1-甲基吲唑，其中2-氟-4-溴苯甲醛、甲基肼和碱的摩尔比为1:(1～1.2):(1.5～2)；
(2)将6-溴-1-甲基吲唑溶于甲醇置于高压釜中，在碱和催化剂的存在下，一氧化碳气氛下，压力为4.5～5.0mpa，100～110℃甲酸甲酯化反应15～20h，结束后使用甲基叔丁基醚洗涤，用正庚烷结晶得到1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯，其中6-溴-1-甲基吲唑、碱和催化剂的摩尔比为1:(2～3):(0.02～0.5)；
(3)将1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯溶于甲醇和水的混合溶液中，降温至0～10℃，加入碱，升高温度为20～30℃，水解反应15～20h得到1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸，其中1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:0.9～1。
在本发明中，反应溶剂的用量没有特别的限制，一般只要保证固体能够充分溶解，有利于反应的持续进行即可，本领域技术人员可根据实际的反应情况进行调节。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的合成方法，能够直接合成1位甲基取代的吲唑，不存在异构体，避免了后续分离存在杂质难以除去的问题，提升了产品的纯度，成环反应的收率可达到85％，收率较高，不仅适用于实验室的小规模制备，而且还可以直接放大生产，反应条件易操作、易控制，有利于降低生产成本，扩大工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法
(1)向反应瓶中加入n,n-二甲基乙酰胺20.0毫升，2-氟-4-溴苯甲醛10.0克(0.05mol，1.00equ.)，降温至0℃，加入碳酸钾10.2克(0.08mol,1.50equ.)，然后滴加甲基肼(40wt.％水溶液)20.0毫升，加完后升高温度至100℃，反应40小时，原料反应完全，降至室温，加乙酸乙酯和水萃取，分层，有机相分别用2m盐酸水溶液、7％碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，正庚烷结晶，过滤，烘干，得到6-溴-1-甲基吲唑9.0克，收率：85％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.96(1h,s),δ7.61(1h,s),δ7.59(1h,d,j＝8.1hz)，δ7.26(1h,d,j＝8.1hz)，δ4.05(3h,s)。
(2)高压釜中加入6-溴-1-甲基吲唑88.0克(0.42mol，1.00equ.)，甲醇540.0毫升，三乙胺84.0克(0.84mol，2.00equ.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物5.0克，加完后置换为一氧化碳，压力5.0mpa，升温至110℃，反应20小时，原料反应完全后，反应液降至室温，过滤，用少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩至35.5毫升，然后加入甲基叔丁基醚250.0毫升，在室温下搅拌4小时，过滤，用55毫升甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤液分别用2m盐酸水溶液、7％碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，后用正庚烷结晶，过滤，滤饼在45℃烘料20小时，得到1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯55.9克，收率：70％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.20(1h,s),δ8.05(1h,s),δ7.80(1h,d,j＝8.1hz)，δ7.78(1h,d,j＝8.1hz)，δ4.16(3h,s)，δ4.00(3h,s)。
(3)向反应瓶中加入1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸甲酯56.0克(0.29mol，1.00equ.)，甲醇560.0毫升，水560.0毫升，降温至5℃，加入氢氧化钠35.3克(0.88mol，0.90equ.)，加完后升高温度至25℃，反应20小时，原料反应完全，浓缩至250.0毫升，用100.0毫升甲基叔丁基醚洗涤，水相用2摩尔/升盐酸水溶液调至ph达到2，过滤，滤饼烘干，得到1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸36.8克，收率：71％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ13.07(1h,s),δ8.28(1h,s),δ8.16(1h,s),δ7.85(1h,d,j＝8.4hz)，δ7.70(1h,d,j＝8.4hz)。
ms(esi-,m/z)＝175.1。
实施例2
本实施例提供一种1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法
(1)向反应瓶中加入n,n-二甲基乙酰胺30.0毫升，2-氟-4-溴苯甲醛10.0克(0.05mol，1.00equ.)，降温至5℃，加入碳酸钾13.6克(0.11mol,2equ.)，然后滴加甲基肼(40wt.％水溶液)22.0毫升，加完后升高温度至105℃，反应35小时，原料反应完全，降至室温，加乙酸乙酯和水萃取，分层，有机相分别用2m盐酸水溶液、7％碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，正庚烷结晶，过滤，烘干，得到6-溴-1-甲基吲唑8.8克，收率：83％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.96(1h,s),δ7.61(1h,s),δ7.59(1h,d,j＝8.1hz)，δ7.26(1h,d,j＝8.1hz)，δ4.05(3h,s)。
(2)高压釜中加入6-溴-1-甲基吲唑88.0克(0.42mol，1.00equ.)，甲醇540.0毫升，三乙胺84.0克(0.84mol，2.00equ.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物4.0克，加完后置换为一氧化碳，压力4.5mpa，升温至100℃，反应15小时，原料反应完全后，反应液降至室温，过滤，用少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩至35.5毫升，然后加入甲基叔丁基醚250.0毫升，在室温下搅拌4小时，过滤，用55毫升甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤液分别用2m盐酸水溶液、7％碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，后用正庚烷结晶，过滤，滤饼在45℃烘料20小时，得到1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯55.1克，收率：69％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.20(1h,s),δ8.05(1h,s),δ7.80(1h,d,j＝8.1hz)，δ7.78(1h,d,j＝8.1hz)，δ4.16(3h,s)，δ4.00(3h,s)。
(3)向反应瓶中加入1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸甲酯56.0克(0.29mol，1.00equ.)，甲醇550.0毫升，水550.0毫升，降温至0℃，加入氢氧化钠35.3克(0.88mol，0.90equ.)，加完后升高温度至30℃，反应15小时，原料反应完全，浓缩至250.0毫升，用100.0毫升甲基叔丁基醚洗涤，水相用2摩尔/升盐酸水溶液调至ph达到2，过滤，滤饼烘干，得到1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸36.1克，收率：70％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ13.07(1h,s),δ8.28(1h,s),δ8.16(1h,s),δ7.85(1h,d,j＝8.4hz)，δ7.70(1h,d,j＝8.4hz)。
ms(esi-,m/z)＝175.1。
实施例3
本实施例提供一种1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法
(1)向反应瓶中加入n,n-二甲基乙酰胺20.0毫升，2-氟-4-溴苯甲醛10.0克(0.05mol，1.00equ.)，降温至-5℃，加入碳酸钾10.2克(0.08mol,1.50equ.)，然后滴加甲基肼(40wt.％水溶液)20.0毫升，加完后升高温度至95℃，反应40小时，原料反应完全，降至室温，加乙酸乙酯和水萃取，分层，有机相分别用2m盐酸水溶液、7％碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，正庚烷结晶，过滤，烘干，得到6-溴-1-甲基吲唑8.9克，收率：84％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.96(1h,s),δ7.61(1h,s),δ7.59(1h,d,j＝8.1hz)，δ7.26(1h,d,j＝8.1hz)，δ4.05(3h,s)。
(2)高压釜中加入6-溴-1-甲基吲唑88.0克(0.42mol，1.00equ.)，甲醇540.0毫升，三乙胺84.0克(0.84mol，2.00equ.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物5.0克，加完后置换为一氧化碳，压力4.5mpa，升温至100℃，反应15小时，原料反应完全后，反应液降至室温，过滤，用少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩至35.5毫升，然后加入甲基叔丁基醚250.0毫升，在室温下搅拌4小时，过滤，用55毫升甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤液分别用2m盐酸水溶液、7％碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，后用正庚烷结晶，过滤，滤饼在45℃烘料20小时，得到1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯55.5克，收率：69.5％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.20(1h,s),δ8.05(1h,s),δ7.80(1h,d,j＝8.1hz)，δ7.78(1h,d,j＝8.1hz)，δ4.16(3h,s)，δ4.00(3h,s)。
(3)向反应瓶中加入1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸甲酯56.0克(0.29mol，1.00equ.)，甲醇560.0毫升，水560.0毫升，降温至5℃，加入氢氧化钠35.1克(0.88mol，0.90equ.)，加完后升高温度至20℃，反应20小时，原料反应完全，浓缩至250.0毫升，用100.0毫升甲基叔丁基醚洗涤，水相用2摩尔/升盐酸水溶液调至ph达到1，过滤，滤饼烘干，得到1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸36.1克，收率：69％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ13.07(1h,s),δ8.28(1h,s),δ8.16(1h,s),δ7.85(1h,d,j＝8.4hz)，δ7.70(1h,d,j＝8.4hz)。
ms(esi-,m/z)＝175.1。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例步骤(1)中反应的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺20.0毫升。步骤(1)的收率为65％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例步骤(1)中反应的溶剂为二甲基亚砜20.0毫升。步骤(1)的收率为70％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例步骤(1)中反应的溶剂为乙二醇20.0毫升。步骤(1)的收率为40％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例步骤(1)中反应的溶剂为n-甲基吡咯烷酮20.0毫升。步骤(1)的收率为80％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例步骤(1)中反应所用的碱为三乙胺。步骤(1)的收率为60％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例步骤(1)中反应所用的碱为叔丁醇钾。步骤(1)的收率为50％。
由以上实施例可以得出的结论是，步骤(1)的反应中使用n,n-二甲基乙酰胺的收率可以达到最高，而且价格比较低，非常适于工业化生产；而步骤(1)中使用的碱是常用的碳酸钾，相比于其他碱合成的收率更高，并且价格更低。
综上，本发明提供的合成方法通过优选使用n,n-二甲基乙酰胺和碳酸钾时，反应的收率最高。
实施例10
本实施例提供与一种公斤级放大生产1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的方法：
(1)向反应瓶中加入n,n-二甲基乙酰胺3000.0毫升，2-氟-4-溴苯甲醛1500.0克(7.39mol,1.00equ.)，降温至0℃，加入碳酸钾1530.0克(11.10mol，1.50equ.)，然后滴加甲基肼(40wt.％水溶液)3000.0毫升，加完后升高温度至100℃，反应40小时，原料反应完全，降至室温，加乙酸乙酯和水萃取，分层，有机相分别用的2m盐酸水溶液、7％碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，正庚烷结晶，过滤，滤饼在40℃烘料22小时，得到6-溴-1-甲基吲唑1320.0克，收率：85％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.96(1h,s),δ7.61(1h,s),δ7.59(1h,d,j＝8.1hz)，δ7.26(1h,d,j＝8.1hz)，δ4.05(3h,s)。
(2)高压釜中加入6-溴-1-甲基吲唑1700.0克(8.05mol，1.00equ.)，甲醇11000.0毫升，三乙胺1630.0克(16.10mol，2.00equ.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物85.0克，加完后置换为一氧化碳，压力5.0mpa，升温至110℃，反应20小时，原料反应完全后，反应液降至室温，过滤，用少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩至3000.0毫升，然后加入甲基叔丁基醚21500.0毫升，在室温下搅拌4小时，过滤，用少量甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤液分别用2摩尔/升盐酸水溶液、7％碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，后用正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干，得到6-溴-1-甲基吲唑1500.0克，收率：98％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.20(1h,s),δ8.05(1h,s),δ7.80(1h,d,j＝8.1hz)，δ7.78(1h,d,j＝8.1hz)，δ4.16(3h,s)，δ4.00(3h,s)。
(3)向反应瓶中加入1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸甲酯1450.0克(7.62mol，1.00equ.)，甲醇9600.0毫升，水96.00毫升，降温至5℃，加入氢氧化钠548.0克(13.72mol，1.8equ.)，加完后升高温度至25℃，反应20小时，原料反应完全，浓缩至10000.0～105000.0毫升，分别用甲基叔丁基醚洗涤3次，水相用2摩尔/升盐酸水溶液调至ph达到2，过滤，滤饼烘干，得到1-甲基-1h-吲唑-6-羧酸895.0克，收率：67％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ13.07(1h,s),δ8.28(1h,s),δ8.16(1h,s),δ7.85(1h,d,j＝8.4hz)，δ7.70(1h,d,j＝8.4hz)。
ms(esi-，m/z)＝175.1。
由实施例10的结果可以看出，本发明提供的合成方法可以直接进行放大生产，放大过程中不会出现更多的杂质、安全性的问题，并且能够保持原有的收率，易操作。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的1-甲基-1h-吲唑-6-甲酸的合成方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。