一种三氟甲基取代的杂环化合物及其制备方法与流程

本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种三氟甲基取代的杂环化合物及其制备方法。

背景技术：

三氟甲基取代的杂环化合物是一类非常重要的含氟有机分子，由于其具有突出的化学稳定性、热稳定性和耐药性等许多优异的性能，使其在药物化学、农业化学和材料科学上都起着十分重要的作用。因此，发展简单、高效的合成含三氟甲基的化合物一直是有机合成化学的重要研究课题之一(J.Am.Chem.Soc.2011,133,1710–1713；Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,6958-6961；Synthesis,2014,46,1440–1447)。已经发展的合成方法(Chem.Commun.,2013,49,6277-6279)包括：杂环化合物的直接三氟甲基化、含三氟甲基分子骨架的环化等方法来构建含三氟甲基的杂环化合物。虽然构建含三氟甲基的噁唑啉、咪唑啉和吡咯啉化合物已经有文献曾经被报道。但是，这些已经被报道的合成方法仍还有一些缺陷，比如底物范围窄，反应条件苛刻，合成产率较低，不符合原子经济性，缺乏适用价值。

近年来，甲基异腈参与的有机化学反应成为了当前有机化学研究的热点方向之一，许多关于异腈的综述和专著，尤其是异腈的多组分反应已经被报道。但是，甲基异腈衍生物还含有许多特殊的特性，还没有被系统地报导。随着全球生态环境的急剧恶化，如何实现可持续发展已成为人类面临的重大问题，以从源头上消除污染、节省资源为核心的绿色化学研究已经成为解决日益严峻的生态环境问题的强有力手段。α-三氟甲基甲基异腈和简单易得的醛、酮、亚胺、丙烯腈等为合成原料，在银催化下的[3+2]环合反应，具有环境友好、价格低廉、实用性强等优点。到目前为止，通过α-三氟甲基甲基异腈作为合成子来构建含三氟甲基的杂环化合物的方法还未见文献和相关专利报道。

技术实现要素：

为了解决现有的三氟甲基取代的杂环化合物的制备方法工艺复杂、合成产率较低、使用的原料影响生态环境的问题，本发明提供一种三氟甲基取代的杂环化合物及其制备方法。

本发明首先提供一种三氟甲基取代的杂环化合物，该杂化化合物的结构通式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，R¹选自芳基、杂芳基或烷基中的一种，R²选自芳基、杂芳基、烷基或氢中的一种，R³选自烷基或氢原子中的一种，X选自氧原子、磺酰胺基或碳原子中的一种，Y选自磺酰基或氰基中的一种。

优选的是，所述的R¹选自对甲基苯基、对溴苯基、间甲基苯基、2-噻吩或苄基中的一种。

优选的是，所述的R²选自2-萘基、对氟苯基、对甲基苯基、呋喃基、苯丙基、甲基或苯乙烯基中的一种。

优选的是，所述的R³选自甲酸乙酯基。

优选的是，所述的三氟甲基取代的杂环化合物的结构式如式(1)-(13)所示：

本发明还提供一种三氟甲基取代的杂环化合物的制备方法，该方法包括：

将醛、酮、丙烯腈或亚胺和α-三氟甲基甲基异腈在催化剂和碱作用下反应，得到三氟甲基取代的杂环化合物。

优选的是，所述的α-三氟甲基甲基异腈为对甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈、间甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈、2-噻吩-α-三氟甲基甲基异腈或苄基α-三氟甲基甲基异腈。

优选的是，所述的醛为2-萘甲醛、对氟苯甲醛、对甲基苯甲醛、糠醛、苯丙醛或肉桂醛。

优选的是，所述的酮为丙酮酸乙酯。

优选的是，所述的亚胺为磺酰亚胺。

本发明的有益效果

本发明首先提供一种三氟甲基取代的杂环化合物，该杂化化合物的结构通式如式Ⅰ所示，三氟甲基取代的杂环化合物是重要的含氟有机分子，可以应用在复杂天然产物的全合成和生物活性分子的合成，因而在有机合成和反应多样性领域上都占有非常重要的地位。

本发明还提供一种三氟甲基取代的杂环化合物的制备方法，该方法是将醛、酮、丙烯腈或亚胺和α-三氟甲基甲基异腈在催化剂和碱作用下反应，得到三氟甲基取代的杂环化合物。和现有技术相对比，本发明利用α-三氟甲基甲基异腈作为有机合成子，通过银催化的温和的反应条件，生成了稳定的α-异氰基α-三氟甲基碳负离子，强吸电子基三氟甲基使甲基异腈有较强的α酸性，增强了其反应活性，再发生[3+2]环化构建了三氟甲基取代的杂环化合物。本发明制备方法条件温和，操作简单、高效，原料和试剂稳定易得，实用性强，适用于合成各种含三氟甲基的多取代的杂环化合物。

附图说明

图1为本发明实施例1得到的三氟甲基取代的杂环化合物的核磁氢谱图；

图2为本发明实施例2得到的三氟甲基取代的杂环化合物的核磁氢谱图。

具体实施方式

本发明首先提供一种三氟甲基取代的杂环化合物，该杂化化合物的结构通式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，R¹选自芳基、杂芳基或烷基中的一种，所述的芳基优选选自对甲基苯基、对溴苯基、间甲基苯基中的一种，杂芳基优选选自噻吩基，烷基优选为苄基；

R²选自芳基、杂芳基、烷基或氢中的一种，所述的芳基优选选自2-萘基、对氟苯基或对甲基苯基中的一种，杂芳基优选为呋喃基，烷基优选选自苯丙基、甲基或苯乙烯基中的一种；

R³选自烷基或氢原子中的一种；所述的烷基优选为甲酸乙酯基。

X选自氧原子、磺酰胺基或碳原子中的一种；

Y选自磺酰基或氰基中的一种。

按照本发明，所述的三氟甲基取代的杂环化合物的结构式如式(1)-(13)所示：

本发明还提供一种三氟甲基取代的杂环化合物的制备方法，该方法包括：

将醛、酮、丙烯腈或亚胺和α-三氟甲基甲基异腈在催化剂和碱作用下反应，得到三氟甲基取代的杂环化合物。反应结构如下：

按照本发明，在有机溶剂中，将醛、酮、丙烯腈或亚胺和α-三氟甲基甲基异腈在银催化剂和碱作用下反应，TLC检测底物消失，反应结束，将反应液倒入水中，用有机溶剂萃取，合并有机相，然后用水反洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，最后经过硅胶柱层析，得到三氟甲基取代的杂环化合物。

按照本发明，所述的醛优选为芳香醛、杂芳香醛、不饱和醛或脂肪醛，所述的芳香醛优选为2-萘甲醛、对氟苯甲醛或对甲基苯甲醛，杂芳香醛优选为糠醛，脂肪醛优选为苯丙醛，不饱和醛优选为肉桂醛。

按照本发明，所述的酮优选为脂肪族酮，所述的脂肪族酮优选为丙酮酸乙酯。

按照本发明，所述的亚胺优选为磺酰亚胺。

按照本发明，所述的α-三氟甲基甲基异腈优选为对甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈、间甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈、2-噻吩-α-三氟甲基甲基异腈或苄基α-三氟甲基甲基异腈。

按照本发明，所述的催化剂优选为碳酸银、氧化银、醋酸银、氯化亚铜或碘化亚铜，碱优选为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾或叔丁醇钾。

按照本发明，所述的有机溶剂优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。

按照本发明，所述的反应温度没有特殊限制，优选为室温，反应时间优选为1-48h。

按照本发明，所述的醛和α-三氟甲基甲基异腈的摩尔比优选为1：(1-1.5)，更优选为1：1.5；所述的酮和α-三氟甲基甲基异腈的摩尔比优选为1：(1-1.5)，更优选为1：1.5；所述的丙烯腈和α-三氟甲基甲基异腈的摩尔比优选为1：(1-1.5)，更优选为1：1.5；所述的亚胺和α-三氟甲基甲基异腈的摩尔比优选为1：(1-1.5)，更优选为1：1.5；α-三氟甲基甲基异腈、催化剂和碱的摩尔比优选为(1-1.5)：(0.05-0.3)：(0.1-0.6)；更优选为1.5：0.1：0.2。

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，实施例中涉及到的原料均为商购获得。

实施例1

杂环化合物3aa的制备

向带有磁力搅拌装置的25ml圆底烧瓶中加入二氯甲烷(2ml)、2-萘甲醛(1mmol)、α-三氟甲基甲基异腈(1.5mmol)，室温下搅拌，加入碳酸银(0.1mmol)和叔丁醇钾(0.2mmol)，继续均匀搅拌，反应时间为2.5h，此时TLC检测底物完全消失后，将反应液倒入水中(10ml)，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并有机相，然后用水(3×10ml)反洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，最后经过硅胶柱层析，得到得到三氟甲基取代的杂环化合物，经过NMR、MS证实为恶唑衍生物3aa，其收率为62％。

图1为本发明实施例1得到的三氟甲基取代的杂环化合物的核磁氢谱图，谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ2.11(s,3H),2.41(s,1.3H),5.83(s,0.4H),6.08(s,1H),6.75(dd,J₁＝2.0Hz,J₂＝9.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.50(m,4.3H),7.52-7.57(m,1.4H),7.62-7.63(m,2H),7.69-7.71(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.88-7.90(m,1H),7.93(d,J＝13.5Hz,0.6H).Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₂₁H₁₇F₃NO([M+H]⁺)356.1257,found 356.1255.

实施例2

用1b对氟苯甲醛代替实施例1中的1a 2-萘甲醛，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为98％。

图2为本发明实施例2得到的三氟甲基取代的杂环化合物的核磁氢谱图，谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.21(s,3H),2.39(s,0.9H),5.64(s,0.3H),5.89(s,1H),6.79-6.83(m,2H),6.86-6.90(m,4H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,0.6H),7.27(d,J＝6.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.43-7.47(m,0.6H),7.54(d,J＝8.4Hz,0.6H).Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd forC₁₇H₁₄F₄NO([M+H]⁺)324.1006,found 324.0998.

实施例3

用1c对甲基苯甲醛代替实施例1中的1a 2-萘甲醛，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为93％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.20(s,3H),2.22(s,3H),2.38(s,0.6H),2.39(s,0.6H),5.63(s,0.2H),5.88(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.26(m,1H),7.35-7.38(m,1.6H),7.56(d,J＝8.0Hz,0.4H).Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₁₈H₁₇F₃NO([M+H]⁺)320.1257,found 320.1244.

实施例4

用1d肉桂醛代替实施例1中的1a 2-萘甲醛，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为95％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.33(s,3H),2.36(s,1.6H),5.18(d,J＝9.2Hz,0.4H),5.37(d,J＝9.2Hz,0.5H),5.41(d,J＝9.2Hz,0.5H),5.49(d,J＝9.2Hz,1H).6.47-6.54(m,0.4H),6.68(d,J＝15.6Hz,1H),6.89(d,J＝15.6Hz,0.5H),7.11-7.15(m,4H),7.21-7.26(m,5.5H),7.33-7.41(m,3.5H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H).MassSpectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₁₉H₁₇F₃NO([M+H]⁺)332.1257,found 332.1258.

实施例5

用1e苯丙醛代替实施例1中的1a 2-萘甲醛，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为85％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.18-1.27(m,1H),1.53-1.61(m,1H),2.33(s,0.4H),2.34(s,3H),2.55-2.71(m,2H),4.55(d,J＝11.2Hz,0.01H),4.88(dd,J₁＝2.8Hz,J₂＝10.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.15-7.18(m,3H),7.22-7.26(m,3.5H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-75.8,-75.8.Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₁₉H₁₉F₃NO([M+H]⁺)334.1413,found 334.1427.

实施例6

用1f(糠醛)代替实施例1中的1a(2-萘甲醛)，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为98％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ2.26(s,3H),2.38(s,3H),5.71(s,1H),5.97(s,1H),6.15-6.16(m,1H),6.24(d,J＝3.5Hz,1H),6.47-6.48(m,1H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.54-7.55(m,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H).¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-79.5,-76.2.Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₁₅H₁₃F₃NO₂([M+H]⁺)296.0893,found 296.0903.

实施例7

用2b对溴苯基α-三氟甲基甲基异腈代替实施例1中的2a对甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为95％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ5.75(s,0.2H),6.08(s,1H),6.71(dd,J₁＝1.0Hz,J₂＝8.5Hz,1H),7.06-7.12(m,4H),7.44-7.54(m,5H),7.61(d,J＝6.0Hz,2H),7.69-7.71(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.86-7.91(m,1H).Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₂₀H₁₄BrF₃NO([M+H]⁺)420.0205,found 420.0225.

实施例8

用2c间甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈代替实施例1中的2a对甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为98％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ1.99(s,3H),2.43(s,0.3H),5.83(s,0.1H),6.08(s,1H),6.75(dd,J₁＝1.5Hz,J₂＝8.5Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),7.24(d,J＝6.5Hz,0.2H),7.37(t,J＝7.5Hz,0.1H),7.41-7.47(m,4H),7.51-7.53(m,0.3H),7.56(s,0.2H),7.59(s,1H),7.66-7.68(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.86-7.89(m,0.3H),7.92(d,J＝17.5Hz,0.1H).¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-77.8,-72.0.Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₂₁H₁₇F₃NO([M+H]⁺)356.1257,found 356.1265.

实施例9

用2d苄基α-三氟甲基甲基异腈代替实施例1中的2a对甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈，碳酸银为30mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为60mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为90％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.54(d,J＝14.8Hz,1H),2.73(d,J＝14.4Hz,1H),3.20(d,J＝14.0Hz,0.2H),3.61(d,J＝14.4Hz,0.2H),5.59(s,0.2H),5.93(s,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,2H),7.05-7.12(m,1H),7.27-7.36(m,2.7H),7.39(d,J＝4.4Hz,1H),7.47-7.52(m,2.4H),7.62(s,1H),7.75-7.78(m,1H),7.81-7.85(m,3H).Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₂₁H₁₇F₃NO([M+H]⁺)356.1257,found 356.1264.

实施例10

用2e 2-噻吩-α-三氟甲基甲基异腈代替实施例1中的2a对甲基苯基α-三氟甲基甲基异腈，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为87％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ5.88(s,0.3H),6.07(s,1H),6.40(d,J＝3.5Hz,1H),6.54-6.56(m,1H),6.90(dd,J₁＝1.0Hz,J₂＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),7.11-7.13(m,0.3H),7.35(d,J＝3.5Hz,0.3H),7.40(d,J＝5.5Hz,0.3H),7.44-7.48(m,3.2H),7.51-7.57(m,2H),7.62(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.85-7.93(m,1.1H).¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-79.0,-73.7.Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₁₈H₁₃F₃NOS([M+H]⁺)348.0664,found 348.0670.

实施例11

用4丙酮酸乙酯代替实施例1中的1a 2-萘甲醛，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为94％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ0.82(t,J＝7.5Hz,3H),1.16(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.99(d,J＝1.0Hz,3H),2.32(s,3H),2.37(s,3H),3.49-3.60(m,2H),4.33-4.45(m,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(s,1H),7.28(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(s,2H).¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-74.5,-73.0.Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₁₅H₁₇F₃NO₃([M+H]⁺)316.1155,found 316.1167.

实施例12

用6磺酰亚胺代替实施例1中的1a 2-萘甲醛，碳酸银为5mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为10mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为95％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ2.16(s,3H),2.34(s,2H),2.35(s,3H),3.66(s,3H),3.78(s,0.8H),5.08(s,0.2H),5.26(s,1H),5.94(s,0.7H),6.09(s,0.8H),6.70(s,0.9H),6.83(d,J＝7.5Hz,2.2H),6.94(s,1.9H),7.05(d,J＝8.0Hz,0.7H),7.12(d,J＝8.0Hz,3.5H),7.32(t,J＝7.5Hz,1.2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2.1H),7.96(s,0.8H),7.97(s,0.3H).Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₂₅H₂₃F₃N₂NaO₃S([M+Na]⁺)511.1274,found 511.1271.

实施例13

用8丙烯腈代替实施例1中的1a 2-萘甲醛，碳酸银为10mol％，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯代替实施例1中的叔丁醇钾，含量为20mol％，其他条件同实施例1，得到三氟甲基取代的杂环化合物，收率为60％。

谱图解析数据：

¹H NMR(CDCl₃,500MHz)δ2.37(s,3H),3.14(d,J＝15.5Hz,1H),3.51(dd,J₁＝1.0Hz,J₂＝15.5Hz,1H),5.07(s,1H),7.03-7.04(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H).¹³C NMR(CDCl3,125MHz)δ21.0,39.4,70.9(q,J＝28.4Hz),79.3,117.3,125.4(q,J＝282.6Hz),125.9,129.5,134.5,139.1,148.0.¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-81.7.Mass Spectrometry:HRMS(ESI-TOF)(m/z):Calcd for C₁₃H₁₂F₃N₂([M+H]⁺)253.0947,found 253.0943.

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。