一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型B的制备方法与流程

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的制备方法。

背景技术：

乐伐替尼(lenvatinib，商品名：lenvima)是一种口服多受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关rtk外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(vegf)受体的激酶活性。乐伐替尼于2015年2月13日获得美国fda批准用于治疗具有先进性，分化型甲状腺癌的患者。乐伐替尼的化学名称为：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺，其结构式如式i：

上市获批的药物中使用的是乐伐替尼甲磺酸盐，专利wo2005063713(a1)公开了乐伐替尼甲磺酸盐的晶型a、b、c、f、i和乐伐替尼乙磺酸盐的晶型α、β。该专利报道了晶型b的制备方法：将乐伐替尼甲磺酸的乙酸合物的结晶i通风干燥除去乙酸后得到晶型b，其中，晶型i是由乐伐替尼加入醋酸和甲磺酸以及晶种c制备而来。所以，晶型b的制备工艺繁冗，反应过程较难控制，容易发生混晶现象，因此在工业化过程中受到很大程度的限制，不利于晶型b的规模化制备和商业应用。

技术实现要素：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种制备工艺简单，更适合工业化生产的乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的制备方法。

本发明提供的乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的制备方法，其特征在于：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型b。

进一步，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺加入特定有机溶剂中，加热到40～55℃，加入甲磺酸，搅拌成盐，降温到0～10℃，过滤干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型b。

进一步，所述特定有机溶剂为选自异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、甲酸乙酯、丁酮或它们的混合物，优选正丙醇。

本发明的有益效果在于本发明提供的制备乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的方法，工艺提纯效果显著，制备方法简单，工艺重现性好，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

附图说明

图1实施例1制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图(xprd)

图2实施例2制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图(xprd)

图3实施例3制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图(xprd)

图4实施例4制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图(xprd)

图5实施例5制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图(xprd)

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1

室温下将1.0g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和10ml异丙醇加入反应瓶中，加热至40℃。将0.24g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0～10℃，过滤，干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的结晶1.12g。

实施例2

室温下将1.0g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和10ml正丙醇加入反应瓶中，加热至50℃。将0.24g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0～10℃，过滤，干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的结晶1.14g。

实施例3

室温下将10g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100ml正丙醇加入反应瓶中，加热至50℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0～10℃，过滤，干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的结晶11.8g。

实施例4

室温下将10g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100ml四氢呋喃加入反应瓶中，加热至55℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0～10℃，过滤，干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的结晶11.6g。

实施例5

室温下将10g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100ml丁酮加入反应瓶中，加热至55℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0～10℃，过滤，干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的结晶10.3g。

技术特征：

技术总结
本发明涉及乐伐替尼甲磺酸盐晶型B的制备方法，将4‑(3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐，降温搅拌得到晶型B。本发明公开的制备晶型B的方法，工艺提纯效果显著，制备方法简单，工艺重现性好，对未来该药物晶型的优化和商业开发具有重要价值。

技术研发人员：王亚平;竺伟
受保护的技术使用者：尚科生物医药（上海）有限公司
技术研发日：2019.06.27
技术公布日：2019.09.13