一种TEMPO和TBN催化N-烷基化反应的方法与流程

本发明涉及苯胺类化合物和4-羟基-2-丁酮的n-烷基化反应。

背景技术：

c-n键作为一种重要的结构片段存在于众多生物活性分子和药物分子中，被广泛用于精细化工和医药领域中，列如合成β-氨基酸、β-氨基醇、1,3-二氨基烷烃、内酰胺、尼可霉素等。合成c-n键的方法很多，比如卤代烃取代反应、aza-michael加成反应、芳香卤代烃偶联反应、mannich反应、高烯醇或烯丙醇氧化胺化反应等。胺直接取代醇羟基是制备c-n键的重要方法之一，原料易得，副产品为h2o，绿色环保而且原子经济性高。但是，无论是热力学性质还是动力学性质，羟基都不是一个好的离去基团，需要事先转变成卤代烃、对甲苯磺酸酯、磺酸酯等。醇羟基的直接取代反应被美国化学会绿色化学药物圆桌会议选为十大绿色化学关键研究领域之一。

1981年，grigg和watanabe几乎同时报道了铑、铱和钌催化胺直接取代醇羟基的反应，开启了胺直接取代醇羟基的研究。此后，多种催化胺直接取代醇羟基的方法被报道，催化剂涉及银、金、铱、钯、铼、钌、钴、铜、铁、锰、镍等金属盐或配合物，双金属催化体系和非金属催化体系(酶、醛、酮、碘、碳材料和有机膦)也被报道。

式1胺直接取代醇羟基的反应

作为一个稳定的自由基，tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)在工业上有重要的用途，被广泛用于催化醇氧化生成羰基化合物和亚胺的反应。在此之前，tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)及其类似物用于胺直接取代醇羟基的反应未见报道。

技术实现要素：

本发明公开了一种tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)和tbn(亚硝酸叔丁酯)催化苯胺类化合物和4-羟基-2-丁酮发生n-烷基化反应的方法。以4-羟基-2-丁酮和不同的苯胺类化合物为反应底物，tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)为催化剂，tbn(亚硝酸叔丁酯)为助催化剂，二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺或甲苯中的一种或二种以上为溶剂，在氮气氛围中，室温下反应得n烷基化产物。

本发明的制备方法首次在室温下使用tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)和tbn(亚硝酸叔丁酯)催化苯胺类化合物和4-羟基-2-丁酮发生n-烷基化反应。上述技术方案中，该反应催化剂为tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)，助催化剂为tbn(亚硝酸叔丁酯)。所述的tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)在溶剂中的浓度范围为0.15-0.05mol/l，优选0.1mol/l；tbn(亚硝酸叔丁酯)在溶剂中的浓度范围为0.15-0.02mol/l，优选0.05mol/l。所述的tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)和tbn(亚硝酸叔丁酯)的摩尔比例为1:2-4:1，优选2:1。

上述技术方案中，该反应使用的反应底物为4-羟基-2-丁酮和苯胺类化合物。4-羟基-2-丁酮于溶剂中的浓度为0.5-1mol/l，优选浓度0.5mol/l；苯胺类化合物于溶剂中的浓度为0.5-1mol/l，优选浓度0.5mol/l。4-羟基-2-丁酮和苯胺类化合物的用量摩尔比为1:2-2:1，优选摩尔比为1:1。

上述技术方案中，反应时间为4-12小时，优选为9小时。

上述技术方案中，该反应需要的溶剂为二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺或甲苯。

上述技术方案中，该反应需要的反应温度为室温。

上述技术方案中，所述的tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)在溶剂中的浓度范围为0.15-0.05mol/l，tbn(亚硝酸叔丁酯)在溶剂中的浓度范围为0.15-0.02mol/l。

上述技术方案中，所述的r取代基为氢，或卤素(f、cl、br或i中的一种或二种)、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、硝基、氰基、酯基、三氟甲基中的一种或二种，其于苯环取代基的个数为1-2个。。

由于上述方案运用，本发明与现有的技术相比具有下列优点：

1.该反应使用的催化剂为tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)，助催化剂为tbn(亚硝酸叔丁酯)；

2.该反应的底物为4-羟基-2-丁酮和苯胺类化合物；

3.该反应无需氧化剂；

4.该反应在室温条件下进行，无需加热；

5.该反应选择性好，没有其他的副产品。

具体实施方式

下面结合实施例详述本发明，但本发明范围并不限于下述的实施例。

实施例

1.4-(苯基氨基)-2-丁酮

在25ml的反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应9h，反应液加水萃取，合并有机层后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-(苯基氨基)-2-丁酮，收率为83％(135.5mg)，黄色油。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(t,j＝7.8hz,2h),6.72(t,j＝7.3hz,1h),6.61(d,j＝8.2hz,2h),3.42(t,j＝6.1hz,2h),2.74(t,j＝6.1hz,2h),2.16(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.17,147.83,129.42,117.75,113.15,42.73,38.51,30.38.hrms(esi)forc10h13no,calcd:163.0997,found:163.0987.

过程同上实施例1，与上述过程不同之处在于，使用2mln,n-二甲基甲酰胺作溶剂时，4-(苯基氨基)-2-丁酮的收率为80％。

过程同上实施例1，与上述过程不同之处在于，反应时间为4h，6h，8h，12h时，4-(苯基氨基)-2-丁酮的收率分别为62％，73％，81％和88％。

过程同上实施例1，与上述过程不同之处在于，当tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)的浓度为0.15mol/l或0.05mol/l，tbn(亚硝酸叔丁酯)的浓度为0.1mol/l时，4-(苯基氨基)-2-丁酮的收率分别为64％和72％；

过程同上实施例1，与上述过程不同之处在于，当tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)的浓度为0.1mol/l，tbn(亚硝酸叔丁酯)的浓度为0.15mol/l或0.05mol/l时，4-(苯基氨基)-2-丁酮的收率分别为62％和83％。

过程同上实施例1，与上述过程不同之处在于，使用0.05mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)时，此时tempo和tbn的比例为1:2，4-(苯基氨基)-2-丁酮的收率为64％；

过程同上实施例1，与上述过程不同之处在于，使用0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.05mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)时，即tempo和tbn的比例为4:1，4-(苯基氨基)-2-丁酮的收率为62％。

2.4-((2-氯苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol2-氯苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应9h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((2-氯苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为74％(146.2mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(d,j＝7.8hz,1h),7.04(t,j＝8.3hz,1h),6.55(dd,j＝15.8,7.9hz,2h),4.47(s,1h),3.37(s,2h),2.67(t,j＝6.3hz,2h),2.08(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.56,143.69,129.38,127.91,119.57,117.51,111.17,42.65,38.15,30.42.hrms(esi)forc10h12clno,calcd:197.0607,found:197.0615.

3.4-((3-氯苯基)-氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol3-氯苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应9h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((3-氯苯基)-氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为85％(168.0mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.04(t,j＝8.0hz,1h),6.64(d,j＝7.9hz,1h),6.55(s,1h),6.44(d,j＝8.2hz,1h),4.14(s,1h),3.35(s,2h),2.70(t,j＝5.7hz,2h),2.14(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.99,149.02,135.06,130.33,117.31,112.43,111.41,42.37,38.16,30.32.hrms(esi)forc10h12clno,calcd:197.0607,found:197.0611.

4.4-((4-氯苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol4-氯苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应10h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((4-氯苯基)氨基)-2-丁酮，黄色固体，熔点为71-73℃，收率为79％(156.1mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.09(d,j＝8.8hz,2h),6.50(d,j＝8.8hz,2h),4.03(s,1h),3.34(t,j＝5.4hz,2h),2.70(t,j＝6.0hz,2h),2.14(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.02,146.43,129.15,122.07,114.12,42.41,38.51,30.34.hrms(esi)forc10h12clno,calcd:197.0607,found:197.0603.

5.4-((2-溴苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol2-溴苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应11h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((2-溴苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为76％(184.0mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝7.9hz,1h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),6.62(d,j＝8.2hz,1h),6.55(t,j＝8.2hz,1h),4.56(s,1h),3.42(s,2h),2.74(t,j＝6.0hz,2h),2.14(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.52,144.62,132.60,128.58,118.00,111.24,110.06,42.51,38.28,30.36.hrms(esi)forc10h12brno,calcd:241.0102,found:241.0122.

6.4-((3-溴苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol3-溴苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应12h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((3-溴苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为79％(191.2mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.97(t,j＝8.0hz,1h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),6.69(s,1h),6.47(d,j＝8.2hz,1h),4.15(s,1h),3.32(t,j＝6.1hz,2h),2.67(t,j＝6.1hz,2h),2.12(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.90,149.10,130.54,123.22,120.04,115.19,111.68,42.26,38.03,30.21.hrms(esi)forc10h12brno,calcd:241.0102,found:241.0113.

7.4-((4-溴苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol4-溴苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应9h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((4-溴苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为71％(171.9mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝8.7hz,2h),6.46(d,j＝8.7hz,2h),4.04(s,1h),3.35(t,j＝6.1hz,2h),2.71(t,j＝6.1hz,2h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.03,146.83,132.07,114.65,109.18,42.42,38.43,30.41.hrms(esi)forc10h12brno,calcd:241.0102,found:241.0110.

8.4-((2-氟苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol2-氟苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应12h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((2-氟苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为64％(116.0mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(d,j＝7.9hz,1h),7.14(t,j＝7.7hz,1h),6.55(d,j＝8.2hz,1h),6.43(t,j＝8.2hz,1h),4.33(s,1h),3.32(s,2h),2.69(t,j＝6.0hz,2h),2.10(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ206.52,143.52,131.89,127.58,117.21,111.00,109.06,41.31,37.18,30.06.hrms(esi)forc10h12fno,calcd:181.0903,found:181.0911.

9.4-((3-氟苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol3-氟苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应12h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((3-氟苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为71％(128.6mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.88(t,j＝8.0hz,1h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),6.54(s,1h),6.41(d,j＝8.2hz,1h),4.10(s,1h),3.30(t,j＝6.1hz,2h),2.58(t,j＝6.1hz,2h),2.11(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ201.90,148.21,130.13,123.01,119.55,114.63,110.82,41.26,37.23,30.01.hrms(esi)forc10h12fno,calcd:181.0903,found:181.0901.

10.4-((4-氟苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol4-氟苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应9h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((4-氟苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为62％(112.3mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(d,j＝8.7hz,2h),6.32(d,j＝8.7hz,2h),3.94(s,1h),3.15(t,j＝6.1hz,2h),2.61(t,j＝6.1hz,2h),2.02(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.01,146.43,131.07,113.35,108.08,42.22,38.13,30.21.hrms(esi)forc10h12fno,calcd:181.0903,found:181.0909.

11.4-(邻甲苯胺)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol邻甲苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应9h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-(邻甲苯胺)-2-丁酮，黄色油，收率为81％(143.6mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.16(t,j＝7.7hz,1h),7.09(d,j＝7.2hz,1h),6.71(t,j＝7.3hz,1h),6.65(d,j＝8.0hz,1h),3.90(s,1h),3.49(t,j＝6.1hz,2h),2.80(t,j＝6.1hz,2h),2.19(s,3h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.29,145.74,130.31,127.15,122.58,117.21,109.67,42.60,38.38,30.33,17.49.hrms(esi)forc11h15no,calcd:177.1154,found:177.1134.

12.4-(间甲苯胺)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol间甲苯胺和2ml二甲苯，反应体系在室温下氮气氛围中反应9h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-(间甲苯胺)-2-丁酮，黄色油，收率为81％(143.6mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.56(d,j＝7.4hz,1h),6.43(d,j＝7.7hz,2h),3.41(t,j＝6.2hz,2h),2.74(t,j＝6.2hz,2h),2.29(s,3h),2.17(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.24,147.82,139.16,129.26,118.65,113.93,110.24,42.74,38.47,30.35,21.70.hrms(esi)forc11h15no,calcd:177.1154,found:177.1117.

13.4-(对甲苯胺)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol对甲苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应9h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-(对甲苯胺)-2-丁酮，黄色油，收率为82％(145.3mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.05(t,j＝7.6hz,1h),6.52(d,j＝7.4hz,1h),6.40(d,j＝7.7hz,2h),3.40(t,j＝6.2hz,2h),2.72(t,j＝6.2hz,2h),2.23(s,3h),2.11(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.14,147.82,139.06,129.20,118.45,113.73,110.04,42.34,38.07,30.05,21.50.hrms(esi)forc11h15no,calcd:177.1154,found:177.1133.

14.4-((4-叔丁基苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol对叔丁基苯胺和2ml甲苯，反应体系在室温下氮气氛围中反应10h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((4-叔丁基苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为88％(193.0mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(d,j＝8.6hz,2h),6.58(d,j＝8.6hz,2h),3.89(s,1h),3.41(t,j＝6.1hz,2h),2.75(t,j＝6.1hz,2h),2.17(s,3h),1.30(s,9h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.28,145.46,140.55,126.19,112.90,42.91,38.76,33.97,31.67,30.39.hrms(esi)forc14h21no,calcd:219.1623,found:219.1641.

14.4-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol间甲氧基苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应8h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为89％(172.0mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.07(t,j＝8.1hz,1h),6.27(d,j＝8.1hz,1h),6.21(d,j＝8.1hz,1h),6.15(s,1h),3.76(s,3h),3.38(t,j＝6.1hz,2h),2.72(t,j＝6.1hz,2h),2.14(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.19,160.93,149.20,130.12,106.17,102.75,99.01,55.13,42.61,38.38,30.32.hrms(esi)forc11h15no2,calcd:193.1103,found:193.1150.

15.4-((4-硝基苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol对硝基苯胺和2ml甲苯，反应体系在室温下氮气氛围中反应12h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((4-硝基苯基)氨基)-2-丁酮，黄色固体，熔点为89-91℃，收率为43％(89.5mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝9.0hz,2h),6.49(d,j＝9.2hz,2h),5.12(s,1h),3.47(q,j＝5.9hz,2h),2.78(t,j＝6.0hz,2h),2.16(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.58,153.22,137.76,126.50,111.07,42.14,37.69,30.32.hrms(esi)forc10h12n2o3,calcd:208.0848,found:208.0832.

16.2-((3-氧丁基)氨基)苯甲腈

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol2-氨基苯腈和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应10h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得2-((3-氧丁基)氨基)苯甲腈，黄色油，收率为61％(114.8mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝5.8hz,2h),6.56(dd,j＝8.3,4.9hz,2h),4.82(s,1h),3.44-3.33(m,2h),2.70(d,j＝3.7hz,2h),2.09(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.07,149.86,134.19,132.77,117.72,116.52,110.45,95.79,42.19,37.61,30.19.hrms(esi)forc11h12n2o,calcd:188.0950,found:188.0943.

17.4-((3-氧丁基)氨基)苯甲腈

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol对氨基苯腈和2mln,n-二甲基甲酰胺，反应体系在室温下氮气氛围中反应12h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((3-氧丁基)氨基)苯甲腈，黄色固体，熔点为91-93℃，收率为66％(124.2mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝8.8hz,2h),6.52(d,j＝8.8hz,2h),4.68(s,1h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),2.74(t,j＝6.0hz,2h),2.16(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.62,151.04,133.81,120.54,112.29,98.71,42.21,37.54,30.38.hrms(esi)forc11h12n2o,calcd:188.0950,found:188.0911.

18.4-((3-氧丁基)氨基)苯甲酸甲酯

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol对氨基苯甲酸甲酯和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应12h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((3-氧丁基)氨基)苯甲酸甲酯，黄色固体，熔点为108-110℃，收率为84％(185.6mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝8.7hz,2h),6.51(d,j＝8.8hz,2h),4.57(s,1h),3.81(s,3h),3.42(dd,j＝11.3,5.5hz,2h),2.72(t,j＝6.0hz,2h),2.13(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.75,167.33,151.60,131.64,118.45,111.55,51.58,42.38,37.69,30.33.hrms(esi)forc12h15no3,calcd:221.1052,found:221.1019.

19.4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol对三氟甲基苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应12h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-2-丁酮，黄色固体，熔点为89-91℃，收率为40％(92.5mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝8.5hz,2h),6.59(d,j＝8.5hz,2h),4.36(s,1h),3.44(s,2h),2.75(t,j＝6.0hz,2h),2.17(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.88,150.33,126.84,126.45(s),123.76,118.97,112.09,42.40,37.94,30.46.hrms(esi)forc11h12f3no,calcd:231.0871,found:231.0856.

20.4-((2-溴-4-甲基苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol4-甲基-2-溴苯胺和2mln,n-二甲基甲酰胺，反应体系在室温下氮气氛围中反应10h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((2-溴-4-甲基苯基)氨基)-2-丁酮，无色油，收率为88％(225.4mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(s,1h),6.87(d,j＝8.2hz,1h),6.45(d,j＝8.2hz,1h),4.29(s,1h),3.30(s,2h),2.63(t,j＝6.3hz,2h),2.10(s,3h),2.04(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.53,142.34,132.89,129.04,127.54,111.35,110.00,42.53,38.56,30.29,20.00.hrms(esi)forc11h14brno,calcd:255.0259,found:255.0282.

21.4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol3-氯-4-氟苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应10h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得产物4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为82％(176.8mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.90(t,j＝8.9hz,1h),6.56(dd,j＝6.0,2.8hz,1h),6.39(dt,j＝8.7,3.2hz,1h),3.30(t,j＝6.0hz,2h),2.70(t,j＝6.0hz,2h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.04,152.19,149.83,144.89,121.10(d,j＝18.3hz),117.05,116.83,113.89,112.47(d,j＝6.3hz),42.32,38.85,30.34.hrms(esi)forc10h11clfno,calcd:215.0513,found:215.0503.

22.4-((3,4-二氯苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol3,4-二氯苯胺和2ml二甲基亚砜，反应体系在室温下氮气氛围中反应搅拌9h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得4-((3,4-二氯苯基)氨基)-2-丁酮，黄色油，收率为86％(198.7mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(d,j＝5.9hz,1h),6.62(s,1h),6.39(d,j＝8.7hz,1h),4.14(s,1h),3.33(d,j＝5.9hz,2h),2.71(d,j＝3.2hz,2h),2.15(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.93,147.45,132.87,130.74,119.82,113.88,112.88,42.28,38.33,30.40.hrms(esi)forc10h11cl2no,calcd:231.0218,found:231.0201.

23.4-((3,5-二甲基苯基)氨基)-2-丁酮

在25ml反应瓶中依次加入磁子、0.2mmoltempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、0.1mmoltbn(亚硝酸叔丁酯)、1mmol4-羟基-2-丁酮、1mmol3,5-二甲苯胺和2mln,n-二甲基甲酰胺，反应体系在室温下氮气氛围中反应7h，反应液加水萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残留物柱层析处理(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得产物4-((3,5-二甲基苯基)氨基)-2-丁酮，无色油，收率为85％(162.6mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.29(s,1h),6.16(s,2h),3.30(t,j＝6.2hz,2h),2.63(t,j＝6.1hz,2h),2.15(s,6h),2.06(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.24,147.87,139.01,119.72,111.07,42.80,38.49,30.32,21.57.hrms(esi)forc12h17no,calcd:191.1310,found:191.1345.

对比例

1.相比其他溶剂，本发明使用的二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺或甲苯溶剂具有明显的优势，产物的收率明显高于其他溶剂，具体数据详见表1(其它溶剂的使用条件同实施例1所述(除溶剂不同，其它同实施例1)。

表14-(苯基氨基)-2-丁酮在不同溶剂下的分离收率

2.相比其他tempo类似物，例如4-胺-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(h2n-tempo)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(ho-tempo)、4-氰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(nc-tempo)、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(h3co-tempo)、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(oxo-tempo)、4-乙酰氨-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(h2nco-tempo)，本发明使用的tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)和tbn(亚硝酸叔丁酯)具有明显的优势，产物的收率明显高于其他tempo类似物，具体数据详见表2(反应条件同实施例1所述(除tempo及其类似物不同，其它同实施例1))。

表24-(苯基氨基)-2-丁酮在不同tempo类似物下的分离收率

3.和tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)单独催化和tbn(亚硝酸叔丁酯)单独催化对比，本发明使用的tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)和tbn(亚硝酸叔丁酯)具有明显的优势，具体数据详见表3(其它反应条件同实施例1所述(除催化剂加入不同，其它同实施例1))。

表34-(苯基氨基)-2-丁酮在不同tempo和tbn组合下的分离收率

4.和钯催化的高烯醇(chem.commun.2017,53,10422-10425)或烯丙醇(j.org.chem.2018,83,3941-3951)的氧化胺化反应对比，本发明具有以下优点：

(1)该反应使用tempo为催化剂，tbn为助催化剂，无需昂贵的钯催化剂；

(2)该反应无需氧化剂；

(3)该反应在室温条件下进行，无需加热。

我们已经通过实验验证：钯催化剂在本反应的条件下不能催化4-羟基-2-丁酮和芳香胺反应生成β-氨基酮(式1)(其它反应条件同实施例1所述(除催化剂不同，其它同实施例1))。

式1三氟乙酸钯催化4-羟基-2-丁酮和芳香胺的反应

5.和碘催化的苄醇的亲核取代反应(synlett2008,7,1045-1049；tetrahedronlett.2007,48,8120-8124)对比，本发明具有以下优点：碘催化的苄醇的亲核取代反应(synlett2008,7,1045-1049；tetrahedronlett.2007,48,8120-8124)只能是苄醇和其他醇反应生成醚类化合物，我们已经通过实验验证碘催化不能催化苄醇和胺反应。本发明的内容是tempo和tbn催化苯胺和4-羟基-2-丁酮发生n-烷基化反应，和以往技术具有明显的不同。