一种茶苯海明的合成方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种茶苯海明的合成方法。

背景技术：

茶苯海明为白色结晶性粉末，无臭，化学名为1,3-二甲基-8-氯-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮-n,n-二甲基-2-(二苯基氧基)乙胺盐，化学结构式如下：

茶苯海明为一种抗组胺药，可抑制血管渗出、减轻组织水肿，能防治因晕动引起的恶心、呕吐、眩晕等，也可防止因手术、药物引起的呕吐和妊娠呕吐。临床上常用于抗晕动症，因其安全型，为首选药物，包括防治儿童晕动症，也可用于过敏性疾病，如枯草热，荨麻疹。目前，关于茶苯海明的研制和合成工艺还未见报道。因此，研制开发一种安全、简单的茶苯海明的合成方法一直是亟待解决的问题。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种茶苯海明的合成工艺，其具有安全简单、产率高的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种茶苯海明的合成方法，具体包括如下合成步骤：

步骤一，依次将异丙醇、苯海拉明、8-氯茶碱和活性炭混合，加热升温反应4.5-6.5h；

步骤二，过滤，重结晶，固液分离；

步骤三，烘干，得到茶苯海明。

通过采用上述技术方案，其中异丙醇作为溶剂，苯海拉明与8-氯茶碱复合加热4.5-6.5h生成复盐茶苯海明，然后过滤、重结晶，固液分离出固体茶苯海明，烘干后即得到茶苯海明，操作安全简单、采用这种方法得出的产物其产率较高，产率可达到84％以上。

进一步优选为，所述步骤一中，8-氯茶碱和苯海拉明的反应式为：

通过采用上述技术方案，苯海拉明为抗组胺药，具有抗组织胺h1受体的作用，对中枢神经有较强的抑制作用，还有阿托品样作用。适用皮肤粘膜的过敏性疾病，如荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等，还可用于预防晕船、晕车、晕飞机等晕动症，本申请采用8-氯茶碱与苯海拉明复合生成复盐茶苯海明的方式，利用8-氯茶碱消除茶苯海明副作用的特点，使得制得的茶苯海明效果较好。

进一步优选为，所述加热升温反应的温度控制在70-90℃。

通过采用上述技术方案，在70-90℃的条件下，8-氯茶碱和苯海拉明能够稳定生成茶苯海明，且转化效率较高，无其他副产物生成。

进一步优选为，所述步骤二具体设置为：将步骤一反应后的料液依次倒入压滤釜和精密过滤器进行过滤，采用冰水对过滤后的滤液进行冷却，然后采用离心机对重结晶后的滤液进行固液分离。

通过采用上述技术方案，采用压滤釜和紧密过滤器对反应后的料液进行双重过滤，能够大幅度的减少杂质的含量，使得制得的产品产苯海明纯度较高。

进一步优选为，所述滤液冷却时的温度为0-15℃。

通过采用上述技术方案，通过对热的滤液进行冷却，茶苯海明发生重结晶现象，能够快速和充分的从液体中析出。

进一步优选为，所述步骤三具体设置为：将步骤二固液分离后得到的滤饼放入烘箱中进行干燥，干燥温度控制在40-60℃，干燥时间为5.5-6.5h，得到茶苯海明。

通过采用上述技术方案，将烘干时的温度控制在40-60℃，时间控制在5.5-6.5h内，产品茶苯海明能够得到充分的干燥，使得干燥后的茶苯海明纯度较高，避免高温进行干燥，防止茶苯海明发生热分解的情况。

进一步优选为，所述步骤一升温反应和步骤二过滤时均通入氮气进行保护。

通过采用上述技术方案，通入氮气，可对反应过程进行保护，避免过多的杂质生成，此外在过滤时通入氮气，以提高压滤釜中气体压强，使得料液能够快速过滤，提高过滤效率。

进一步优选为，所述步骤一中，升温反应的温度由水蒸气进行加热，所述水蒸气的温度由冷凝器中通入的冷水进行控制，所述冷凝器中的冷水由采用重结晶时冷却后的冷水。

通过采用上述技术方案，水蒸气的温度较高，可达到几百摄氏度，而茶苯海明的生成温度仅仅有70-90℃，需要将水蒸气的温度降低，本发明采用重结晶冷却之后的冷水对水蒸气进行温度控制，达到循环利用的效果，起到节能减排的作用。

综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明采用加热保温反应生成粗产品，再过滤、重结晶，固液分离出固体茶苯海明，烘干后即得到纯度较高的茶苯海明，操作安全简单、采用这种方法得出的产物其产率较高，产率可达到84％以上；

(2)本发明采用重结晶冷却之后的冷水对水蒸气进行温度控制，达到循环利用的效果，起到节能减排的作用。

附图说明

图1为本发明中茶苯海明的合成工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。值得说明的是，其中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件下进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1：一种茶苯海明的合成方法，具体包括如下合成步骤：

步骤一，按重量份数计，依次将90份异丙醇、35份苯海拉明、30份8-氯茶碱和15份活性炭投入到成盐釜中，通过氮气，采用水蒸气从外部对成盐釜加热升温至70℃，保温反应6.5h；

步骤二，将步骤一反应后的料液倒入压滤釜中并通入氮气，进行过滤，再将滤液转移到精密过滤器中进行二次过滤，采用0℃的冰水对二次过滤后的滤液进行外部冷却重结晶，然后采用离心机对重结晶后的滤液进行固液分离；

步骤三，将步骤二固液分离后得到的滤饼放入到烘箱中进行干燥，干燥温度控制在40℃，干燥时间为6.5h，得到茶苯海明。

本实施例中的水蒸气温度采用步骤二中重结晶后的冰水进行控制，本实施例中的精密过滤器的型号为3a-gm^tm-b，离心机的型号为blf6；其中8-氯茶碱与苯海拉明的反应式为：

实施例2：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤一具体设置为：按重量份数计，依次将92份异丙醇、41份苯海拉明、30份8-氯茶碱和18份活性炭投入到成盐釜中，通过氮气，采用水蒸气加热升温至70℃，保温反应6.5h；

其余均与实施例1相同。

实施例3：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤一具体设置为：按重量份数计，依次将95份异丙醇、45份苯海拉明、30份8-氯茶碱和20份活性炭投入到成盐釜中，通过氮气，采用水蒸气加热升温至70℃，保温反应6.5h；

其余均与实施例1相同。

实施例4：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤一具体设置为：按重量份数计，依次将90份异丙醇、35份苯海拉明、30份8-氯茶碱和15份活性炭投入到成盐釜中，通过氮气，采用水蒸气加热升温至80℃，保温反应5.5h；

其余均与实施例1相同。

实施例5：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤一具体设置为：按重量份数计，依次将90份异丙醇、35份苯海拉明、30份8-氯茶碱和15份活性炭投入到成盐釜中，通过氮气，采用水蒸气加热升温至90℃，保温反应4.5h；

其余均与实施例1相同。

实施例6：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为：将步骤一反应后的料液倒入压滤釜中并通入氮气，进行过滤，再将滤液转移到精密过滤器中进行二次过滤，采用15℃的冰水对二次过滤后的滤液进行外部冷却重结晶，然后采用离心机对重结晶后的滤液进行固液分离；

其余均与实施例1相同。

实施例7：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤三具体设置为：将步骤二固液分离后得到的滤饼放入到烘箱中进行干燥，干燥温度控制在60℃，干燥时间为5.5h，得到茶苯海明；

其余均与实施例1相同。

对比例1：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤一具体设置为：按重量份数计，依次将90份异丙醇、35份苯海拉明、30份8-氯茶碱和15份活性炭投入到成盐釜中，通过氮气，采用水蒸气加热升温至95℃，保温反应6.5h；

其余均与实施例1相同。

对比例2：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为：将步骤一反应后的料液倒入压滤釜中并通入氮气，进行过滤，采用0℃的冰水对过滤后的滤液进行冷却重结晶，然后采用离心机对重结晶后的滤液进行固液分离；

其余均与实施例1相同。

对比例3：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为：将步骤一反应后的料液倒入压滤釜中，进行过滤，再将滤液转移到精密过滤器中进行二次过滤，采用0℃的冰水对二次过滤后的滤液进行外部冷却重结晶，然后采用离心机对重结晶后的滤液进行固液分离；

其余均与实施例1相同。

对比例4：一种茶苯海明的合成方法，与实施例1的不同之处在于，步骤三具体设置为：将步骤二固液分离后得到的滤饼放入到烘箱中进行干燥，干燥温度控制在80℃，干燥时间为6.5h，得到茶苯海明；

其余均与实施例1相同。

产品收率和质量检验

产品收率：分别对实施例1-7中获得的产品进行称重，并计算收率，将收率计入表1中。

质量检验：依据中国药典2015版，二部，正文品种第一部分，对实施例1-7中获得的产品分别进行质量检验，并将检验结果计入表1中

表1产品收率和检验结果

由表1中检测数据可知，实施例1-7的产物收率均达到84％以上，产率较高，其中氯化物均小于0.04％，总杂质小于0.5％，干燥失重小于0.5％，炽灼残渣小于0.1％，即质量检测结果远远大于中国药典标准，采用本发明中的合成方法制得的茶苯海明，不仅产率高，纯度也较高。其中对比例1中，由于反应温度过高，导致产物收率较低，且杂质较多；对比例2由于未经过精密过滤，导致氯化物及总杂质较多，产物收率降低；对比例3由于过滤过程中未通入氮气，导致杂质生成，杂质含量较高；对比例4由于干燥温度过高，导致产品干燥过程中发生降解，杂质增多，收率降低。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。