吡唑并吡啶类化合物及其制备方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法。

背景技术：

吡唑并吡啶类化合物或者其在药学上可以接收的盐具有显著的生物学活性，在制药工业有非常重要的应用。例如，4-氯-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶是合成酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂的重要中间体。

因此，这类化合物的合成研究成为了人们研究的热点。如何能够提供一种快速、有效并且低成本的制备方法是一个迫切需要解决的技术问题。

在实现本发明过程中，发明人发现相关技术存在以下问题：如图1所示，现有技术中提供4-氯-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶合成方法中需要使用价格昂贵的2-氯-4-碘吡啶-3-甲醛和剧毒的水合肼原料，无法很好的满足工业化生产的需要。

技术实现要素：

针对上述技术问题，本发明实施例提供了一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法，以解决现有合成方法所存在的一种或者多种问题。

本发明实施例的第一方面提供一种吡唑并吡啶类化合物的制备方法。其中，所述方法包括：

以2-氯-4-氨基-3-甲基吡啶为原料，制备获得式(ⅲ)化合物；其中，

可选地，所述以2-氯-4-氨基-3-甲基吡啶为原料，制备获得式(ⅲ)化合物，具体包括：

在乙酸酐溶液中，令2-氯-4-氨基-3甲基吡啶与亚硝酸异戊酯发生闭环反应，形成吲唑杂环；

在碱性条件下，加氢还原以制备获得式(ⅲ)化合物。

可选地，所述令2-氯-4-氨基-3甲基吡啶与亚硝酸异戊酯发生闭环反应，形成吲唑杂环，具体包括：

在乙酸酐溶液中，制备形成式(ⅰ-ⅰ)化合物；

式(ⅰ-ⅰ)化合物与亚硝酸异戊酯反应，制备形成式(ⅱ)化合物；

其中，

可选地，所述在碱性条件下，加氢还原以制备获得式(ⅲ)化合物，具体包括：

将式(ⅱ)化合物和溶剂加入到反应容器中；

向所述反应容器加入氢氧化钠固体，并在室温下搅拌预设的第一时间；

在原料反应完全后，加入冰水中降温并调节ph值至中性以析出固体；

静置过滤以获得析出的固体；

水洗并真空烘干所述固体。

可选地，所述在乙酸酐溶液中，制备形成式(ⅰ-ⅰ)化合物，具体包括：

将2-氯-4-氨基-3甲基吡啶与乙酸酐加入反应容器；

加热至95℃后，反应预设的第二时间直至原料反应完全。

可选地，所述式(ⅰ-ⅰ)化合物与亚硝酸异戊酯反应，制备形成式(ⅱ)化合物，具体包括：

在95℃下，向原料反应完全后的反应容器滴加亚硝酸异戊酯；

滴加完毕后，在100℃下反应预设的第三时间直至原料反应完全；

冷却至40℃后，加入溶剂并搅拌预设的第四时间；

搅拌后冷却至0℃进行过滤；

洗涤过滤后获得的滤渣。

可选地，所述制备方法还包括：

加入乙酸乙酯溶解所述固体后，加热回流预设的第五时间；降温至室温并过滤；向过滤后的滤液加入活性炭脱色；使用加入硅胶的砂芯漏斗对脱色后的滤液进行过滤；蒸干过滤后获得的滤液，获得固体产物；使用石油醚搅拌洗涤所述固体产物。

可选地，使用薄层色谱法判断原料是否反应完全。

可选地，所述式(ⅰ-ⅰ)化合物与亚硝酸异戊酯反应，制备形成式(ⅱ)化合物，具体包括：

式(ⅰ-ⅰ)化合物与亚硝酸异戊酯反应，形成式(ⅰ-ⅱ)化合物；

式(ⅰ-ⅱ)化合物闭环，形成式(ⅱ)化合物；其中，

本发明实施例的第二方面提供了一种吡唑并吡啶类化合物。其中，所述吡唑并吡啶类化合物应用如上所述的方法制备获得；所述吡唑并吡啶类化合物由如下化学式所示：

本发明实施例提供的技术方案中，以2-氯-4-氨基-3-甲基吡啶为原料制备吡唑并吡啶类化合物。该制备方法具有原料便宜易得，反应活性高，所需要的反应条件温和，分离提纯方法简单，产品纯度较高等的优点，可以很好的应用于工业化生产。

附图说明

图1为现有技术的制备方法示意图；

图2为本发明实施例的制备方法的一个实施例反应方程式示意图；

图3为本发明实施例的反应机理的示意图；

图4为本发明实施例的制备方法的方法流程图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要说明的是，当元件被表述“固定于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上、或者其间可以存在一个或多个居中的元件。当一个元件被表述“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件、或者其间可以存在一个或多个居中的元件。本说明书所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”、“上”、“下”、“内”、“外”、“底部”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是用于限制本发明。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。

本发明实施例提供了一种以2-氯-4-氨基-3-甲基吡啶为原料，温和反应条件，用于制备4-氯-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶的方法。其中，为陈述方便，2-氯-4-氨基-3-甲基吡啶可以表示为式(ⅰ)化合物：

图2为本发明实施例提供的制备方法的反应方程式示意图。如图2所示，在制备过程中，首先以2-氯-4-氨基-3-甲基吡啶为原料，在乙酸酐溶液和亚硝酸异戊酯(amilnitrite)的反应体系下，发生闭环反应以形成式(ⅱ)化合物。然后，式(ⅱ)化合物在碱性条件下，加氢还原制备获得式(ⅲ)化合物。

图3为本发明实施例提供的反应机理的示意图。如图3所示，式(ⅰ)化合物形成式(ⅱ)化合物的反应过程大致包括如下几个步骤：

首先，在乙酸酐溶液中，式(ⅰ)化合物的氨基与酸酐反应，形成式(ⅰ-ⅰ)化合物。然后，式(ⅰ-ⅱ)化合物与亚硝酸异戊酯反应，生成(ⅰ-ⅱ)化合物。最后，式(ⅰ-ⅱ)化合物成环，形成吲唑杂环(即式(ⅱ)化合物)。

应当说明的是，图2和图3所示的反应方程式仅用于起解释说明反应原理和反应过程的作用，并不用于限定本申请的保护范围。本领域技术人员可以根据实际情况的需要，在图2和图3所示的反应方程式的基础上，添加或者减省一个或者多个步骤，以制备获得目标的反应产物。

所有以图2和图3所示的反应方程式为基础，结合现有技术，通过合乎逻辑和合理推导而进行的改变、替换、结合、增加或者删除均属于本申请的保护范围。例如，基于相同的反应原理，图2和图3所示的反应方程式中使用的试剂可以替换。例如，可以使用任何合适类型的溶剂或者缚酸剂，发挥相同的作用效果。

为充分说明图2和图3所示的反应过程，以下结合具体实例，详细说明本发明实施例提供的制备方法。

图4为本发明实施例提供的制备过程的方法流程图。如图4所示，具体的制备方法包括如下步骤：

401)将2-氯-4-氨基-3-甲基吡啶(200g)和乙酸酐(900ml)加入3l三口瓶中，加热至95℃后反应预设的第二时间。较佳的，可以将第二时间设置为3小时以使得原料可以反应完全。

402)待原料反应完全后，在95℃滴加亚硝酸异戊酯(376ml)，滴加完毕后在100℃左右反应预设的第三时间。较佳的，可以将第三时间设置为3小时以使得原料可以反应完全。

403)待原料反应完全后，冷却至40摄氏度左右，加入甲醇/水(500ml/1l)，搅拌预设的第四时间。具体的，可以将第四时间控制在2小时左右。

404)继续冷冻至0℃，过滤并将过滤后获得的固体水洗2次。

405)将步骤404获得的固体和乙醇/水(500ml/500ml)加入3l三口瓶中，并加入氢氧化钠固体(150g)。

406)在室温下，搅拌反应预设的第一时间。较佳的，可以控制在1小时左右以使得原料可以反应完全。

407)待原料反应完全后，倒入冰水中，并使用醋酸调ph至中性以使得大量固体析出。

408)静置过滤后，对过滤后获得的固体进行水洗。

409)在100℃条件下，真空烘干所述水洗后的固体(60g混合物)。

410)对真空烘干后的固体进行纯化，以获得纯度足够的化合物。

在一些实施例中，具体可以使用如下所示的纯化步骤：

首先，将混合物加入乙酸乙酯中，加热回流预设的第五时间。其次，冷却至室温进行过滤，并且向滤液中加入活性炭脱色1小时。具体的，该加热回流的时间可以控制在2小时左右，可以保证反应产物的充分溶解。

再次，对脱色后的滤液使用加入了硅胶的砂芯漏斗进行过滤，并将滤液蒸干。最后，使用石油醚搅拌洗涤以完成纯化过程，获得纯度较高的产物350g。

在另一些实施例中，在执行步骤402、403以及407时，可以采用薄层色谱法(tlc)来判断原料是否已经反应完全。其中，p/e＝2/1,合成产物的比移值rf＝0.5,原料的比移值rf＝0.4。

应当说明的是，图4所示的具体实施例中的反应工艺参数仅用于解释说明而不用于对本发明的保护范围构成限制。本领域技术人员可以根据实际情况的需要调整或者改变其中的一个或者多个技术参数。

上述实施例中公开的具体数值并不表示绝对的数值，其可以在误差允许的范围内发生波动。这些具体的误差允许范围是本领域技术人员可以根据实际情况的需要而唯一确定的。

可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及本发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。