作为血浆激肽释放酶抑制剂的N-((杂)芳基甲基)-杂芳基-甲酰胺化合物的制作方法

文档序号:19428106发布日期:2019-12-17 15:55阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式(i)的化合物,

其中

b是被1至4个选自以下各项中的取代基取代的苯基:烷基b,烷氧基,oh,卤代,cn,杂芳基,coor8,nhcor8,conr8r9,ocf3和cf3;

或者b选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基和含有一个或两个选自n、o和s的杂原子的5或6元杂环;其中所述5或6元杂环可以是芳族或非芳族的;并且其中所述苯并噻吩基、所述苯并呋喃基、所述苯并吗啉基或所述5或6元杂环被1至3个选自以下各项中的取代基取代:烷基b,烷氧基,oh,氧代,卤代,cn,杂芳基,coor8,nhcor8,conr8r9,ocf3和cf3;

w是c并且x,y和z独立地选自c、n、o和s,使得含有w、x、y和z的环是五元芳族杂环;

r5和r6独立地是不存在的或独立地选自h、烷基、环烷基、-nr8r9、cn、-nr8cor9和cf3;其中r5和r6中的至少一个是存在的并且不是h;

r7是h;

a选自芳基和杂芳基;其中芳基被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代:烷基,烷氧基,亚甲基二氧基,亚乙基二氧基,oh,卤代,cn,杂芳基,-(ch2)0-3-o-杂芳基,芳基b,-o-芳基b,-(ch2)1-3-芳基b,-(ch2)1-3-杂芳基,-coor10,-conr10r11,-(ch2)0-3-nr10r11,ocf3和cf3;并且杂芳基被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代:烷基,烷氧基,oh,ocf3,卤代,cn,芳基,-(ch2)1-3-芳基,-(ch2)0-3-nr10r11,杂芳基b,-coor10,-conr10r11和cf3;

r8和r9独立地选自h和烷基;

烷基是具有多至10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃;烷基可以任选地被1或2个独立地选自以下各项中的取代基取代:(c1-c6)烷氧基,oh,cn,cf3,coor10,conr10r11,氟和nr10r11;

烷基b是具有多至6个碳原子的直链饱和烃或3至6个碳原子(c3-6)的支链饱和烃;烷基b可以任选地被1或2个独立地选自以下各项中的取代基取代:(c1-c6)烷氧基,oh,cn,cf3,coor10,conr10r11和氟;

环烷基是3至6个碳原子的单环饱和烃;

烷氧基是1至6个碳原子(c1-c6)的直链o-连接的烃或3至6个碳原子(c3-c6)的支链o-连接的烃;烷氧基可以任选地被1或2个独立地选自以下各项中的取代基取代:oh,cn,cf3,conr10r11,氟和nr10r11;

芳基是苯基、联苯基或萘基;芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代:烷基,烷氧基,亚甲基二氧基,亚乙基二氧基,oh,卤代,cn,杂芳基,-(ch2)0-3-o-杂芳基,芳基b,-o-芳基b,-(ch2)1-3-芳基b,-(ch2)1-3-杂芳基,-coor10,-conr10r11,-(ch2)0-3-nr10r11,ocf3和cf3;

芳基b是苯基、联苯基或萘基,其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代:烷基,烷氧基,oh,卤代,cn,-coor10,-conr10r11,cf3和nr10r11;

杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳环,所述芳环在可能的情况下含有1、2、3或4个独立地选自n、nr8、s和o的环成员;杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代:烷基,烷氧基,oh,ocf3,卤代,cn,芳基,-(ch2)1-3-芳基,-(ch2)0-3-nr10r11,杂芳基b,-coor10,-conr10r11和cf3;

杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳环,所述芳环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自n、nr8、s和o的环成员;其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代:烷基,烷氧基,oh,卤代,cn,芳基,-(ch2)1-3-芳基,-coor10,-conr10r11,cf3和nr10r11;

r10和r11独立地选自h、烷基、芳基b和杂芳基b,或者r10和r11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环,所述杂环任选地含有另外的选自n、s和o的杂原子,其可以是饱和的或是具有1或2个双键的不饱和的并且其可以任选地被选自以下各项中的取代基单取代或二取代:氧代,烷基,烷氧基,oh,卤代和cf3;

及其药用盐和溶剂化物。

2.根据权利要求1的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中b选自被1至4个选自以下各项中的取代基取代的苯基:烷基b,烷氧基,oh,卤代,cn,杂芳基,coor8,nhcor8,conr8r9,ocf3和cf3;或者b选自苯并噻吩基、苯并呋喃基和含有一个或两个选自n、o和s的杂原子的5或6元杂环;其中所述5或6元杂环可以是芳族或非芳族的;并且其中所述苯并噻吩基、所述苯并呋喃基或所述5或6元杂环被1至3个选自以下各项中的取代基取代:烷基b,烷氧基,oh,氧代,卤代,cn,杂芳基,coor8,nhcor8,conr8r9,ocf3和cf3;其中烷基b、烷氧基、r8和r9如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中b选自苯基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基,它们各自被1至3个选自以下各项中的取代基取代:烷基b,烷氧基,卤代,cn,coor8,conr8r9,ocf3和cf3;其中烷基b、烷氧基、r8和r9如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中b选自苯基和吡啶基,它们各自被1至3个选自以下各项中的取代基取代:烷基b,烷氧基,cf3和卤代;其中烷基b和烷氧基如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中w是c并且x、y和z独立地选自c和n,使得含有w、x、y和z的环是五元芳族杂环。

6.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中w是c,x是n并且y和z选自c和n。

7.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中r5和r6独立地是不存在的或独立地选自h、ch2och3、环烷基、-nr8r9、-nr8cor9、cn和cf3;其中环烷基、r8和r9如权利要求1中所定义;并且其中r5和r6中的至少一个是存在的并且不是h。

8.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中r5是ch2och3。

9.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中a是被-(ch2)1-3-杂芳基或-(ch2)1-3-nr10r11取代并且任选地被1或2个另外的独立地选自烷基、卤代和cf3的取代基取代的苯基;其中烷基、杂芳基、r10和r11如权利要求1中所定义。

10.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中a是被杂芳基b或-nr10r11取代并且任选地被1或2个另外的独立地选自烷基、卤代和cf3的取代基取代的吡啶基;其中烷基、杂芳基b、r10和r11如权利要求1中所定义。

11.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中r10和r11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的5或6元杂环,所述杂环任选地含有另外的n原子,其可以是饱和的或是具有1或2个双键的不饱和的,并且任选地被选自氧代、甲基、cl和f中的取代基单取代或二取代。

12.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中a选自:

13.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中a选自:

14.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物,其中a选自:

15.根据权利要求1的化合物,其选自以下:

3-氨基-1-[4-(2-氧代-2h-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1h-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺;

n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺;

3-环丙基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-3,6-二甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

3-(二甲基氨基)-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[2-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[2-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

3-氨基-n-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

3-乙酰胺基-n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(3-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(5-氯-2-氰基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[2-(二氟甲基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氨基甲酰基-6-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2,5-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

3-氨基-n-[(2-氟-3-羟基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(3-乙基-2-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

3-(甲氧基甲基)-n-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(4-甲基-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-氟-2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲酰胺;

n-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-2-(三氟甲基)咪唑-4-甲酰胺;

3-氨基-n-[(7-氯-4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺;

3-氨基-n-[(7-氯-3,4-二氢-2h-1,4-苯并嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺

及其药用盐和溶剂化物。

16.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体、稀释剂或赋形剂。

17.根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐或溶剂化物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。

18.根据权利要求17的用途,其中,所述涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症选自以下各项:受损视敏度,糖尿病视网膜病,糖尿病黄斑水肿,遗传性血管性水肿,糖尿病,胰腺炎,脑出血,肾病,心肌病,神经病,炎性肠病,关节炎,感染性休克,低血压,癌症,成人呼吸窘迫综合征,弥漫性血管内凝血,心肺旁路手术和外科手术后出血。

19.根据权利要求17的用途,其中所述涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。

20.根据权利要求17的用途,其中所述涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是糖尿病黄斑水肿。

21.根据权利要求17的用途,其中所述涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是遗传性血管性水肿。

22.根据权利要求17的用途,其中所述涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是炎症。


技术总结
本发明提供式(I)的化合物;(I)包含这样的化合物的组合物;这样的化合物在治疗(例如在治疗或预防涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症)中的用途;以及利用这样的化合物治疗患者的方法;其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y和Z如本文所定义。

技术研发人员:丽贝卡·路易丝·戴维;汉娜·乔伊·爱德华兹;戴维·米歇尔·埃万斯;西蒙·泰亚比·霍奇森
受保护的技术使用者:卡尔维斯塔制药有限公司
技术研发日:2015.11.26
技术公布日:2019.12.17
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