一种无金属催化合成碘代苯并氧杂庚酮七元环内酯的方法与流程

本发明属于有机化学技术领域，涉及双官能化七元环内酯的方法，具体涉及一种无金属催化合成碘代苯并氧杂庚酮七元环内酯的方法。

背景技术：

苯并氧杂庚酮及其类似物是一类非常重要的七元内酯化合物广泛存在于天然产物和生物活性分子中。因其具有明显的生物活性和结构多样性，加之制备困难，从而引起了研究人员的极大兴趣。例如：研究表明，二苯并氧杂庚酮类化合物具有抗肿瘤活性、酪氨酸激酶抑制活性、细胞毒活性和抗微管活性。但相对于五元和六元卤代内酯，卤代七元环内酯的合成方案极少被报道，特别是合成含有官能团的七元内酯方法几乎没有。

含碘化合物作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用，碘原子可有效改变化合物的物化性质和生理活性；也能通过还原、亲核取代、亲核加成等化学反应有效地转化为其他官能团；碘代试剂经反应形成的含碘席夫碱可与过渡金属形成稳定的螯合物，在杀菌、抗病毒等生命科学领域有重要应用。

传统上，苯并[c,e]氧杂环庚烷-5(7h)-酮结构是通过系列常规的交叉偶联和c-o键形成环化构建的，其合成方法存在反应步骤繁琐、原料需要预官能化、底物范围窄、过渡金属催化剂成本高昂且环境污染严重等局限性。

目前，公开的报道中，采用苄基甲基巯醚与苯甲酸先芳基化再内酯化得到联苯型七元内酯环(参考angew.chem.int.ed.,2015,54,1-6)，反应方程式如下：

该路线虽然实现了七元内酯环的合成，但其底物范围较窄；同时在反应过程中使用过渡金属铑为催化剂，2.0eq醋酸银为添加剂，存在反应试剂昂贵、催化成本高、反应需要高温环境、不能够大量制备等弊端。

因此，开发出符合绿色化学发展方向的合成方法，采用无金属催化的制备出苯并氧杂庚酮七元环类似物，仍然是非常必要的。

技术实现要素：

有鉴于此，本申请提供了一种在室温及无金属催化条件下，一步合成七元环内酯同时发生碘化反应的简单方法，解决了在进行七元环内酯化的同时进行碘化的技术难题；避免了传统制备方法中底物范围有限、反应试剂昂贵、催化成本高、反应需要高温环境、不能够大量制备等缺点；采用该方法可以得到系列苯并氧杂庚酮及其类似物的碘代衍生物。

为了实现本发明的第一个目的，本发明提供了一种碘代苯并氧杂庚酮及其类似物的碘代衍生物，所述苯并氧杂庚酮及其类似物的碘代衍生物，具有如下结构1：碘代苯并氧杂庚酮七元环内酯或/和结构2：碘代苯并氧杂庚酮七元环内酯：

其中：r¹、r²、r³各自独立选自氢、烷基、烷氧甲基、烷氧基、烷氧羰基、苄氧羰基、芳氧羰基、卤素、三氟甲基、萘基取代的任意一种。

本发明的第二个目的在于提供一种合成苯并氧杂庚酮及其类似物的碘代衍生物(碘代苯并氧杂庚酮七元环内酯1或碘代苯并氧杂庚酮七元环内酯2)的方法，所述方法的合成路线如下式所示：

上述所述合成二苯并氧杂庚酮及其类似物的碘代衍生物的简单方法，包括如下步骤：

以化合物3或4为原料，在碘化试剂、碱以及有机溶剂存在下反应，一步即可分别得到碘代苯并氧杂庚酮七元环内酯1或2。

进一步，上述技术方案，所述有机溶剂为芳烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、烷烃类溶剂、氯代烷烃溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂中的任意一种或者多种的混合；所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。

优选地，在上述技术方案中，所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、卤代苯、三氟甲苯等苯类溶剂中的任意一种；所述醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环等醚类溶剂中的任意一种，所述腈类溶剂包括乙腈、三氟乙腈、丙腈、丁腈、三甲基乙腈、异戊腈、苯甲腈等腈类溶剂中的任意一种，所述酮类溶剂包括丙酮、丁酮、戊酮等酮类溶剂中的任意一种，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂中的任意一种，所述烷烃类溶剂包括正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等烷烃类溶剂中的任意一种，所述氯代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等氯代烷烃类溶剂中的任意一种，所述酰胺类溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂中的任意一种，所述亚砜类溶剂包括二甲基亚砜等亚砜类溶剂中的任意一种。

进一步地，上述技术方案中，r¹选自氢、烷基或卤素；r²选自烷氧羰基、苄氧羰基、芳氧羰基；r³选自烷基、烷氧基、烷氧甲基、三氟甲基、卤素、萘基。

进一步地，在上述技术方案中，所述碘化试剂包括单质碘、n-碘代丁二酰亚胺等碘化试剂中的任意一种。

进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙酸钾、乙酸锂、乙酸铯、三氟乙酸锂、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、硫酸氢钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等无机碱中的任意一种。

进一步地，在上述技术方案中，所述化合物3或4、碘化试剂与碱摩尔比为1：1-15：1-15。

进一步地，在上述技术方案中，反应无需惰性气体保护，在空气中进行。

发明有益效果：

(1)本发明合成步骤简单，仅采用一步即可完成，合成过程中不需要加入其他试剂或复杂的反应流程来构建内酯环及碳氮键，工艺操作过程简单；

(2)本发明反应过程中所需要的原材料容易获得，收率高达90％，且合成过程中对设备的要求低；

(3)本发明反应过程中产生的三废少，不会造成环境污染，且不会对工作人员的身体造成伤害，具有较大规模合成的潜力。

说明书附图

图1为实施例5中化合物1e的单晶x衍射图；

图2为实施例6中化合物2a的单晶x衍射图。

具体实施方式

下面结合具体实施案例对本发明作进一步详细说明。本实施案例在本发明技术方案的前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施案例。

为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此，除非特别说明，否则在说明书和所附权利要求书中所列出的数字参数都是近似值，其可能会根据试图获得的理想性质的不同而加以改变。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。

实施例1

以采用(e)-3-(1,1'-联苯基-2-基)丙烯酸甲酯(3a)合成2-碘-2-(7-氧代-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-5-基)乙酸甲酯(1a)为例，对反应条件进行优化如下：

经过条件筛选后，筛选出合成2的合成最优条件为标号21：采用3.0eqn-碘代丁二酰亚胺和1.0eq叔丁醇钠，在乙腈溶剂中室温反应12小时。

典型操作步骤如下：

在反应瓶内，加入(e)-3-(1,1'-联苯基-2-基)丙烯酸甲酯3a(28.2mg,0.1mmol)、n-碘代丁二酰亚胺(67.5mg)、叔丁醇钠(9.6mg)及1ml乙腈，搅拌混合均匀后在室温条件，敞口反应12h后，硅藻土抽滤、减压蒸馏后柱层色谱分离得目标产物1a，收率为84％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝7.6hz,1h),7.75-7.71(m,1h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.59-7.50(m,4h),5.64(d,j＝11.2hz,1h),5.01(d,j＝11.2hz,1h),3.86(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.0,167.9,139.1,137.0,133.0,131.5,129.8,129.7,128.9,128.8,128.3,125.2,53.5,14.6.hrms(esi+)exactmasscalculatedfor[m+na]⁺(c17h13o4ina):430.9751,found:430.9741.

核磁数据分析：化学位移δ7.99，二重峰，归属为苯环上的一个氢；化学位移δ7.75-7.71，多重峰，归属为苯环上的一个氢；化学位移δ7.66，二重峰，归属为苯环上的一个氢；化学位移δ7.63，二重峰，归属为苯环上的一个氢；化学位移δ7.59-7.50，多重峰，归属为苯环上的四个氢；化学位移δ5.64，二重峰，归属为烯烃上的一个氢；化学位移δ5.01，二重峰，归属为烯烃上的一个氢；化学位移δ3.86，单峰，归属为甲基的三个氢；

综合上述核磁、质谱测试结果，可以确定目标化合物i-a为2-碘-2-(7-氧代-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烯-5-基)乙酸甲酯。

实施例2

在反应瓶中，加入(e)-5-氟-2-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)萘-1-基)苯甲酸3s(40.1mg,0.1mmol)、n-碘代丁二酰亚胺(67.5mg)、叔丁醇钠(9.6mg)及1ml乙腈，搅拌混合均匀后，在室温条件下敞口反应12h，硅藻土抽滤、减压蒸馏后柱层色谱分离得目标产物1s，收率为62％。¹hnmr(501mhz,cdcl3)δ7.99-7.93(m,3h),7.80(dd,j＝5.5hz,j＝6.0hz,1h),7.73-7.71(m,1h),7.60-7.45(m,4h),5.70(d,j＝11.5hz,1h),5.06(d,j＝11.5hz,1h),3.86(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.1,166.9,162.4(d,j＝252.8hz),135.2,134.5,133.9(d,j＝7.7hz),133.7(d,j＝7.5hz),131.4(d,j＝20.6hz),130.7(d,j＝3.7hz),129.4,128.9,127.6,127.2,126.0,121.9,119.1(d,j＝21.6hz),117.5(d,j＝25.8hz),78.3,53.8,15.1.hrms(esi+)exactmasscalculatedfor[m+na]⁺(c21h14fo4ina):498.9813,found:498.9780.

实施例3

在反应瓶中，加入(e)-2'-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4,6'-二甲基-1,1'-联苯-2-羧酸3h(30.0mg,0.1mmol)、n-碘代丁二酰亚胺(67.5mg)、叔丁醇钠(9.6mg)及1ml乙腈，搅拌混合均匀后，在室温条件下敞口反应12h，硅藻土抽滤、减压蒸馏后柱层色谱分离得目标产物1h，收率为75％。¹hnmr(501mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.46-7.42(m,2h),7.39-7.30(m,3h),5.53(d,j＝11.5hz,1h),4.94(d,j＝11.5hz,1h),3.83(s,3h),2.48(s,3h),2.37(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,168.7,139.0,137.7,137.3,134.2,132.9,132.5,132.3,130.8,130.6,127.8,122.8,77.9,53.6,21.7,21.2,15.1.hrms(esi+)exactmasscalculatedfor[m+na]⁺(c19h17o4ina):459.0064,found:459.0039.

实施例4

在反应瓶中，加入(e)-2'-(3-氧代-3-苯氧基丙-1-烯-1-基)-1,1'-联苯-2-羧酸3g(34.4mg,0.1mmol)、n-碘代丁二酰亚胺(67.5mg)、叔丁醇钠(9.6mg)及1ml乙腈，搅拌混合均匀后，在室温条件下敞口反应12h后，硅藻土抽滤、减压蒸馏后柱层色谱分离得目标产物1g，收率为80％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝7.6hz,1h),7.74-7.64(m,3h),7.60-7.51(m,4h),7.43(t,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝7.2hz,1h),7.19(d,j＝7.6hz,2h),5.74(d,j＝11.2hz,1h),5.23(d,j＝11.2hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.2,168.0,150.4,139.2,137.2,133.2,133.0,131.7,130.3,129.9,129.7,129.1,128.6,126.6,125.2,121.1,77.2,14.9.hrms(esi+)exactmasscalculatedfor[m+na]⁺(c22h15o4ina):492.9907,found:492.9877.

实施例5

采用实施例2-4相同的反应条件，仅仅对反应底物3进行改变，得到系列产品1b-1t，具体结果如下：

实施例6

在反应瓶中，加入(z)-3-(2-(e)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-苯基丙烯酸4g(30.8mg,0.1mmol)、n-碘代丁二酰亚胺(67.5mg)、叔丁醇钠(9.6mg)及1ml乙腈，搅拌混合均匀后，在室温条件下敞口反应12h后，硅藻土抽滤、减压蒸馏后柱层色谱分离得目标产物2a，收率为78％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55-7.50(m,2h),7.49-7.39(m,6h),7.16(d,j＝7.5hz,1h),6.58(s,1h),5.89(d,j＝11.5hz,1h),5.02(d,j＝11.0hz,1h),3.87(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.0,166.3,151.5,140.1,137.8,134.4,131.2,129.9,129.4,129.3,128.8,125.6,120.0,76.5,53.7,15.1.hrms(esi⁺)exactmasscalculatedfor[m+na]⁺(c19h15o4ina):456.9907,found:456.9874.

实施例7

在反应瓶中，加入(z)-3-(2-((e-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-苯基丙烯酸4b(32.2mg,0.1mmol)、n-碘代丁二酰亚胺(67.5mg)、叔丁醇钠(9.6mg)及1ml乙腈，搅拌混合均匀后，在室温条件下敞口反应12h后，硅藻土抽滤、减压蒸馏后柱层色谱分离得目标产物2b，收率为62％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56-7.52(m,2h),7.49-7.39(m,6h),7.16(d,j＝7.6hz,1h),6.58(s,1h),5.89(d,j＝11.6hz,1h),5.00(d,j＝11.2hz,1h),4.41-4.26(m,2h),1.33(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,166.2,151.5,140.1,137.8,134.5,131.1,129.9,129.8,129.4,129.3,128.8,125.6,120.0,76.6,62.7,15.8,13.9.hrms(esi⁺)exactmasscalculatedfor[m+na]⁺(c20h17o4ina):471.0064,found:471.0031.

实施例8

采用实施例6-7相同的反应条件，仅仅对反应底物4进行改变，得到产品2a-2k，具体结果如下：

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。