一种制备异喹啉酮类化合物的方法与流程

1.本申请涉及药物化学领域，尤其涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。


背景技术：

2.罗沙司他，化学名(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式为：c19h16n2o5，分子量为：352.11，cas号为：808118-40-3，化学结构式为：
[0003][0004]
罗沙司他是由珐博进(fibrogen)公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市。该药是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hif-phi)类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(hif) 的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(ph)的底物之一酮戊二酸来抑制ph酶，影响ph酶在维持hif生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。罗沙司他为由慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。
[0005]
然而，在的现有罗沙司他的制备技术中，反应路线往往需要在低温、高温、密闭加压、条件下反应，反应条件苛刻，对工艺对设备要求较高，且反应路线长，副反应多，导致后续纯化困难，使得合成的罗沙司他的产率和纯度低，从而不利于工业化生产。
[0006]
因此，需要开发一种具有路线合理、方便易行、适合工业化生产的异喹啉酮类化合物合成方法。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种具有路线合理、方便易行、产率和纯度高且适合工业化生产的式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法。
[0008]
本发明的第一方面，提供一种制备式3化合物的方法，所述方法包括步骤 a)或步骤b)：
[0009]
步骤a)：
[0010]
式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物；
[0011][0012]
或步骤b)：
[0013]
式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物；
[0014][0015]
其中，所述酰氯的为rc(o)cl，所述的甘氨酸酯为nh
2-ch
2-c(o)-o-r；
[0016]
r为c1-c10烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c4烷基-、或-r1or2，其中r1和r2各自独立地为c1-c10烷基。
[0017]
在另一优选例中，r为c1-c6烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c4烷基-。
[0018]
在另一优选例中，所述步骤a)包括以下步骤：
[0019]
a1)式1化合物在第一惰性溶剂中，在第一碱试剂的作用下与甘氨酸反应生成所述式2化合物；
[0020]
a2)式2化合物与醇和酰氯反应生成所述式3化合物。
[0021]
在另一优选例中，所述步骤b)包括以下步骤：
[0022]
式1化合物在第二惰性溶剂中，在第二碱试剂的作用下和甘氨酸酯反应得到式3化合物。
[0023]
在另一优选例中，r为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
[0024]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亚砜(dmso)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合。
[0025]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂选自下组：三乙胺 (tea)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、n,n-二异丙基乙胺(diea)、n-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
[0026]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
[0027]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的温度为50-100℃。
[0028]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的时间为2-12h，较佳地4-8h。
[0029]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合。
[0030]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯选自下组：氯化亚砜、乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯，或其组合。
[0031]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为 1:1-30:1。
[0032]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯与式2化合物的摩尔比为 1-10:1，较佳地1-6:1。
[0033]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应的温度使得反应在回流条件下进行。
[0034]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应的时间为2-8h，较佳地2-5h。
[0035]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亚砜
(dmso)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
[0036]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂选自下组：三乙胺 (tea)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、n,n-二异丙基乙胺(diea)、n-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
[0037]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯选自下组：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸甲氧基甲酯，或其组合。
[0038]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
[0039]
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的温度为50-100℃，较佳地55-75℃。
[0040]
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的时间为2-12h，较佳地4-8h。
[0041]
在另一优选例中，在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应时间为5-8h。
[0042]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂与所述式1化合物的摩尔比为1-6：1，较佳地1-4，更佳地1.5-4，最佳地1.5-2.5。
[0043]
在另一优选例中，所述步骤a1)包括：式1化合物、第一碱试剂、甘氨酸和第一惰性溶剂混合反应后，过滤，滤液调节ph至酸性，析晶，过滤得到式2 化合物。
[0044]
在另一优选例中，所述步骤a2)包括：式2化合物与醇混合后，降温至 5-15℃，加入酰氯，升温至回流反应，得到式3化合物。
[0045]
在另一优选例中，所述步骤a2)包括：式2化合物与醇混合后，降温至 5-15℃，加入酰氯，升温至回流反应，反应结束，反应液浓缩至干，加二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥过滤，浓缩溶解后加入石油醚析晶，过滤得到式3化合物。
[0046]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂与所述式1化合物的摩尔比为1-6:1，较佳地2-4：1。
[0047]
在另一优选例中，所述步骤b)包括：式1化合物、第二碱试剂、甘氨酸酯和第二惰性溶剂中混合后，反应毕，加水和乙酸乙酯萃取，得到式3化合物。
[0048]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应在回流条件下进行。
[0049]
在另一优选例中，所述的反应在常压下进行。
[0050]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应在常压下进行反应。
[0051]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，反应在常压下进行反应。
[0052]
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应在常压下进行反应。
[0053]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂为乙腈。
[0054]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂为 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)。
[0055]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5:1，较佳地1-2:1。
[0056]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的温度为65-90℃。
[0057]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇为甲醇。
[0058]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯为草酰氯。
[0059]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为 1:1-20:1。
[0060]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，酰氯与式2化合物的摩尔比为1-4：1，较佳地2-4:1。
[0061]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5。
[0062]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述步骤b)的反应的温度为50-75℃。
[0063]
本发明的第二方面，提供一种制备式5化合物的方法，所述的方法包括以下步骤：
[0064]
1)式3化合物与卤代试剂反应得到式4化合物；
[0065][0066]
2)式4化合物与甲基化试剂反应得到式5化合物；
[0067][0068]
r为c1-c10烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c4烷基-、或
ꢀ-
r1or2，其中r1和r2各自独立地选自c1-c10烷基，x为cl、br或i。
[0069]
在另一优选例中，r为c1-c6烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c4烷基-。
[0070]
在另一优选例中，r为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
[0071]
在另一优选例中，所述的式3化合物如本发明的第一方面所述的方法制备。
[0072]
在另一优选例中，所述的卤代试剂含有卤素x。
[0073]
在另一优选例中，所述步骤1)中，式3化合物在第三惰性溶剂中与卤代试剂进行卤代反应生成式4化合物。
[0074]
在另一优选例中，所述步骤2)中，式4化合物在第四惰性溶剂中，在第三碱试剂和钯催化剂的存在下与甲基化试剂反应得到式5化合物。
[0075]
在另一优选例中，所述式3化合物中，r为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
[0076]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，或其组合。
[0077]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂选自下组：ncs、二氯海因、nbs、二溴海因、溴素、四丁基三溴化铵、三溴吡啶嗡盐、单质碘、nis、二碘海因，或其组合。
[0078]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂与所述式3化合物的体积比为1:1-30:1。
[0079]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1.0-10：1。
[0080]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应的时间为1-8h，较佳地1-5h，更佳地
2-4h。
[0081]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应的温度为0-30℃，较佳地20-30 ℃。
[0082]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂选自下组：水、n,n
-ꢀ
二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃，或其组合。
[0083]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂选自下组：碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾，或其组合。
[0084]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的钯催化剂选自下组：双(三苯基磷) 二氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、[1,1
’-
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1
’-
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，或其组合。
[0085]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的甲基化试剂选自下组：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、甲基三氟硼酸钾，或其组合。
[0086]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂与所述式4化合物的体积比为1:1-30:1，较佳地20-30:1。
[0087]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-10:1，较佳地2-6:1。
[0088]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-10。1，较佳地2-6:1，更佳地2-3.5:1。
[0089]
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应温度为50℃-120℃，较佳地100-120 ℃。
[0090]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应的时间为1-10h，较佳地1-7h，更佳地3-5h。
[0091]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应的温度为80-140℃，较佳地 90-130℃，更佳地100-120℃。
[0092]
在另一优选例中，所述步骤1)包括：式3化合物与第三惰性溶剂混合后，降温至0～10℃，加入卤代试剂，反应生成式4化合物。
[0093]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为水和选自下组溶剂形成的混合液：乙醇乙二醇甲醚，或其组合。
[0094]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为乙醇水溶液、乙二醇甲醚水溶液、乙醇+乙二醇甲醚水溶液。
[0095]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为乙醇水溶液，乙醇和水的体积比为20-40:4-12。
[0096]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为乙醇+乙二醇甲醚水溶液，乙醇、乙二醇甲醚和水的体积比25-35：15-25:4-12。
[0097]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为乙二醇甲醚水溶液，乙二醇甲醚与水的体积比为1-10:1，较佳地2-8:1。
[0098]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-3：1。
[0099]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂与所述式4化合物的体积比为1:1-10:1。
[0100]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-3。1。
[0101]
在另一优选例中，所述步骤2)中，式4化合物、第三碱试剂、钯催化剂、甲基化试剂和第四惰性溶剂混合后，反应，反应结束后，反应液过滤，加水，调 ph＝3～4析晶，过滤，得到式5化合物。
[0102]
在另一优选例中，反应在常压下进行反应。
[0103]
在另一优选例中，所述步骤1)中，反应在常压下进行反应。
[0104]
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应在常压下进行反应。
[0105]
在另一优选例中，所述的二氯甲烷和乙腈的体积比为0.8-1.2:0.8-1:2。
[0106]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷，或其组合。
[0107]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂选自下组：nbs、ncs、二溴海因，或其组合。
[0108]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂与所述式3化合物的体积比为1:1-30:1。
[0109]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1-6:1，较佳地1-4:1，更佳地1-3:1。
[0110]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、乙醇，或其组合。
[0111]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂为磷酸钾。
[0112]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述钯催化剂为双(三苯基磷)二氯化钯。
[0113]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述甲基化试剂为甲基硼酸。
[0114]
在另一优选例中，所述的反应无需密闭环境条件下反应。
[0115]
在另一优选例中，所述的反应在密闭和开放条件下反应。
[0116]
本发明的第三方面，提供一种异喹啉酮类化合物中间体，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式3或式4所示：
[0117][0118]
其中，r选自c1-c10烷基、c6-c10芳基、-r1or2，其中r1和r2各自独立地选自c1-c10烷基，x为cl、br或i。
[0119]
在另一优选例中，r为c1-c6烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c4烷基-。
[0120]
在另一优选例中，r为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
[0121]
在另一优选例中，所述异喹啉酮类化合物中间体为：
[0122][0123]
在另一优选例中，r为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基，x为br。
[0124]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0125]
本发明经过广泛而又深入的研究，意外地发现一种制备式3结构化合物的方法。本发明所述的式3结构化合物的制备方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优势。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0126]
术语
[0127]
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由
……
构成”、“基本上由
……
构成”。
[0128]
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如c1-c10烷基) 指所述的烷基含有1-10个碳原子，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
[0129]
术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，例如具有1、或2个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。当芳基前有碳原子数限定时，指的是芳基的环碳原子个数，例如c6-c10芳基指的是具有6-10个环碳原子的芳基，代表性实例包括但不限于苯基、联苯基或萘基。
[0130]
在本发明中，除非另有说明书，所有的取代基为未取代的取代基。
[0131]
如本文所用，如本文所用与结构可互换使用。
[0132]
本发明中使用的缩写形式及其含义如下表所述：
[0133]
缩写含义dmfn,n-二甲基甲酰胺nmpn-甲基吡咯烷酮dmso二甲基亚砜tea三乙胺dbu1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯diean,n-二异丙基乙胺dmfn,n-二甲基甲酰胺tlc薄层色谱ncsn-氯代丁二酰亚胺nbsn-溴代丁二酰亚胺nisn-碘代丁二酰亚胺
[0134]
如本文所使用“惰性溶剂”是指不与反应中的其它物质(如原料、催化剂等) 发生反应的溶剂。
[0135]
制备方法
[0136]
式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法
[0137]
本发明提供一种式3结构化合物的制备方法，具体地，本发明提供一种制备式3结构化合物的方法，所述方法包括步骤a)或步骤b)：
[0138]
步骤a)：
[0139]
式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物：
[0140][0141]
或步骤b)：
[0142]
式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物：
[0143][0144]
其中，所述酰氯的为rc(o)cl，所述的甘氨酸酯为nh
2-ch
2-c(o)-o-r；
[0145]
r为c1-c10烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c4烷基-、或-r1or2，其中r1和r2各自独立地为c1-c10烷基。
[0146]
在另一优选例中，r为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
[0147]
在本发明的一个优选例中，所述步骤a)包括以下步骤：
[0148]
a1)式1化合物在第一惰性溶剂中，在第一碱试剂的作用下与甘氨酸反应生成所述式2化合物；
[0149]
a2)式2化合物与醇和酰氯反应生成所述式3化合物。
[0150]
在本发明的另一优选例中，所述步骤b)包括以下步骤：
[0151]
式1化合物在第二惰性溶剂中，在第二碱试剂的作用下和甘氨酸酯反应得到式3化合物。
[0152]
在一个优选例中，所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂包括(但不限于)：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n
-ꢀ
甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亚砜(dmso)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合。
[0153]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂包括(但不限于)：三乙胺(tea)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、n,n-二异丙基乙胺(diea)、 n-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
[0154]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
[0155]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的温度为50-100℃。
[0156]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇包括(但不限于)：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合。
[0157]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯包括(但不限于)：氯化亚砜、乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯，或其组合。
[0158]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯与式2化合物的摩尔比为1-10:1，较佳地1-6:1。
[0159]
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应的温度使得反应在回流条件下进行。
[0160]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二惰性溶剂包括(但不限于)：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n
-ꢀ
甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亚砜(dmso)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
[0161]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂包括(但不限于)：三乙胺(tea)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、n,n-二异丙基乙胺(diea)、 n-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
[0162]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯包括(但不限于)：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸甲氧基甲酯，或其组合。
[0163]
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
[0164]
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的温度为50-100℃，较佳地55-75℃。
[0165]
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂与所述式1化合物的摩尔比为
1-6：1，较佳地1-4，更佳地1.5-4，最佳地1.5-2.5。
[0166]
在另一优选例中，所述的反应在常压下进行。
[0167]
式5结构的异喹啉酮类化合物的制备方法
[0168]
本发明提供一种式5化合物的制备方法，具体地，所述的方法包括以下步骤：
[0169]
1)式3化合物与卤代试剂反应得到式4化合物；
[0170][0171]
2)式4化合物与甲基化试剂反应得到式5化合物。
[0172][0173]
r为c1-c10烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c4烷基-、或-r1or2，其中r1和r2各自独立地选自c1-c10烷基，x为cl、br或i。
[0174]
在一个优选例中，所述的式3化合物如上所述的方法制备。
[0175]
在另一优选例中，所述步骤1)中，式3化合物在第三惰性溶剂中与卤代试剂进行卤代反应生成式4化合物。
[0176]
在另一优选例中，所述步骤2)中，式4化合物在第四惰性溶剂中，在第三碱试剂和钯催化剂的存在下与甲基化试剂反应得到式5化合物。
[0177]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，或其组合。
[0178]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂选自下组：ncs、二氯海因、nbs、二溴海因、溴素、四丁基三溴化铵、三溴吡啶嗡盐、单质碘、nis、二碘海因，或其组合。
[0179]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1.0-10：1。
[0180]
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应的温度为0-30℃，较佳地20-30 ℃。
[0181]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂包括(但不限于)：水、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃，或其组合。
[0182]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂包括(但不限于)：碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾，或其组合。
[0183]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的钯催化剂包括(但不限于)：双 (三苯基磷)二氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、 [1,1
’-
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1
’-
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，或其组合。
[0184]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的甲基化试剂包括(但不限于)：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、甲基三氟硼酸钾，或其组合。
[0185]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂与所述式4化合物的体积比为1:1-30:1，较佳地20-30:1。
[0186]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-10；1，较佳地2-6:1，更佳地2-3.5:1。
[0187]
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应温度为50℃-120℃，较佳地100-120 ℃。
[0188]
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应的温度为80-140℃，较佳地 90-130℃，更佳地100-120℃。
[0189]
在另一优选例中，所述步骤1)中，反应在常压下进行反应。
[0190]
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应在常压下进行反应。
[0191]
中间体
[0192]
本发明还提供一种异喹啉酮类化合物中间体，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式3或式4所示：
[0193][0194]
其中，r选自c1-c10烷基、c6-c10芳基、-r1or2，其中r1和r2各自独立地选自c1-c10烷基，x为cl、br或i。
[0195]
r为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
[0196]
在另一优选例中，x为br。
[0197]
在另一优选例中，所述异喹啉酮类化合物中间体为：
[0198][0199]
本发明的主要优点包括：
[0200]
1)在本发明中，将式1化合物先与甘氨酸氨解反应，优先在异喹啉母核上引入甘氨酸基团，该步骤仅需在常压下加热即可完成，无需使用封管等密闭环境，降低了制备工艺对设备的要求，简化了操作步骤，降低了安全隐患。
[0201]
2)本发明由式3化合物制备式3异喹啉酮类化合物的过程中，卤代反应及 suzuki偶联反应速度快。
[0202]
3)本发明的异喹啉酮类化合物的制备工艺相较于现有技术，制备过程简单，反应时间短，产率高，副产物少，放大生产的结果良好，具有较好的工业化前景。
[0203]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0204]
实施例
[0205]
在实施例1-7中，所有的反应均在常压(标准大气压)条件下进行，室温指的是25
±
5℃。
[0206]
实施例1
[0207][0208]
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加dbu(136mmol)，然后加入甘氨酸(7.66g,102mmol)，升温至65℃反应6h，tlc 板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液调节ph至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸22g，收率96％，hplc 测定纯度为98.1％。
[0209]
将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(8g，24mmol)和120ml甲醇混合，降
温至10℃，缓慢加入草酰氯(91.5mmol)，滴加完升温至回流反应3h，tlc 检测反应完成，浓缩至干，加二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥过滤，浓缩至少量滴加石油醚析晶，过滤烘干得8.2g(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯，收率98％，hplc测定纯度为97.7％。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ12.85 (s,1h),8.48
–
8.37(m,2h),8.34(d,j＝9.0hz,1h),7.52
–
7.37(m,3h),7.23(d, j＝7.4hz,1h),7.15
–
7.08(m,2h),4.28(d,j＝5.8hz,2h),3.81(s,3h).
[0210]
实施例2
[0211][0212]
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入nmp中，缓慢滴加diea(252mmol)，然后加入甘氨酸(15.3g,204mmol)，滴毕后升温至100℃反应6h，tlc板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液调节ph至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸21g，收率 91％，hplc测定纯度为98.3％。
[0213]
将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(8g，24mmol)和120ml乙醇混合，降温至0℃，缓慢加入氯化亚砜(72mmol)，滴加完升温至回流反应3h，tlc 检测反应完成，浓缩至干，加二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥过滤，浓缩至少量滴加石油醚析晶，过滤烘干得8.4g(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸乙酯，收率97％，hplc测定纯度为96.4％。
[0214]
实施例3
[0215][0216]
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10g，33.9mmol)和四氢呋喃混合，缓慢滴加diea(136mmol)，然后加入甘氨酸苄酯(136mmol)，滴毕后升温至 65℃反应6h，tlc板检测反应完成，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取,浓缩有机相得到15g(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯，收率83.8％， hplc测定纯度为97.3％。
[0217]
实施例4
[0218][0219]
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10g，33.9mmol)和乙腈混合，缓慢滴加dbu(10.3g，67.7mmol)，然后加入甘氨酸甲氧基甲酯(68mmol)，滴毕后升温至65℃反应6h，tlc板检测反应完成，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取,浓缩有机相得到10g(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲氧基甲酯，收率83.8％，hplc测定纯度为98.0％。
[0220]
实施例5
[0221][0222]
室温下将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(26g，73.8mmol)和二
氯甲烷混合，降温到0～10℃滴加nbs(88.5mmol)，滴完升温至室温反应3 小时，tlc检测反应完成，加亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到(4-羟基
ꢀ-
1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯26g，收率81％，hplc测定纯度 96.5％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ12.83(s,1h),8.34(d,j＝9.0hz,1h),8.15 (t,j＝5.5hz,1h),7.64(d,j＝2.3hz,1h),7.52
–
7.40(m,3h),7.24(d,j＝7.5hz, 1h),7.17
–
7.09(m,2h),4.27(d,j＝5.9hz,2h),3.82(s,3h).
[0223]
室温下将(4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(20g， 46.4mmol)，甲基硼酸(7.5g,125.2mmol),磷酸钾(27.6g，130mmol),双(三苯基磷) 二氯化钯(2.6g，3.7mmol)和乙二醇甲醚400ml混合，加水80ml，升温到110℃反应4小时，tlc检测反应完成，降温到室温过滤，加水400ml，调ph＝3～4 析晶，过滤，烘干滤饼得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸15.0g，收率91％，hplc测定纯度为97.7％。1h nmr(400mhz,dmso)：δ13.07(d,j＝196.2hz,2h),9.10(t,j＝5.9hz,1h),8.30(d,j＝9.0hz,1h),7.62 (d,j＝2.3hz,1h),7.51(ddd,j＝15.9,8.6,5.0hz,3h),7.26(t,j＝7.4hz,1h), 7.19(d,j＝7.7hz,2h),4.06(d,j＝6.1hz,2h),2.71(s,3h)。
[0224]
实施例6
[0225][0226]
室温下将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(27g，73.8mmol)和二氯甲烷混合，降温到0～10℃滴加ncs(160mmol)，滴完升温至室温反应3 小时，tlc检测反应完成，加亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到(4-羟基
ꢀ-
1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯25g，收率87％，hplc测定纯度为96.8％。
[0227]
室温下将(4-羟基-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(17g， 46.4mmol)，三甲基硼(192mmol),碳酸钾(130mmol),四(三苯基膦)钯(3.7mmol) 和乙醇300ml混合，加水80ml，升温到110℃反应4小时，tlc检测反应完成，降温到室温过滤，加水400ml，调ph＝3～4析晶，过滤，烘干滤饼得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸14.2g，收率86％，hplc测定纯度为96.3％。
[0228]
实施例7
[0229][0230]
室温下将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯(31.5g，73.8mmol) 和315ml二氯甲烷，315ml乙腈混合，降温到0～10℃滴加二溴海因(300mmol)，滴完升温至室温反应3小时，tlc检测反应完成，加亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到(4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯25g，收率 81％，hplc测定纯度为96.8％。
[0231]
室温下将(4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯(23.4g， 46.4mmol)，甲基硼酸异丙酯(150mmol),乙酸钾(185.6mmol),三苯基膦醋酸钯 (3.7mmol)和乙二醇甲醚200ml、乙醇300ml混合，加水80ml，升温到110℃反应4小时，tlc检测反应完
成，降温到室温过滤，加水400ml，调ph＝3～4析晶，过滤，烘干滤饼得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸 15g，收率92％，hplc测定纯度为96.9％。
[0232]
对比例
[0233]
按照专利cn107954931中公开了一种罗沙司他的合成方法，具体路线如下：
[0234][0235]
该路线的产率为49.3％。
[0236]
与对比例相比，本发明实施例的方法由于先对原料进行了胺解，不仅在后续的suzuki偶联过程中，可以加快反应速率，而且避免了甲基化后胺解的过程中使用高压反应条件或复杂偶联剂，提高了工业生产效率，降低了成本。
[0237]
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。