本发明属于药物合成领域，具体涉及一种γ-内酰胺糖苷类衍生物及其合成方法与应用。
背景技术：
：大肠杆菌是人和许多动物肠道中最主要且数量最多的一种细菌，一般多为不致病菌，但是致病性大肠杆菌大致分为五类：致病性大肠杆菌(epec)、肠产毒性大肠杆菌(etec)、肠侵袭性大肠杆菌(eiec)、肠出血性大肠杆菌(ehec)、肠黏附性大肠杆菌(eaec)。今年来，β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类药物一直是临床治疗肠杆菌感染的一线药物。但是由于临床的广泛使用及滥用，导致耐药性的产生。本发明设计合成了系列γ-内酰胺糖苷类衍生物，其对大肠杆菌，尤其是产esbls大肠杆菌表现出很强的抑菌活性。技术实现要素：本发明提供一种式i结构的γ-内酰胺糖苷类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述式i结构如下：其中r选自β-d-吡喃葡萄糖基、α-d-吡喃葡萄糖基、β-d-吡喃半乳糖基、α-d-吡喃半乳糖基、β-d-吡喃甘露糖基、α-d-吡喃甘露糖基、β-d-吡喃木糖基、α-d-吡喃木糖基、β-l-吡喃鼠李糖基、α-l-吡喃鼠李糖基，键表示指向纸面里或指向纸面外本发明的另一实施方案提供上述式i结构的γ-内酰胺糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：式ii化合物与式iii化合物发生糖苷化反应得到式iv化合物后脱保护基即得式i化合物；r1选自boc、bn；r2、r3、r4各自独立地选自og，g选自羟基保护基，例如bn、ac、bz；r5选自h、me或og，g选自羟基保护基，例如bn、ac、bz；键表示指向纸面里或指向纸面外上述式ii化合物与式iii化合物发生糖苷化反应得到式iv化合物的反应条件为常规三氯乙酰亚胺酯供体糖苷化反应条件，优选式ii化合物与1.0-1.5倍当量式iii化合物在干燥二氯甲烷中，氩气或氮气保护下，于-40至0℃条件下，在催化量tmsotf作用下，反应1-3小时。式iv化合物后脱保护基的反应条件优选本领域常规脱保护基反应的条件，例如当r1选自bn，og为obn时，脱保护基的条件为有机溶剂中在pd/c、h2作用下脱除保护基。本发明的另一实施方案提供一种式iv结构的中间体，其特征在于式iv结构如下：r1选自boc、bn；r2、r3、r4各自独立地选自og，g选自羟基保护基，例如bn、ac、bz；r5选自h、me或og，g选自羟基保护基，例如bn、ac、bz；键表示指向纸面里或指向纸面外优选化合物6α、6β。本发明的另一实施方案提供上述式i结构的γ-内酰胺糖苷类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。所述抗菌药物用于治疗由大肠杆菌感染引起的疾病，尤其是由产esbls大肠杆菌感染引起的疾病。本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物以上述式i结构的γ-内酰胺糖苷类衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该药物组合物还可包含其他抗菌药物。该药物组合物还可包含药学上可接受的辅料。该药物组合物的剂型优选液体制剂或固体制剂。与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供了一种全新结构的γ-内酰胺糖苷类衍生物，其对产esbls大肠杆菌具有很强的抑制作用。具体实施方式为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。实施例1化合物3可由化合物1经常规保护脱保护操作得到，化合物3的结构确证数据如下：esi-msm/z192.1[m+h]+；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.26-6.95(m,5h),4.35(d,j＝14.7hz,1h),4.32(d,j＝5.9hz,1h),4.27(d,j＝14.7hz,1h),3.34(dd,j＝10.9,5.6hz,1h),3.06(dd,j＝10.9,1.8hz,1h),2.60(dd,j＝17.4,6.5hz,1h),2.34(dd,j＝17.4,1.8hz,1h)。化合物4可由化合物2经常规保护脱保护操作得到，化合物4的结构确证数据如下：esi-msm/z192.1[m+h]+；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.55-7.04(m,5h),4.50(d,j＝14.8hz,1h),4.46(d,j＝6.2hz,1h),4.39(d,j＝14.7hz,1h),3.52-3.44(m,1h),3.24-3.21(m,1h),2.71-2.68(m,1h),2.46-2.43(m,1h)。实施例2取化合物3(2.0mmol)、化合物5(3.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，氩气保护下，于-40℃条件下，加入催化量的tmsotf，反应3小时(tlc检测化合物3消失)，加入适量et3n终止反应，减压浓缩后，经硅胶柱层析(200-300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)得油状物(1.29g，其中α异构体431mg，β异构体859mg)，结构确证数据如下：esi-msm/z714.3[m+h]+；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.40-7.14(m,25h),4.96(d,j＝10.8hz,1h),4.81(dd,j＝11.0,6.5hz,3h),4.70(d,j＝3.5hz,1h),4.59(d,j＝12.0hz,1h),4.53(d,j＝12.0hz,1h),4.44(s,1h),4.41(d,j＝6.5hz,1h),4.31(d,j＝6.5hz,1h),4.29(s,1h),3.89(t,j＝9.0hz,1h),3.65-3.54(m,4h),3.52(dd,j＝9.5,3.5hz,1h),3.45(d,j＝9.5hz,1h),3.43(d,j＝6.8hz,1h),3.34(dd,j＝10.8,3.5hz,1h),2.67(dd,j＝17.0,7.0hz,1h),2.53(dd,j＝17.0,4.0hz,1h)；13cnmr(cdcl3,100mhz)δ:174.10,136.21,128.59,127.91,127.56,98.92,73.60,73.12,72.01,71.39,71.12,70.50,61.42,57.11,53.68,45.95,37.98.esi-msm/z714.3[m+h]+；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.40-7.25(m,25h),4.91-4.77(m,3h),4.65(t,j＝11.4hz,4h),4.52-4.49(m,3h),3.97(d,j＝8.5hz,1h),3.86(d,j＝7.2hz,1h),3.72-3.65(m,4h),3.51(s,1h),3.20(d,j＝9.5hz,1h),2.60(dd,j＝17.1,6.2hz,1h),2.38(d,j＝17.0hz,1h)；13cnmr(cdcl3,100mhz)δ:176.13,138.52,138.39,128.52,128.49,128.44,128.41,128.05,127.95,127.76,127.72,127.65,127.54,96.99,79.92,77.29,77.08,76.85,75.19,75.02,74.81,73.45,73.10,72.51,71.42,71.20,69.10,53.48,47.75,37.63.取化合物6α(0.5mmol)溶于甲醇(15ml)中室温下，在催化量pd/c、h2作用下反应过夜(tlc检测化合物6α消失)，过滤除去pd/c，减压浓缩、真空干燥得化合物11(122mg，收率约为92.7％)结构确证数据：esi-msm/z264.1[m+h]+；1hnmr(cd3od,400mhz)δ:4.92(d,j＝3.9hz,1h),4.58-4.56(m,1h),3.84-3.80(dd,j＝11.7,2.4hz,1h),3.69(d,j＝6.0hz,1h),3.66(d,j＝6.0hz,1h),3.61(d,j＝3.5hz,1h),3.55(dd,j＝11.7,2.4hz,1h),3.40(dd,j＝10.0,4.0hz,1h),3.30-3.25(m,2h),2.64(dd,j＝17.2,6.5hz,1h),2.44(dd,j＝17.2,3.0hz,1h)；13cnmr(cd3od,100mhz)δ:177.50,98.42,73.37,73.03,71.86,70.45,61.38,49.08,48.52,36.95.取化合物6β(0.5mmol)溶于甲醇(15ml)中室温下，在催化量pd/c、h2作用下反应过夜(tlc检测化合物6β消失)，过滤除去pd/c，减压浓缩、真空干燥得化合物12(125mg，收率约为95.0％)结构确证数据：esi-msm/z264.1[m+h]+；1hnmr(cd3od,400mhz)δ:4.90(d,j＝7.0hz,1h),4.60-4.57(m,1h),3.85-3.82(dd,j＝11.7,2.3hz,1h),3.78(d,j＝3.5,1.8hz,1h),3.74-3.58(m,4h),3.54-3.50(m,1h),3.40(dd,j＝11.2,2.0hz,1h),2.70(dd,j＝17.3,6.8hz,1h),2.38(dd,j＝17.3,2.8hz,1h)；13cnmr(cd3od,100mhz)δ:177.64,98.94,73.94,71.69,71.03,70.91,67.22,61.51,48.51,37.75.实施例3按照实施例2记载的方法，以化合物7替代化合物3可以得到化合物13、14，化合物13、14均经esi-ms、1h、13cnmr确证，数据相符。实施例4采用滤纸片法测试本发明化合物11-14对产esbls大肠杆菌、大肠埃希菌atcc25922的抑制活性，结果见下表。化合物产esbls大肠杆菌(mm)大肠埃希菌atcc25922(mm)1112.313.2129.613.1136.311.2146.510.9注：数据表示抑菌圈的直径(数据含滤纸片直径为6.0mm)。当前第1页1 2 3