一种应用于jak抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
1.技术领域
2.本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环合成jak抑制剂中间体的制备方法。
3.
背景技术：
4.类风湿性关节炎（ra），银屑病关节炎（psa）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。
5.目前jak抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，乌帕替尼(upadacitinib)作为艾伯维治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎的实验性新药，通过新型靶点jak1抑制剂，jak1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用，包括类风湿性关节炎（ra）、克罗恩病（cd）、溃疡性结肠炎（uc）、银屑病关节炎（psa）等。目前，艾伯维也在评估乌帕替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括psa、uc和as及特应性皮炎。乌帕替尼已于2019年8月16日在美国获批上市。
6.目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成路线（wo2017066775）：其中，化合物a3的合成是通过贵金属催化剂pd(oac)2和配体xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)经催化偶联反应制备，催化剂用量约为1%，配体的使用量约为2%，收率为83%。
7.另外，类似化合物a9的合成在cn108218873a也有相关合成方法的公布，第158页实施例56步骤3）[1709]段：
，其中，化合物a9的合成是通过贵金属催化剂pd(oac)2和配体xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)经催化偶联反应制备，催化剂用量约为1%，配体的使用量约为2%，收率为75%。
[0008]
因此，优化偶联反应条件，设计一条能够通过低成本试剂高效率完成反应的路线会存在积极的现实意义。
[0009]
技术实现要素：
[0010]
本申请的目的是提供一种式ii化合物的制备方法。
[0011]
本申请的又一目的是提供通式ii化合物用于合成jak抑制剂中间体的用途。
[0012]
一方面，本申请提供一种制备式ii化合物的合成方法，化合物ii由化合物i与氨基甲酸乙酯在有机溶剂中，经pd催化剂催化反应制备，所述方法包括如下步骤：，其中所述pd催化剂，为醋酸钯；所述有机溶剂为甲苯。
[0013]
其中，值得强调的是苯基磺酰基虽然是一种成本较低的氨基保护基，但是其在反应中的应用没有对甲苯磺酰基（ts），对溴苯磺酰基（bs），对硝基苯磺酰基（ns）和邻硝基苯磺酰基（nps）常用。但申请人通过对磺酰类保护基的筛选，意外的发现苯磺酰基可能是由于与化合物i中的三氮杂环配合更正面地影响了化合物i的电性，使化合物i相较于背景介绍中的化合物a3和a9有着更好的反应性，产品ii的分离收率较已有文献更高。
[0014]
另一方面，本申请提供制备式i化合物的制备方法，所述方法包括通过式iii化合物制备式i化合物的步骤：，再一方面，本申请提供制备式vi化合物的合成办法，所述方法包括如下步骤：一，通过式ii化合物与式iv化合物经取代反应合成化合v：
；二，通过式v化合物经合环反应合成化合vi：。
[0015]
所述化合物vi为jak抑制剂乌帕替尼关键中间体，可以应用于乌帕替尼的合成。
[0016]
与现有技术相比，本申请的用于合成乌帕替尼中间体的方法具有以下益处：1、反应相较之以往的方法提高了7~15%的收率；2、操作简单且过程易于工业放大生产，制备化合物i所使用的苯基磺酰氯为液体，相较之于对甲苯磺酰氯等固体原料更容易完成大规模的投料。
[0017]
具体实施方式
[0018]
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
[0019]
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0020]
其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。
[0021]
在本发明的示例性实施方式中，本领域技术人员还可以对所述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
[0022]
实施例1：
向250 ml三颈烧瓶中加入5 g 化合物1，加入100 ml thf搅拌，降温至0~10
ꢀ°
c，加入1.21 g naoh，搅拌20~30 min，向三颈烧瓶中滴加5.35 g苯基磺酰氯，滴毕，继续反应1 h。反应完毕后，控温0~10
ꢀ°
c滴加醋酸调节ph=7，加入25 ml nacl溶液，升温至20~30
ꢀ°
c搅拌，分液，收集有机相，40
ꢀ°
c旋干有机相得到淡黄色固体(化合物2)。
[0023]
化合物2核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso): δ 8.59(s, 1h), 8.39~8.40 (d, 1 h), 8.11~8.13(d, 2 h), 7.74~7.78(t, 1h), 7.63~7.67(t, 2h), 7.03~7.04(d, 1h).化合物2的质谱数据：[m+h]
+ 338.1实施例2：向100 ml 三口夹套瓶中加入甲苯20 ml, n2鼓泡脱气1.5 h，加入2 g 化合物2，1.06 g氨基甲酸乙酯，2.45 g k2co3，14 mg pd(oac)2，70 mg xantphos，体系置换n2三次，升温至90
ꢀ°
c反应6 h，反应完全，降温至室温，加入50 ml二氯甲烷，室温搅拌，过滤，滤液减压浓缩除去二氯甲烷，得到化合物3的粗品，过柱，得到2.1 g化合物3，收率90% 。
[0024]
化合物3核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 10.45(s, 1h), 8.84(s, 1h), 8.22~8.21(d, 1h), 8.11~8.10(d, 2h), 7.75~7.71(m, 1h), 7.65~7.61(m, 2h), 6.88~6.87(d, 1h), 4.18~4.13(m, 2h), 1.25~1.21(t, 3h).化合物3的质谱数据：[m+h]
+
347.1.实施例3：向100 ml 三口夹套瓶中加入dma 8 ml, 1.6 g化合物3。降温至5
ꢀ°
c，加入375 mg叔丁
醇锂，进一步降温至-10
ꢀ°
c以下，滴加1.5 g化合物4的dma溶液，-10~-20
°
c反应1 h，反应完全，加入乙酸淬灭反应，升至15
ꢀ°
c，加入水，加入乙酸异丙酯萃取，分液，有机相先后加入nahco3溶液洗涤两次，水洗涤一次。有机相减压浓缩除去乙酸异丙酯，得到化合物5的粗品，过柱，得到化合物5，收率83%。
[0025]
化合物5核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 8.82(s, 1h), δ 8.26~8.23(m, 1h), 8.14~8.12(d, 2h), 7.75~7.71(m, 1h), 7.65~7.62(m, 2h), 7.33~7.25(m, 5h), 6.82~6.71(dd, 1h), 5.07~5.02(m, 2h), 4.83(s, 2h), 4.19~4.13(m, 2h), 3.63~3.57(m, 1h), 3.51~3.38 (m, 3h), 3.20~3.16(t, 1h), 2.42(s, 1h), 1.46~1.40(m, 1h), 1.27~1.23(m, 1h), 1.19~1.16(d, 3h), 0.89~0.84(d, 3h).化合物5的质谱数据：[m+h]
+
620.30.实施例4：向25 ml 单口烧瓶中加入乙腈5 ml, 1.6 g化合物6，0.35 g吡啶，1.3 g三氟乙酸干，n2保护，升温至75
ꢀ°
c，反应4 h，反应完全。降温至50
ꢀ°
c，减压浓缩除去乙腈，加入7 ml 2-甲基四氢呋喃，7 gnaoh水溶液，55
ꢀ°
c保温反应3.5 h，反应完全，降温至室温，分液得有机相，减压浓缩除去溶剂得到化合物6的粗品，过柱，得到化合物6，收率79%。
[0026]
化合物6核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 12.29(s, 1h), 8.58(s, 1h), 7.58~7.57(d, 1h), 7.45~7.44(t, 1h), 7.41~7.31(m, 5h), 6.99~6.97(m, 1h), 5.76(s, 1h), 5.18~5.10(m, 2h), 4.39~4.34(m, 1h), 3.93~3.71(m, 3h), 3.36~3.29(m, 1h), 2.57~ 2.55(m, 1h), 1.09~1.03(m, 1h), 0.91~0.83(m, 1h), 0.63~0.58(m, 3h)。
[0027]
化合物6的质谱数据：[m+h]
+
390.2。
[0028]
实施例5：向250 ml三颈烧瓶中加入5 g 化合物1，加入100 ml thf搅拌，降温至0~10
ꢀ°
c，向三颈烧瓶中加入1.21 g naoh搅拌20~30 min，，控温0~10
ꢀ°
c向三颈烧瓶中滴加6.20 g对乙基磺
酰氯，滴毕，0~10
ꢀ°
c反应1 h。反应完毕后，控温0~10
ꢀ°
c滴加醋酸调节ph=7，加入25 mlnacl溶液，升温至20~30
ꢀ°
c搅拌20 min，分液，收集有机相，40
ꢀ°
c旋干有机相得到淡黄色固体(化合物7)。
[0029]
化合物7核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 8.58(s, 1h), 8.37~8.38(d, 1h), 8.01~8.03(d, 2h), 7.45~7.47(d, 2h), 7.01~7.02(d, 1h), 2.60~2.65(q, 2h), 1.08~1.12(t, 3h).化合物7的质谱数据：[m+h]
+
366.0。
[0030]
实施例6：向100 ml 三口夹套瓶中加入甲苯20 ml, n2鼓泡脱气1.5 h，n2保护下加入2 g 化合物7，1.0 g氨基甲酸乙酯，2.3 g k2co3，13 mg pd(oac)2，63 mg xantphos，体系置换n2三次，升温至90
ꢀ°
c反应6 h，反应完全，降温至室温，加入50 ml二氯甲烷，室温搅拌，过滤，滤液减压浓缩除去二氯甲烷，得到化合物8的粗品，过柱，得到1.8 g化合物8，收率84% 。
[0031]
化合物8核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 10.44(s, 1h), 8.86(s, 1h), 8.21~8.19(d, 1h), 8.01~7.99(d, 2h), 7.46~7.44(d, 2h), 6.90~6.85(d, 1h), 4.17~4.13(m, 2h), 2.65~2.59(m, 2h), 1.25~1.22(t, 3h), 1.12~1.08(t, 3h).化合物8的质谱数据：[m+h]
+
375.1.实施例7：100 ml 三口夹套瓶中加入dma 8 ml，1.7 g化合物8，降温至5
ꢀ°
c，加入375 mg叔丁醇锂，进一步降温至-10
ꢀ°
c以下，滴加1.5 g化合物4的dma溶液，-10~-20
ꢀ°
c反应1 h，反应完全，加入乙酸淬灭反应，升至15
ꢀ°
c，加入水，加入乙酸异丙酯萃取，有机相先后加入7.5 ml 4% nahco3洗涤有机相两次，水洗涤一次。有机相减压浓缩除去乙酸异丙酯，得到化合物9的粗品，过柱，得到化合物9，收率89%.
化合物9核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 8.79(s, 1h), 8.24~8.21(m, 1h), 8.03~8.01(d, 2h), 7.48~7.45(d, 2h), 7.33~7.31(t, 4h), 7.29~7.25(m, 1h), 6.81~6.70(dd, 1h), 5.08~5.01(m, 2h), 4.82(s, 2h), 4.19~4.13(m, 2h), 3.61~3.54(m, 1h), 3.52~3.39(m, 3h), 3.18~3.14(t, 1h), 2.66~2.60(m, 2h), 2.41~2.38(m, 1h), 1.45~1.39(m, 1h), 1.27~1.22(m, 1h), 1.20~1.0(m, 6h).实施例8：25 ml 单口烧瓶中加入乙腈 5 ml, 1 g化合物9，0.33 g吡啶，1.3 g三氟乙酸干，n2保护，升温至75
ꢀ°
c，反应4 h，反应完全。降温至50
ꢀ°
c，减压浓缩除去乙腈，加入7 ml 2-甲基四氢呋喃，7 gnaoh水溶液，55
ꢀ°
c保温反应3.5 h，反应完全，降温至室温，分液得有机相，减压浓缩除去溶剂得到化合物6的粗品，过柱，得到化合物6，收率81%.化合物6的质谱数据：[m+h]
+
390.2。
[0032]
实施例9：500 ml 三口夹套瓶中加入甲苯300ml, n2鼓泡脱气1.5 h，n2保护下加入30 g 化合物1，15.8 g氨基甲酸乙酯，36.8 g k2co3，199 mg pd(oac)2，1.03 g xantphos，体系置换n2三次，升温至90
°
c反应6 h，反应完全，降温至室温，加入600 ml二氯甲烷，室温搅拌，过滤，用450 ml二氯甲烷淋洗滤饼，滤液减压浓缩除去二氯甲烷，得到化合物2的粗品，过柱，得到28.3 g化合物2，收率92% 。
[0033]
化合物2核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 10.45(s, 1h), 8.84(s, 1h), 8.22~8.21(d, 1h), 8.11~8.10(d, 2h), 7.75~7.71(m, 1h), 7.65~7.61(m, 2h), 6.88~6.87(d, 1h), 4.18~4.13(q, 2h), 1.25~1.21(t, 3h)。
[0034]
化合物2的质谱数据：[m+h]
+
347.1。
[0035]
实施例10：
500 ml 三口夹套瓶中加入甲苯200 ml, n2鼓泡脱气1.5 h，n2保护下加入20 g 化合物10，10.1 g氨基甲酸乙酯，23.6 g k2co3，127 mg pd(oac)2，657 mg xantphos，体系置换n2三次，升温至90
°
c反应6 h，反应完全，降温至50
ꢀ°
c，加入200 ml四氢呋喃，搅拌，过滤，用400 ml四氢呋喃淋洗滤饼，滤液减压浓缩除去四氢呋喃，得到化合物11的粗品，过柱，得到17.2 g化合物11，收率84% 。
[0036]
化合物11核磁数据如下：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 10.42(s, 1h), 8.85(s, 1h), 8.20~8.19(d, 1h), 7.99~7.97(d, 2h), 7.44~7.42(d, 2h), 6.86~6.85(d, 1h), 4.20~4.14(q, 2h), 2.33(s,3h), 1.26~1.23(t, 3h)。
[0037]
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。