本发明属于精细化学品合成领域，具体涉及一种制备维生素a及维生素a酯的方法。
背景技术：
：维生素a乙酸酯是一类重要的营养化学品，对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力。同时维生素a乙酸酯也是重要的饲料添加剂，具有促进动物体免疫球蛋白合成、促进生长与生殖等多种生理功能。目前工业上合成维生素a酯主要采用两种技术路线。一种是c14+c6路线另一种是c15+c5路线两种路线各有缺陷，c14+c6路线所需原料达50多种，反应步骤长，固定投资大，且为串联反应，不易于生产控制。c15+c5路线产生的va含有大量的顺式异构体，降低了利用价值。两种路线都使用同一起始原料柠檬醛，目前柠檬醛只有basf、可乐丽等几大公司生产，原料来源受限，制约了维生素a的生产。专利cn1330621a公开了一种使用以生物学方法生产的法尼基化合物法尼醇为原料生产维生素a酯的工艺，该工艺中法尼醇经过多步反应生成维生素a及其酯。该路线步骤长，使用多种特殊试剂，不利于工业化生产。为克服现有生产工艺中均存在的缺陷，需要寻找一种经济环保的新工艺。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种经济环保的合成维生素a及维生素a酯的新工艺，该工艺具有收率高、经济环保的特点。为了达到以上发明目的，本发明采用如下技术方案：一种维生素a及维生素a酯的制备方法，包含如下步骤：(1)法尼烯与乙酰乙酸酯反应得到法尼酮酸酯，继续水解脱羧得到法尼烯丙酮；(2)法尼烯丙酮发生环合反应、脱氢反应后，与乙烯基卤化镁反应生成乙烯基醇；(3)乙烯基醇发生重排反应得到维生素a；(4)维生素a发生酯化反应得到维生素a酯。反应方程式为：法尼烯丙酮如果直接脱氢会生成过度脱氢副产物，降低反应收率，且分离困难。法尼烯丙酮先环化生成酮i再进行脱氢反应，避免了过度脱氢副反应，提高了反应收率，降低了分离难度。从酮ii到维生素a涉及的化合物不稳定，容易发生异构、重排、脱水等副反应，再高温条件下尤甚。采用格氏反应加催化重排反应工艺，一方面工艺条件温和，反应温度低，格氏反应温度≤20℃，重排反应温度30～50℃，减少了副反应发生的几率；另一方面，格氏反应与重排反应选择性高，产物不需经过高温精馏分离过程，进一步减少了副反应的发生。两方面因素的叠加，使得维生素a的生产控制简单，收率高，更易实现工业化。本发明中，步骤(1)生成法尼酮酸酯的反应加入催化剂，催化剂为含铑化合物，优选含铑化合物为(乙酰丙酮)二羰基铑、双(1,5-环辛二烯)氯化铑、乙酸铑、辛酸铑、二羰基氯化铑、乙酰丙酮铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑和三(三苯基膦)氯化铑中的一种或多种，更优选为双(1,5-环辛二烯)氯化铑。本发明中，步骤(1)生成法尼酮酸酯的反应的催化剂用量为法尼烯质量的0.01％-0.1％。本发明中，步骤(1)生成法尼酮酸酯的反应加入助剂，助剂为三苯基膦。本发明中，步骤(1)生成法尼酮酸酯的反应的助剂用量为法尼烯质量的1％-5％。本发明中，步骤(1)所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯和/或乙酰乙酸乙酯。本发明中，步骤(1)生成法尼酮酸酯的反应中乙酰乙酸酯的用量为法尼烯摩尔量的1.2-1.52倍。本发明中，步骤(1)生成法尼酮酸酯的反应在溶剂中进行，溶剂选自烷烃、环烷烃、芳香烃、醇、醚、酯、酰胺和氯代烷烃中一种或多种，优选乙醇。本发明中，步骤(1)生成法尼酮酸酯的反应温度为50℃-80℃。本发明中，步骤(1)中水解脱羧反应加入催化剂，所述催化剂为碱性催化剂，优选氢氧化钠。本发明中，步骤(1)中水解脱羧反应的催化剂用量为法尼酮酸酯质量的0.1％-1％。本发明中，步骤(1)中水解脱羧反应温度为80℃-100℃。本发明中，步骤(2)中环合反应得到酮i。本发明中，步骤(2)的环合反应加入催化剂，催化剂为硫酸、磷酸和三氟甲磺酸中的一种或多种。本发明中，步骤(2)的环合反应催化剂用量为法尼烯丙酮质量的0.5-2倍。本发明中，步骤(2)的环合反应在溶剂中进行，溶剂选自烷烃、环烷烃、芳香烃、醚、酯、酰胺和氯代烷烃中一种或多种，优选二氯乙烷。本发明中，步骤(2)中酮i发生脱氢反应生成酮ii。本发明中，步骤(2)所述脱氢试剂为ddq(二氯二氰基苯醌)和/或四氯对苯醌。本发明中，步骤(2)所述脱氢试剂用量为酮i摩尔量的1.04-1.2倍。本发明中，步骤(2)的脱氢反应在溶剂中进行，溶剂选自烷烃、环烷烃、芳香烃、醚、酯、酰胺和氯代烷烃中的一种或多种，优选甲苯。本发明中，步骤(2)脱氢反应的温度为30-50℃。本发明中，步骤(2)脱氢反应的时间为0.5-2h。本发明中，步骤(2)中所述乙烯基卤化镁选自乙烯基氯化镁和/或乙烯基溴化镁。本发明中，步骤(2)中所述乙烯基卤化镁用量为酮ii摩尔当量的1.05～1.2倍。本发明中，步骤(2)生成乙烯基醇的反应温度为0-20℃。本发明中，步骤(3)中所述重排反应在hcl催化下进行。本发明中，步骤(3)中hcl用量为乙烯基醇质量的1％-5％。本发明中，步骤(3)中所述重排反应在溶剂中进行，溶剂选自烷烃、环烷烃、芳香烃、醚、酯、酰胺、氯代烷烃中的一种或多种，优选甲苯。本发明中，步骤(3)中所述重排反应的温度为30-50℃。本发明中，步骤(3)中所述酯化反应的酸为羧酸、酸酐和酰氯中的一种或多种，优选乙酸酐和/或棕榈酰氯。本发明中，步骤(3)中所述酯化反应的酸用量为维生素a摩尔量的1-1.1倍。本发明中，步骤(3)中所述酯化反应在溶剂中进行，溶剂选自烷烃、环烷烃、芳香烃、醚、酯、酰胺、氯代烷烃中的一种或多种，优选己烷。本发明的另一目的在于提供一种维生素a和/或一种维生素a酯。一种维生素a和/或一种维生素a酯，采用所述的维生素a及维生素a酯制备方法制备。本发明的方法与现有维生素a及其酯的合成路线相比，具有以下积极效果：a.反应步骤少，收率高，以法尼烯计，维生素a酯收率大于69％；b.各步骤的反应条件温和，易于实现工业化生产；c.避免产生难以处理的三废，绿色环保。具体实施方式以下通过具体实施例对本发明方法做进一步说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明的权利要求范围内其他任何公知的改变。主要试剂规格及来源试剂名称试剂规格生产厂家法尼烯＞95％百灵威乙酰乙酸甲酯＞98％百灵威乙酰乙酸乙酯＞98％百灵威乙烯基溴化镁溶液2mol/l百灵威乙烯基氯化镁溶液2mol/l百灵威ddq＞99％百灵威四氯对苯醌＞99％百灵威乙酸酐＞99％百灵威棕榈酰氯＞98％百灵威柠檬醛＞97％百灵威三苯基膦＞99％百灵威五碳醛＞96％自产气相色谱分析(gc)：型号agilentwax:1701.42249；载气为高纯氮气；进样模式为自动进样器；氮气流量为64.5ml/min；汽化室温度为280℃；分流进样，分流比为1:40；进样量为0.2μl；柱流速为1.5ml/min；柱温为一阶程序升温，初始温度100℃，保持2分钟，然后以15℃/min的速率升至230℃，保持15分钟；运行总时间为25.67min；检测器温度为300℃；选用外标法定量，用于定量分析法尼酮酸酯、法尼烯丙酮、酮i、酮ii、乙烯基醇。高效液相分析(hplc)：岛津lc-20a，配sil-20a自动进样器，cto-10asvp柱温箱，spd-m20a检测器，或者具有相同性能的仪器。液相色谱条件：进样量为1μl，uv检测波长为328nm，柱温箱：40℃，流速：0.4ml/min。选用外标法定量，用于定量和定性分析维生素a及维生素a酯。核磁分析(nmr)：型号brukefourier300，以cdcl3为溶剂，通过1hnmr定性分析法尼烯丙酮、酮i、乙烯基醇。实施例1向反应器中加入1075g法尼烯、800g乙酰乙酸乙酯、5l乙醇、0.11g双(1,5-环辛二烯)氯化铑、11g三苯基膦，搅拌。50℃反应24h，停止反应。蒸馏脱除溶剂及轻组分，再经减压蒸馏，得到法尼酮酸乙酯1586g，含量95％，收率94％。向反应器中加入1500g法尼酮酸乙酯，150g1％氢氧化钠溶液，搅拌。100℃反应5h，降至室温。分相，有机相使用醋酸中和至中性。蒸馏脱除溶剂及轻组分，再经减压精馏，得到法尼烯丙酮1181g，含量98％，收率96％。1hnmr(300mhz,cdcl3)表征结果为：δ＝5.22(m,3h),2.52(m,2h),2.26(m,2h),2.12(s,3h),2.03(m,8h),1.86(m,6h),1.70(m,6h)。向反应器中加入2000g浓硫酸和2000g二氯乙烷，搅拌，降温至0℃。向其中滴加1000g法尼烯丙酮与1000g二氯乙烷的混合液，控制滴加速度使反应液温度不超过5℃。滴加完毕，使用4000g水淬灭反应。分相，有机相蒸馏脱除溶剂后，减压精馏，得到950g酮i，含量98％，收率93％。δ＝5.16(m,1h),2.50(dt,2jh-h＝5hz,3jh-h＝3hz,2h),2.22(q,2jh-h＝5hz,2jh-h＝5hz,2h),2.13(s,3h),1.96(m,6h),1.80(m,8h),1.57(t,2jh-h＝5hz,2h),1.25(s,6h)。向反应器中加入900g酮i、925gddq、4l甲苯，搅拌。升温至50℃，反应0.5h。反应结束，蒸馏脱除溶剂，减压蒸馏，得到842g酮ii，含量98％，收率95％。向反应器中加入1.8l乙烯基氯化镁溶液，搅拌，降温至20℃。滴加800g酮ii，滴加过程反应液温度不超过20℃。滴加完毕，保持20℃反应1h。反应完毕，向反应液中加入300g水，过滤，有机相蒸馏脱除溶剂，得到860g乙烯基醇，含量96％，收率95％。δ＝6.49(m,3h),6.20(m,1h),5.90(m,2h),5.28(m,2h),3.65(br,1h),2.20(m,3h),1.96(t,2jh-h＝5hz,2h),1.88(s,3h),1.76(m,2h),1.57(t,2jh-h＝5hz,2h),1.50(s,3h),1.26(s,6h)。向反应器中加入800g乙烯基醇、4l甲苯，搅拌，升温至50℃。通入40ghcl气体，反应1h。反应结束，降温至-15℃，保持10h。过滤。固体使用甲苯洗涤，干燥，得到776g维生素a固体，含量98％，收率95％。向反应器中加入600g维生素a和3l正己烷，搅拌下滴加207g乙酸酐，控制温度35℃。滴加完毕，35℃反应1h。反应完毕，减压蒸馏脱除轻组分，得到690g维生素a乙酸酯固体，含量97％，收率99.5％。实施例2向反应器中加入1075g法尼烯、990g乙酰乙酸乙酯、5l乙醇、1.1g双(1,5-环辛二烯)氯化铑、54g三苯基膦，搅拌。80℃反应10h，停止反应。蒸馏脱除溶剂及轻组分，再经减压蒸馏，得到法尼酮酸乙酯1569g，含量95％，收率93％。向反应器中加入1500g法尼酮酸乙酯，1500g1％氢氧化钠溶液，搅拌。80℃反应2h，降至室温。分相，有机相使用醋酸中和至中性。蒸馏脱除溶剂及轻组分，再经减压精馏，得到法尼烯丙酮1169g，含量98％，收率95％。向反应器中加入500g磷酸、1000g法尼烯丙酮、2000g甲苯，搅拌。升温至50℃，反应3h。反应完毕，降至室温，静置分相。有机相蒸馏脱除溶剂后，减压精馏，得到940g酮i，含量98％，收率92％。向反应器中加入900g酮i、880g四氯对苯醌、4l四氢呋喃，搅拌。保持30℃，反应2h。反应结束，蒸馏脱除溶剂，再经减压蒸馏，得到824g酮ii，含量98％，收率93％。向反应器中加入1.6l乙烯基溴化镁溶液，搅拌，降温至0℃。滴加800g酮ii，滴加过程反应液温度不超过0℃。滴加完毕，保持0℃反应3h。反应完毕，向反应液中加入300g水，过滤，有机相蒸馏脱除溶剂，得到878g乙烯基醇，含量96％，收率97％。向反应器中加入800g乙烯基醇、4l甲苯，搅拌，保持30℃。通入8ghcl气体，反应4h。反应结束，降温至-15℃，保持10h。过滤。固体使用甲苯洗涤，干燥，得到776g维生素a固体，含量98％，收率95％。向反应器中加入600g维生素a和3l甲苯，搅拌下滴加573g棕榈酰氯，控制温度35℃。滴加完毕，35℃反应1h。反应完毕，水洗，脱除轻组分，得到1100g维生素a棕榈酸酯固体，含量97％，收率99％。实施例3向反应器中加入1075g法尼烯、800g乙酰乙酸甲酯、5l乙醇、0.5g双(1,5-环辛二烯)氯化铑、30g三苯基膦，搅拌。70℃反应15h，停止反应。蒸馏脱除溶剂及轻组分，再经减压蒸馏，得到法尼酮酸甲酯1569g，含量95％，收率93％。向反应器中加入1500g法尼酮酸甲酯，500g1％氢氧化钠溶液，搅拌。加热至90℃反应2h，降至室温。分相，有机相使用醋酸中和至中性。蒸馏脱除溶剂及轻组分，再经减压精馏，得到法尼烯丙酮1193g，含量98％，收率97％。向反应器中加入1000g三氟甲磺酸、1000g去氢法尼醛、2000g二氯甲烷，搅拌，回流反应3h。反应完毕，降至室温，静置分相。有机相蒸馏脱除溶剂后，减压精馏，得到930g酮i，含量98％，收率91％。向反应器中加入900g酮i、848gddq、4l乙酸乙酯，搅拌。保持40℃，反应1h。反应结束，蒸馏脱除溶剂，减压蒸馏，得到824g酮ii，含量98％，收率93％。向反应器中加入1.7l乙烯基氯化镁溶液，搅拌，降温至10℃。滴加800g酮ii，滴加过程反应液温度不超过10℃。滴加完毕，保持0℃反应1h。反应完毕，向反应液中加入300g水，过滤，有机相蒸馏脱除溶剂，得到869g醇i，含量96％，收率96％。向反应器中加入800g乙烯基醇、4l甲苯，搅拌，保持40℃。通入24ghcl气体，反应4h。反应结束，降温至-15℃，保持10h。过滤。固体使用甲苯洗涤，干燥，得到784g维生素a固体，含量98％，收率96％。向反应器中加入600g维生素a、167g丙酸、1g对甲苯磺酸、3l己烷，搅拌。60℃加热，回流分水，反应2h。反应完毕，水洗，脱除轻组分，得到720g维生素a丙酸酯固体，含量96％，收率98％。对比例1将100g柠檬醛、1000g丙酮、40g1％氢氧化钠水溶液混合，加热至60℃，反应0.5h。反应结束加入醋酸中和至中性。减压蒸馏脱除丙酮后分相，有机相经过精馏得到假性紫罗兰酮，收率89％。将1000g浓硫酸、1000g二氯甲烷混合，降温至-10℃，滴加500g假性紫罗兰酮与500g二氯甲烷形成的溶液。滴加完毕，将反应液加入到4000g水中，静置分相，有机相依次碱洗、水洗至中性。有机相经蒸馏脱除溶剂后，再进行减压精馏得到β-紫罗兰酮，收率80％。将400gβ-紫罗兰酮与2l四氢呋喃降温至-10℃，滴加1.3l乙烯基氯化镁溶液，滴加完毕，升温至20℃反应2h。反应完毕，向反应液中加入1000g饱和氯化铵溶液。使用3×1l甲苯萃取，萃取液脱除溶剂后得到乙烯基紫罗兰醇，收率90％。将260g三苯基膦、100g浓盐酸、1000g甲醇混合，升温至50℃，滴加220g乙烯基紫罗兰醇，滴加完毕，保温反应2h。反应结束，向体系中加入150g五碳醛。50℃下滴加甲醇钠甲醇溶液，滴加完毕，保持50℃反应2h。反应完毕，向体系中加入1.5l正己烷萃取，萃取液脱除溶剂后得到维生素a乙酸酯粗产品。乙醇结晶后得到维生素a乙酸酯晶体，收率80％。以柠檬醛计，维生素a乙酸酯总收率51％。凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。当前第1页1 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