连续制备伏立康唑中间体2-氟-3-氧戊酸乙酯的方法与流程

本发明属于制药领域，具体涉及一种利用2-氟-乙酸乙酯和丙酰氯生产2-氟-3-氧戊酸乙酯的方法，涉及在制药领域中伏立康唑重要中间体2-氟-3-氧戊酸乙酯的制备技术。

背景技术：

伏立康唑(voriconazole)，是由美国辉瑞公司(pifzer.inc)研制开发的广谱抗真菌药，商品名为vfend，于2002年在美首次上市，并相继在英、德上市。伏立康唑作为氟康唑的衍生物，在氟康唑的丙基结构上增加1个甲基后，增加了其对目标酶的亲和力；嘧啶环也增加抗真菌的活性；5位上的氟能够增强体外活性，主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。和其他唑类药物一样，它的作用机制是通过抑制细胞色素p450依赖性的14a固醇去甲基酶的功能，从而抑制形成功能性真菌膜以及维持真菌生长的甾醇生物合成的关键步骤。适应症包括：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病(最常见致病菌为烟曲霉，其次为黄曲霉、黑曲霉及土曲霉)，对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

2-氟-3-氧戊酸乙酯是生产伏立康唑工艺过程中的重要中间体。目前2-氟-3-氧戊酸乙酯在工业上应用得较多的生产方法主要是2-氟-乙酸乙酯和丙酰氯为原料的路线，反应式为：

在反应过程中其产物2-氟-3-氧戊酸乙酯在酸性反应条件下容易发生水解反应生成副产物2-氟-3-氧戊酸。而2-氟-3-氧戊酸与主产物2-氟-3-氧戊酸乙酯沸点接近，通过一般的精馏操作难以将该杂质从主产物中分离出来。这就造成2-氟-3-氧戊酸乙酯的纯度难以进一步提高，最终给后续合成高纯度伏立康唑带来了一定的技术困难。

技术实现要素：

本发明的技术目的是提供一种由2-氟-乙酸乙酯和丙酰氯生产2-氟-3-氧戊酸乙酯的方法，该工艺通过采用反应釜偶联精馏塔实现了2-氟-乙酸乙酯与丙酰氯反应和2-氟-3-氧戊酸乙酯分离的连续生产过程。并通过在反应结束后加入硼酸和酸酐，将反应副产物2-氟-3-氧戊酸转化为沸点相对较低，更易与主产物分离的2-氟-3-氧戊酸-o3,o4-二醋酸合硼酯，进一步提高了产物2-氟-3-氧戊酸乙酯的纯度，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物2-氟-3-氧戊酸乙酯的产率大于90％，纯度高于98％以上。

副产物2-氟-3-氧戊酸转化为2-氟-3-氧戊酸-o3,o4-二醋酸合硼酯的部分反应式为：

为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：

连续制备伏立康唑中间体2-氟-3-氧戊酸乙酯的方法，包括：

将反应溶剂、2-氟-乙酸乙酯、丙酰氯和钠氢送入反应釜中反应，待反应完全后向反应液中加入硼酸和酸酐，之后将反应液从所述反应釜的底部送入离心机去除产生的氯化钠，上清液连续地送入精馏塔的中部，加热精馏，分离产物，轻组分丙酰氯和产生的副产物衍生物2-氟-3-氧戊酸-o3,o4-二醋酸合硼酯在塔顶冷凝，回流至所述反应釜中，重组分产物从塔底收集，可得到高纯度的2-氟-3-氧戊酸乙酯。

优选的，所述反应溶剂为四氢呋喃。

优选的，所述的丙酰氯和所述2-氟-乙酸乙酯的摩尔配比是1:1～5:1。

优选的，所述的钠氢和所述2-氟-乙酸乙酯的摩尔配比是1:1～10:1。

优选的，所述反应的温度为10～60℃。

优选的，所述反应的时间为1～10h。

优选的，所述加入的硼酸和酸酐与2-氟-乙酸乙酯的摩尔配比是1:1:5～1:1:20。

优选的，所述的酸酐为乙酸酐或丙酸酐。

优选的，所述的精馏塔的操作温度为70～120℃。

优选的，所述的反应在强烈搅拌下进行。

附图说明

图1为本发明工艺装置图。

其中，1是反应釜，2是离心机，3是精馏塔，4是产物收集储槽。

具体实施方式

实施例1

反应产物采用高效液相色谱法进行定性定量检测：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)，以0.03mol/l磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节ph值至6.5)-乙腈(55:45)为流动相；检测波长为230nm，进样量20μl。

以四氢呋喃作为反应溶剂，将丙酰氯和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为5:1；钠氢和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为1:1泵入反应釜中，加热至反应温度35℃，强烈搅拌反应10h，加入硼酸和乙酸酐，使得硼酸和乙酸酐与2-氟-乙酸乙酯的摩尔配比为1:1:5。将反应液从反应釜底泵入离心机去除产生的氯化钠。滤液连续地泵入精馏塔的中部，加热精馏至120℃，分离产物，轻组分丙酰氯和副产物衍生物2-氟-3-氧戊酸-o3,o4-二醋酸合硼酯在塔顶冷凝，回流至反应釜中。重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的2-氟-3-氧戊酸乙酯，收率91.1％，纯度为98.7％。

实施例2

反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：

以四氢呋喃作为反应溶剂，将丙酰氯和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为4:1；钠氢和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为3:1泵入反应釜中，加热至反应温度60℃，强烈搅拌反应3h，加入硼酸和乙酸酐，使得硼酸和乙酸酐与2-氟-乙酸乙酯的摩尔配比为1:1:8。将反应液从反应釜底泵入离心机去除产生的氯化钠。滤液连续地泵入精馏塔的中部，加热精馏至85℃，分离产物，轻组分丙酰氯和副产物衍生物2-氟-3-氧戊酸-o3,o4-二醋酸合硼酯在塔顶冷凝，回流至反应釜中。重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的2-氟-3-氧戊酸乙酯，收率90.7％，纯度为99.3％。

实施例3

反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：

以四氢呋喃作为反应溶剂，将丙酰氯和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为3:1；钠氢和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为6:1泵入反应釜中，加热至反应温度20℃，强烈搅拌反应1h，加入硼酸和乙酸酐，使得硼酸和乙酸酐与2-氟-乙酸乙酯的摩尔配比为1:1:13。将反应液从反应釜底泵入离心机去除产生的氯化钠。滤液连续地泵入精馏塔的中部，加热精馏至100℃，分离产物，轻组分丙酰氯和副产物衍生物2-氟-3-氧戊酸-o3,o4-二醋酸合硼酯在塔顶冷凝，回流至反应釜中。重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的2-氟-3-氧戊酸乙酯，收率92.9％，纯度为98.5％。

实施例4

反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：

以四氢呋喃作为反应溶剂，将丙酰氯和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为2:1；钠氢和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为8:1泵入反应釜中，加热至反应温度10℃，强烈搅拌反应7h，加入硼酸和乙酸酐，使得硼酸和乙酸酐与2-氟-乙酸乙酯的摩尔配比为1:1:16。将反应液从反应釜底泵入离心机去除产生的氯化钠。滤液连续地泵入精馏塔的中部，加热精馏至110℃，分离产物，轻组分丙酰氯和副产物衍生物2-氟-3-氧戊酸-o3,o4-二醋酸合硼酯在塔顶冷凝，回流至反应釜中。重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的2-氟-3-氧戊酸乙酯，收率93.3％，纯度为99.2％。

实施例5

反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：

以四氢呋喃作为反应溶剂，将丙酰氯和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为1:1；钠氢和2-氟-乙酸乙酯以摩尔配比为10:1泵入反应釜中，加热至反应温度50℃，强烈搅拌反应5h，加入硼酸和乙酸酐，使得硼酸和乙酸酐与2-氟-乙酸乙酯的摩尔配比为1:1:20。将反应液从反应釜底泵入离心机去除产生的氯化钠。滤液连续地泵入精馏塔的中部，加热精馏至70℃，分离产物，轻组分丙酰氯和副产物衍生物2-氟-3-氧戊酸-o3,o4-二醋酸合硼酯在塔顶冷凝，回流至反应釜中。重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的2-氟-3-氧戊酸乙酯，收率94.6％，纯度为98.9％。