一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法与流程

本发明属于药物合成领域，涉及氨噻肟酸乙酯的合成技术，尤其涉及一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法。

背景技术：

氨噻肟酸乙酯，化学名称为(z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯，是合成氨噻肟酸头孢菌素的重要原料，氨噻肟酸头孢菌素的疗效是青霉素的数十倍并且对人体毒副作用小。

目前，氨噻肟酸乙酯的生产工艺普遍采用以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、烃化、蒸馏、卤代、环合反应制得，但传统路线、工艺中仍存在较多问题，如合成工艺中往往操作复杂，自动化水平低，且收率波动大、产品质量不稳定等缺点；另外，降低生产成本是工业生产面临的主要问题；虽然现有技术报道了一些对氨噻肟酸乙酯合成路线的优化，但是大多数是对合成工艺进行研究，很少涉及工程技术优化。

刘振强[cn106632137a氨噻肟酸乙酯的制备方法]报道了一种在同一反应器中制备氨噻肟酸乙酯的方法，但环合反应仍是将卤代物滴加入硫脲溶液，仍属于间歇操作范畴，对于生产成本的降低并没有显著改善，王猛[cn104478825a氨噻肟酸的合成方法]提出了一种氨噻肟酸的合成方法，其中环合反应使用醋酸钠作为缓冲盐，但是醋酸钠成本较高，并且增加了废水处理难度。此外，该两种方法所采用的原料都是溴代物，在工业生产中具有较高的成本。

赵奇[cn107857741a氨噻肟酸的合成新工艺]提出了一种氨噻肟酸合成的新工艺，涉及氨噻肟酸乙酯的合成方法为4-氯-2-甲氧亚胺-乙酰乙酸乙酯与碳酸钠溶液同时滴入硫脲溶液，该反应采用了氯代物作为原料，但硫脲添加量较大，并加入了四甲基溴化铵作为相转移催化剂增加传质，导致废水中有机物含量较大，增大了废水处理难度。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于：提供一种氨噻肟酸乙酯的连续合成方法，该合成方法采用的原料易得，产品收率和质量稳定，同时，不需要加入催化试剂，废水处理更简单。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法，包括以下步骤：

将4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯、硫脲溶液、纯碱溶液连续通入连续反应器中进行反应，然后从连续反应器中溢流进入降温器，再经过后处理得到所述的氨噻肟酸乙酯；

所述的连续反应器由多个带有溢流口的反应器依次串联组成，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯和硫脲溶液通入第一级反应器，所述的纯碱溶液通入所有反应器。

本发明以4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯为原料，与硫脲溶液连续泵入连续反应装置中，严格控制温度和ph值，制得氨噻肟酸乙酯，所得氨噻肟酸乙酯收率和质量得到显著提高，具体反应式如下：

本发明中，物料浓度是影响反应传质效率的关键因素之一，作为优选，以质量百分比计，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯含量为65-70％，硫脲溶液含量为10～20％，纯碱溶液含量为25～35％，4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯：硫脲溶液进料流速比＝1：1.5～1.8，纯碱溶液根据反应体系ph值进行滴加。

本发明中，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯不需要采用纯度很高的原料也能反应，例如可以直接采用工业生产中氯化反应的粗产物作为原料(具体可参见cn107857741a)，投料时按照其液相纯度采用适当的溶剂进行稀释即可。作为优选，用于稀释的溶剂为甲醇水溶液；进一步地，所述的甲醇水溶液中甲醇和水的质量比为1～1.5：1，此时，反应具有较高的转化率和选择性。

本发明中，硫脲溶液的溶剂也为甲醇和水的组合，甲醇和水的质量比优选为1～1.5：1。

作为优选，控制反应的温度在35～40℃，ph值在4.5～6之间。

作为优选，4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯与硫脲在连续反应器中的反应时间为3-5h，然后溢流至降温器中。

作为优选，所述连续反应器为定制溢流口玻璃反应器，反应器体积1000ml，反应器根据停留时间变化为3-5个，降温器为2000ml三口夹套反应器。

作为优选，所述降温器中物料温度为15～20℃，将反应液降温到该温度，就可以获得纯度较高的产物。

作为优选，所述过滤洗涤所用洗涤液为甲醇水溶液，甲醇水溶液的质量百分比浓度为75～85％。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)氨噻肟酸乙酯的合成原料使用液相泵计量泵入连续反应装置，反应原料的控制更加高效；

(2)氨噻肟酸乙酯的合成经过连续反应装置，实现连续进料和出料，各反应阶段放热量更加稳定，温度控制更加容易；

(3)氨噻肟酸乙酯的连续合成使生产自动化更容易实现，减少了人工操作。

附图说明

图1是本发明连续合成氨噻肟酸乙酯的方法的生产工艺流程图，

图2是本发明连续合成氨噻肟酸乙酯的方法反应装置连接图。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。

实施例1

通过液相泵设定4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(浓度68％，液相纯度见表1，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1，稀释至68％使用)流速3.95g/min、硫脲溶液(浓度14.9％，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)流速6.70g/min，流速配比为1:1.7一起泵入连续反应器中反应，连续反应器为4级溢流装置，每个溢流装置体积为1000ml的反应瓶；温度控制35-40℃，根据反应瓶中ph变化情况，使用蠕动泵将纯碱溶液滴加入反应瓶中，ph控制在4.5-6，反应4h后溢流至降温器，降温至15-20℃，过滤，使用浓度80％甲醇溶液洗涤，得氨噻肟酸乙酯，连续运行24h，得氨噻肟酸乙酯3665.5g，摩尔收率85.7％，产品液相纯度99.7％。

表1原料液相检测数据^a

实施例2

通过液相泵设定4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(浓度65％，液相纯度见表2，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)反应液2.63g/min、硫脲溶液(浓度14.9％，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)流速4.71g/min，流速配比为1:1.8一起泵入连续反应器中反应，连续反应器为3级溢流装置，温度控制35-40℃，根据反应瓶中ph变化情况，使用蠕动泵纯碱溶液滴加入反应瓶中，ph值控制在4.5-6，反应5h后进入降温器，温度控制15-20℃，过滤，使用浓度80％的甲醇溶液洗涤，得氨噻肟酸乙酯纯品，连续运行24h，得氨噻肟酸乙酯纯品2509.1g，摩尔收率92.1％，产品液相纯度99.6％。

表2原料液相检测数据

实施例3

通过液相泵设定4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(浓度65％，液相纯度见表3，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)反应液3.95g/min、硫脲溶液(浓度14.9％，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)流速5.93g/min，流速配比为1:1.5一起泵入连续反应器中反应，连续反应器为3级溢流装置，温度控制35-40℃，根据反应瓶中ph变化情况，使用蠕动泵纯碱溶液滴加入反应瓶中，ph值控制在4.5-6，反应4.5h后进入降温器，温度控制15-20℃，过滤，使用浓度80％的甲醇溶液洗涤，得氨噻肟酸乙酯纯品，连续运行12h，得氨噻肟酸乙酯纯品1875.8g，摩尔收率91.7％，产品液相纯度99.6％。

表3原料液相检测数据

对比例1

根据专利cn107857741a，按照该专利提供的环合工艺制备氨噻肟酸乙酯；

称取4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(浓度65％，液相纯度见表1，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)反应液151g，将72g硫脲加入450g比重为0.92的甲醇和水的混合溶液，加入1.5g四甲基溴化铵，开始滴加碳酸钠溶液和4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(含量65％)反应液，2h滴加完毕，控制反应体系温度32-35℃，继续保温2.5h，调ph至7.5，析出氨噻肟酸乙酯，使用浓度80％甲醇溶液洗涤，得产品95.6g摩尔收率88％，产品纯度97.5％。

表4原料液相检测数据

对比例2

根据专利cn107857741a，按照该专利提供的环合工艺制备氨噻肟酸乙酯；

称取4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(浓度65％，液相纯度见表5，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)反应液151g，将72g硫脲加入450g比重为0.92的甲醇和水的混合溶液，开始滴加碳酸钠溶液和4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(含量65％)反应液，2h滴加完毕，控制反应体系温度32-35℃，继续保温2.5h，调ph至7.5，析出氨噻肟酸乙酯，使用浓度80％甲醇溶液洗涤，得产品89.8g摩尔收率82.85％，产品纯度97.7％。

表5原料液相检测数据

实施例1～3和对比例1～2的结果表明，采用本发明的连续化工艺可以提高反应的收率和反应效率，并且反应结束之后，仅仅需要简单的降温析晶即可得到目标产物。